多學(xué)科綜合治療與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療用于結(jié)直腸癌診治的探討

張升+蔡國(guó)響+蔡三軍

摘 要 結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的腫瘤類型之一，而多學(xué)科綜合治療與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療代表了未來(lái)腫瘤治療策略的兩大方向。本文就多學(xué)科綜合治療與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療用于結(jié)直腸癌診治的情況進(jìn)行探討。

關(guān)鍵詞 結(jié)直腸癌 多學(xué)科綜合治療 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

中圖分類號(hào)：R735.3； R730.58 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）23-0018-03

Application of multidisciplinary comprehensive therapy and precision medicine in the diagnosis and treatment of colorectal cancer

ZHANG Sheng， CAI Guoxiang， CAI Sanjun*（Department of Colorectal Surgery， Shanghai Cancer Center， Fudan University； Department of Oncology， Shanghai Medical School， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors. Multidisciplinary comprehensive therapy and precision medicine represent the two directions of future strategy for cancer treatment. This article focuses on the development of multidisciplinary comprehensive therapy and precision medicine in the diagnosis and treatment of colorectal cancer.

KEY WORDS colorectal cancer； multidisciplinary comprehensive therapy； precision medicine

根據(jù)2012年世界衛(wèi)生組織癌癥研究中心數(shù)據(jù)，全球每年新發(fā)結(jié)直腸癌140萬(wàn)例，僅次于乳腺癌和肺癌；因結(jié)直腸癌死亡人數(shù)69萬(wàn)例，列腫瘤死因的第4位[1]。在好發(fā)于男性的腫瘤中，結(jié)直腸癌的發(fā)生率居第3位；在好發(fā)于女性的腫瘤中，結(jié)直腸癌的發(fā)生率排第2位。在中國(guó)，根據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心的統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)新發(fā)結(jié)直腸癌37.6萬(wàn)例，因此癌死亡人數(shù)19.1萬(wàn)例，發(fā)生率及死亡率在腫瘤中均居第5位[2]。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)第7版TNM分期數(shù)據(jù)，目前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的5年生存率分別為90.1%、72.6%、53.8%和10.4%[3]。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療仍是提高結(jié)直腸癌患者生存率的主要途徑。然而，結(jié)直腸癌患者在被確診時(shí)有50% ～ 60%患者的腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中80% ～ 90%患者的轉(zhuǎn)移為不可切除的肝轉(zhuǎn)移[4-5]。所以，包括使用手術(shù)、放療、化療和生物治療等手段在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療（multidisciplinary comprehensive therapy， MDT）的作用顯得日益重要。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療概念的提出[6]，尤其是對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，根據(jù)特異性的分子標(biāo)志物或基因檢測(cè)結(jié)果，有針對(duì)性地進(jìn)行分子靶向治療已成為研究熱點(diǎn)之一。尋找可靠的分子標(biāo)志物以期能對(duì)結(jié)直腸癌作出早期診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)、探討結(jié)直腸癌發(fā)生和發(fā)展的分子病理學(xué)機(jī)制等具有重要的臨床意義，而人們已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些mRNA、長(zhǎng)鏈非編碼RNA等小分子參與結(jié)直腸癌發(fā)生和發(fā)展過(guò)程的證據(jù)，部分非編碼RNA還是結(jié)直腸癌患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素[7-10]。本文就MDT與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療用于結(jié)直腸癌診治的情況進(jìn)行探討。

1 MDT用于結(jié)直腸癌診治的研究進(jìn)展

隨著人們對(duì)腫瘤特征的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，以往單純依靠外科手術(shù)治療實(shí)體瘤的觀點(diǎn)已遭淘汰，取而代之的是在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合外科、放療、化療、影像學(xué)、中醫(yī)學(xué)等多科室專家共同商討最佳治療方案的協(xié)作模式，以使患者獲益最大化。2015年中國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)頒布了新版結(jié)直腸癌診療規(guī)范[11]，其中強(qiáng)調(diào)了MDT在結(jié)直腸癌規(guī)范化治療中的作用。對(duì)非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，完整結(jié)腸系膜切除術(shù)[12]聯(lián)合輔助放、化療是其Ⅲ期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，輔助化療則推薦選用FOLFOX方案（奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療）或XELOX方案（奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療）并于圍術(shù)期6個(gè)月內(nèi)完成[13-14]。對(duì)存在低分化、脈管神經(jīng)侵犯、送檢淋巴結(jié)<12枚、腸梗阻等高危因素的Ⅱ期結(jié)腸癌患者，也推薦術(shù)后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)輔助化療[15-16]。當(dāng)然，臨床實(shí)踐中也常觀察到一些無(wú)高危因素的Ⅱ期結(jié)腸癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移而有高危因素的患者卻未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況[17]，提示腫瘤間可能存在某些不同的生物學(xué)特性，個(gè)體間的差異也會(huì)導(dǎo)致對(duì)化療治療的敏感性不同。因此，有學(xué)者建議，應(yīng)在MDT模式上以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，根據(jù)每個(gè)腫瘤患者自身腫瘤的特定生物學(xué)行為或表型進(jìn)行精確治療。再如，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（high microsatellite instability， hMSI）在Ⅱ期結(jié)腸癌中的發(fā)生幾率明顯高于Ⅲ期結(jié)腸癌（分別為22%和12%，P<0.001）[18]，另有研究發(fā)現(xiàn)hMSI在Ⅳ期結(jié)腸癌中的發(fā)生幾率僅為3.5%[19]，提示hMSI很可能是結(jié)腸癌患者的良好預(yù)后因素。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，hMSI是Ⅱ期結(jié)腸癌患者接受氟尿嘧啶單藥治療的不良預(yù)后因素[20]。這些發(fā)現(xiàn)提示，在臨床上需要外科、化療科和病理科等進(jìn)行學(xué)科上的合作、交流，對(duì)術(shù)后標(biāo)本的免疫組織化學(xué)檢測(cè)應(yīng)常規(guī)包括MLH1、MSH2等基因狀態(tài)檢測(cè)，并用來(lái)作為判斷是否可給Ⅱ期結(jié)腸癌患者口服氟代嘧啶類藥物單藥治療的依據(jù)。

