結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征及其治療

梁曉華

摘 要 結(jié)直腸癌是常見腫瘤類型，但其很少發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。本文回顧文獻(xiàn)中有關(guān)結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征及其治療的描述，以期同仁對(duì)這一臨床少見疾病有一個(gè)較全面的認(rèn)識(shí)。

關(guān)鍵詞 結(jié)直腸癌 腦轉(zhuǎn)移 臨床特征

中圖分類號(hào)：R735.3； R739.41 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）23-0012-03

The clinical characteristic and treatment of brain metastases from colorectal cancer

LIANG Xiaohua*（Department of Oncology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors in the world but its brain metastases is rare. The characteristics and treatment of its brain metastases are reviewed in this article so that colleagues can have a more comprehensive understanding to this rare clinical disease.

KEY WORDS colorectal cancer； brain metastases； clinical characteristic

結(jié)直腸癌是全球最常見的腫瘤類型之一[1]。腫瘤腦轉(zhuǎn)移主要見于肺癌（占40% ～ 50%）、乳腺癌（占5% ～ 15%）和惡性黑素瘤（占10%）等[2-3]，結(jié)直腸癌則很少發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且在發(fā)生腦轉(zhuǎn)移之前，腫瘤通常已轉(zhuǎn)移到其他器官了。不過，隨著結(jié)直腸癌治療效果的改善和腫瘤腦轉(zhuǎn)移診斷水平的提高，今后報(bào)告的結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率將有所增加。因此，對(duì)結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征及其治療有一個(gè)全面的了解是很有必要的。

1 結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征

1.1 腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在0.6% ～ 2.9%間。Christensen等[4]經(jīng)分析16篇有關(guān)結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)在報(bào)告的100 825例結(jié)直腸癌患者中有1 588例發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為1.55%。結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)告的病例數(shù)相關(guān)，病例數(shù)越少，差異越大；與地區(qū)也有關(guān)，其中亞洲較低，為1.21%，歐洲為1.55%，美洲為1.82%。但結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率在不同年代間的差異不大。

1.2 腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間

系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的中位年齡為56 ～ 73歲，從被診出結(jié)直腸癌到被診出腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間為9 ～ 23個(gè)月，從被診出肺轉(zhuǎn)移到被診出腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間為5 ～ 12個(gè)月，從被診出肝轉(zhuǎn)移到被診出腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間為7.4 ～ 25個(gè)月[4]。結(jié)直腸癌的原發(fā)灶部位與發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間間沒有明顯的相關(guān)性。一項(xiàng)研究提示，直腸癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間似乎還要早一些[5]。診出結(jié)直腸癌后的治療措施對(duì)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生時(shí)間有明顯的影響[6]。

1.3 不同性別患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率

不同研究報(bào)告的男、女性結(jié)直腸癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率差異很大，其中男性腦轉(zhuǎn)移患者占39% ～ 80%[4]。Barnholtz-Sloan等[7]分析了結(jié)直腸癌患者的性別與發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)男性的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較女性稍高一些（分別為1.9%和1.7%）。

1.4 原發(fā)病分期與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的關(guān)系

系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中，原發(fā)?、笃诘恼?6.6%，原發(fā)病Ⅳ期的占36.2%[4]。

1.5 腫瘤原發(fā)灶位置與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的關(guān)系

在結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者中，腫瘤原發(fā)灶為直腸癌的占14% ～ 71%（多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)告的比例為40% ～ 60%）[4]。Hugen等[8]報(bào)告，直腸癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較結(jié)腸癌高（分別為5%和2.6%）。Amri等[9]分析了947例結(jié)腸癌術(shù)后患者腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位與腫瘤原發(fā)灶位置間的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，右半結(jié)腸癌的總轉(zhuǎn)移率較左半結(jié)腸癌低（分別為24.8%和31.8%，P = 0.017），主要原因是肺轉(zhuǎn)移率[分別為2.7%和9%，P < 0.001；多因素分析的風(fēng)險(xiǎn)比（multivariable hazard ratios， mHR）= 0.32，P=0.001]和肝轉(zhuǎn)移率（分別為15.6%和22.1%，P=0.012；mHR=0.74，P=0.050）較低。此外，與結(jié)腸癌相比，乙狀結(jié)腸癌在施行手術(shù)切除時(shí)就有較高的肝轉(zhuǎn)移率（分別為17.1%和11.3%，P =0.015）和較高的累積肺轉(zhuǎn)移率（分別為12.2%和5.4%，P <0.001；mHR= 2.26，P= 0.001），腦轉(zhuǎn)移率也較高（分別為2.3%和0.6%，P = 0.033；mHR= 4.03，P =0.031）。

1.6 顱外轉(zhuǎn)移灶與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的關(guān)系

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者同時(shí)伴有肺轉(zhuǎn)移的比例在63%以上[4]，伴有肺轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者較不伴有肺轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[10]。結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者同時(shí)伴有肝轉(zhuǎn)移的比例在22% ～ 80%間（多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)告超過45%）[4]。結(jié)直腸癌患者肺轉(zhuǎn)移后較肝轉(zhuǎn)移后更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[4]。

1.7 ras基因突變與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的關(guān)系

Yaeger等[11]分析了918例結(jié)直腸癌患者的ras基因狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)N-ras和（或）K-ras突變患者較ras野生型患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（發(fā)生率分別為6.1%和1.9%）。

1.8 腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移一般發(fā)生在疾病的晚期，且大多還伴有肝和（或）肺轉(zhuǎn)移，因此患者的預(yù)后通常不良。Tokoro等[12]回顧性地分析了1999—2010年間1 364例結(jié)直腸癌患者的預(yù)后因素。在這些患者中，有25例（1.83%）發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，從手術(shù)治療至發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間是25.3個(gè)月（11.4 ～ 111個(gè)月），其中11例呈單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶，他們發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后的中位生存時(shí)間為2.8個(gè)月。對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者，6例給予手術(shù)切除，9例給予立體定向放療，這些患者的中位生存時(shí)間是4.8個(gè)月，而僅經(jīng)全腦放療或支持治療患者的中位生存時(shí)間只有1.5個(gè)月。多因素分析顯示，單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶和經(jīng)系統(tǒng)化療的腦轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間較長。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院對(duì)93例結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的分析發(fā)現(xiàn)，他們的1和2年生存率分別為27.7%和9.9%[13]。多因素分析顯示，單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶、沒有顱外轉(zhuǎn)移灶以及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶經(jīng)手術(shù)聯(lián)合立體定向放療治療過的腦轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間較長。鑒于傳統(tǒng)的遞歸分割分析（recursive partitioning analysis， RPA）和診斷特異性的分級(jí)預(yù)后評(píng)估（diagnosis-specific graded prognostic assessment， DS-GPA）均不能很好地預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，Pietrantonio等[14]發(fā)展了一個(gè)新的列線圖預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)。在他們的研究中，當(dāng)患者RPA和DS-GPA的C-指數(shù)分別為0.594和0.607時(shí)，列線圖預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)的C-指數(shù)為0.643，年齡較小、Karnofsky體能狀態(tài)（Karnofsky performance status， KPS）評(píng)分較好、腦轉(zhuǎn)移灶和小腦幕上區(qū)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較少等均有利于生存。

2 結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的治療

由于結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者數(shù)很少，且分散于各個(gè)醫(yī)療中心，難以進(jìn)行系統(tǒng)性的研究，因此目前還無統(tǒng)一的結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但可參照肺癌和乳腺癌等腫瘤腦轉(zhuǎn)移的治療原則進(jìn)行治療。至于具體治療方法，取決于多種因素，包括患者的KPS評(píng)分、原發(fā)癌灶的控制情況、腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量及位置、有無軟腦膜轉(zhuǎn)移等。對(duì)體能狀態(tài)良好且腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量有限的患者，進(jìn)行積極的局部治療（手術(shù)切除或立體定向放療，均還可聯(lián)合全腦放療）能夠改善預(yù)后?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，對(duì)經(jīng)選擇的患者的腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行積極的局部治療可延長其中位生存期至13個(gè)月左右[15]。

Morinaga等[16]報(bào)告了1例乙狀結(jié)腸癌患者腦轉(zhuǎn)移后存活10年的情況。該患者為39歲女性，因盆腔腹膜炎急診而施行乙狀結(jié)腸癌切除術(shù)，病理學(xué)檢查顯示是中分化腺癌。術(shù)后11個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)左側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移，盡管在局部放療后又進(jìn)行了化療，但轉(zhuǎn)移灶繼續(xù)增大，遂施行子宮和雙側(cè)附件切除術(shù)，隨后以尿嘧啶替加氟-亞葉酸鈣化療。子宮和雙側(cè)附件切除術(shù)后7個(gè)月時(shí)又發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額葉轉(zhuǎn)移，采用伽瑪?shù)吨委?。頸部和縱隔淋巴結(jié)也有轉(zhuǎn)移，均經(jīng)放療。隨后進(jìn)行10個(gè)療程的FOLFOX方案（聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療）化療。在以FOLFOX方案化療期間，左額葉轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，再次采用伽瑪?shù)吨委?。截?016年3月，該患者自被診出腦轉(zhuǎn)移后已存活了10年，而且沒有全身和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

Kim等[17]報(bào)告了結(jié)直腸癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后分別接受伽瑪?shù)吨委煟?7例）和手術(shù)切除（11例）的療效：手術(shù)切除組的腦轉(zhuǎn)移灶控制率顯著優(yōu)于伽瑪?shù)吨委熃M（分別為90%和71.4%，P=0.006），3個(gè)月后的癥狀控制率也是手術(shù)切除組更高（分別為72.7和18.5%，P=0.005）；手術(shù)切除組和伽瑪?shù)吨委熃M患者的中位生存時(shí)間分別是16.2和5.6個(gè)月。多因素分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)癌灶得到控制和僅有1處腦轉(zhuǎn)移灶的患者的生存時(shí)間較長，而手術(shù)切除除可獲得良好的腦轉(zhuǎn)移灶控制率外，對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶癥狀緩解的作用也優(yōu)于伽瑪?shù)吨委煛?/p>

Finkelmeier等[18]報(bào)告了在2009—2014年間治療5例結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的情況：在施行神經(jīng)外科手術(shù)、進(jìn)行放射外科治療或全腦放療后以貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶至進(jìn)展的中位時(shí)間為14.8個(gè)月（5 ～ 25個(gè)月），中位總生存時(shí)間為26.2個(gè)月（7 ～ 42個(gè)月），自被診出腦轉(zhuǎn)移起的中位總生存時(shí)間為20.6個(gè)月（7 ～ 42個(gè)月）。治療相關(guān)不良事件包括高血壓、腹瀉和疲乏，均為Ⅰ度，沒有患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血。因此，貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案治療結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移是有效、安全的。

3 結(jié)語

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移雖現(xiàn)臨床少見，但隨著進(jìn)展期結(jié)直腸癌治療水平的提高，今后結(jié)直腸癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率將有所增加，因此有必要對(duì)結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征及其治療予以足夠的關(guān)注。

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