雖然全直腸系膜切除術(shù)式的應(yīng)用明顯降低了直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的幾率，但如何進(jìn)一步降低直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)幾率以及如何處理局部復(fù)發(fā)仍是困擾腫瘤外科醫(yī)生的難題，而術(shù)前新輔助治療可在一定程度上解決這些問(wèn)題，甚至有研究表明部分直腸癌患者經(jīng)新輔助放、化療治療后能達(dá)到病理學(xué)上的完全緩解[21]。制定新輔助治療方案往往需經(jīng)MDT團(tuán)隊(duì)的討論。但是，臨床上也不能忽視新輔助治療帶來(lái)的相關(guān)負(fù)面影響，如部分患者沒(méi)有達(dá)到緩解、甚至出現(xiàn)疾病進(jìn)展以及新輔助治療可能提高術(shù)后吻合口瘺等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[22]。因此，并非每個(gè)適合新輔助治療的直腸癌患者都能從中獲益，需要尋找新的標(biāo)志物來(lái)進(jìn)一步篩選更適宜新輔助治療的患者。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一直都是影響患者生存預(yù)后的最主要問(wèn)題之一。過(guò)去20年中，由于技術(shù)及觀念的限制，臨床上對(duì)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的處理措施較為消極，通常是使用姑息性化療而很少會(huì)進(jìn)行積極的外科干預(yù)。但近些年來(lái)，一些研究結(jié)果改變了人們對(duì)此問(wèn)題的認(rèn)識(shí)。有研究報(bào)告，結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后患者的5年無(wú)瘤生存率高達(dá)20%[23]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，結(jié)直腸癌單發(fā)肝轉(zhuǎn)移肝切除術(shù)后患者的5年總生存率高達(dá)71%[24-25]。因此，對(duì)結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移或結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者，臨床上通常需要肝外科、影像科等科室醫(yī)生參與MDT的討論，研究如何進(jìn)行多學(xué)科協(xié)作以實(shí)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶的根治性切除或如何使不可切除的肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變?yōu)闈撛诳汕谐母无D(zhuǎn)移灶。

2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療用于未來(lái)結(jié)直腸癌診治的探討

2015年1月，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的概念，核心理念是根據(jù)每個(gè)疾病個(gè)體的基因信息制定有針對(duì)性的治療方案，但明確含義目前尚未在世界范圍內(nèi)達(dá)成共識(shí)，而現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)水平也無(wú)法對(duì)每個(gè)疾病個(gè)體制定出“精而準(zhǔn)”的治療方案。實(shí)際上，過(guò)去臨床指南中有關(guān)藥物或治療方案的有效性是建立在對(duì)大量患者進(jìn)行的很多大型臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析基礎(chǔ)上的，適用對(duì)象是群體而非個(gè)體。因此，只有尋找到疾病個(gè)體的特異性分子標(biāo)志物或基因組學(xué)上的特征，才能據(jù)此指導(dǎo)并實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療。近幾年，腫瘤免疫治療獲得了突破性的發(fā)展，抗程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed cell death receptor-1， PD-1）/程序性細(xì)胞死亡受體配體-1藥物用于治療黑素瘤和非小細(xì)胞肺癌等療效顯著，并已開(kāi)始用于結(jié)直腸癌治療的臨床研究。一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究顯示，對(duì)33例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者給予抗PD-1抗體MDX-1106治療，結(jié)果僅見(jiàn)1例有效，但隨后的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)治療療效與患者基因的錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)有關(guān)[26-29]。在2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)上，美國(guó)約翰·霍普金斯醫(yī)院報(bào)告的一項(xiàng)研究引起了人們的關(guān)注。該研究納入41例基因錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)為缺陷型的進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者，給予抗PD-1抗體nivolumab治療，結(jié)果顯示有效率高達(dá)60%。因此，基因錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)可以用作為一種抗PD-1抗體治療的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。不過(guò)，盡管這些研究顯示抗PD-1抗體治療基因錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)為缺陷型的結(jié)直腸癌有較好的療效，但尚有許多機(jī)制問(wèn)題無(wú)法簡(jiǎn)單地用基因突變來(lái)解釋，需進(jìn)一步研究。除上述免疫治療外，分子靶向藥物治療同樣體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療的理念。例如，西妥昔單抗治療KRAS基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效明顯優(yōu)于治療KRAS基因突變型的患者，進(jìn)一步的研究甚至發(fā)現(xiàn)BRAF、PTEN等基因突變也會(huì)影響西妥昔單抗的治療療效[30-31]。

3 展望

MDT要求在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上綜合各個(gè)學(xué)科的意見(jiàn)，為每個(gè)疾病個(gè)體制定最佳的治療方案，從而最大限度地提高患者的治愈率、生存率和生活質(zhì)量；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療則要求將臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究結(jié)合起來(lái)，整合各種生物學(xué)檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)每個(gè)疾病個(gè)體進(jìn)行基因水平上的分型，從而制定個(gè)體化的治療方案。盡管MDT和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療的有機(jī)結(jié)合并不簡(jiǎn)單，但卻必是未來(lái)腫瘤治療的主流方向。

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