芪參益氣滴丸對(duì)于低體質(zhì)量慢性心力衰竭患者減少地高辛用量的作用研究

楊正文

甘肅省武威市涼州醫(yī)院心內(nèi)科，甘肅武威 733000

心力衰竭是一種當(dāng)患者心臟排血量下降到一定程度，無(wú)法滿足機(jī)體基礎(chǔ)代謝所需，進(jìn)而表現(xiàn)出的包括呼吸困難、 活動(dòng)受限等在內(nèi)的一系列臨床癥狀的臨床綜合征。根據(jù)2019 年中國(guó)心力衰竭防治現(xiàn)狀藍(lán)皮書(shū)報(bào)告，我國(guó)心衰患者約為650 萬(wàn)～875 萬(wàn)人[1]；其發(fā)病率會(huì)隨患者年齡增長(zhǎng)而增加，70 歲以上人群的患病率超過(guò)10%，5 年病死率高達(dá)50%，是一種嚴(yán)重影響老年患者生存質(zhì)量和生存時(shí)間的疾病[2]。地高辛是治療慢性、頑固性心衰的常用藥物，但是由于在機(jī)體中排泄緩慢，容易發(fā)生蓄積中毒，尤其是對(duì)于低體質(zhì)量患者，更容易出現(xiàn)中毒反應(yīng)[3]，嚴(yán)重患者甚至可導(dǎo)致死亡。 因此如果減少低體質(zhì)量慢性心力衰竭患者的地高辛用量就成為臨床研究的重點(diǎn)課題[4]。因芪參益氣滴丸具有很好的強(qiáng)心效果， 該院隨機(jī)選擇2019 年1 月—2020 年1 月進(jìn)行慢性心衰治療的低體質(zhì)量患者60 例，探討芪參益氣滴丸在減少地高辛用量中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選擇該院收治的低體質(zhì)量慢性心衰患者60 例。 隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各30 例。 觀察組男17 例，女13 例；年齡46～83 歲，平均（64.71±8.33）歲；病程0.5～9 年，平均（3.57±0.49）年；體質(zhì)量47～60 kg， 平均（54.47±3.22）kg； 其中擴(kuò)張型心肌病4例，缺血性心肌病15 例，高血壓性心臟病9 例，酒精性心肌病2 例；心功能Ⅱ級(jí)22 例，Ⅲ級(jí)8 例。對(duì)照組男21 例，女9 例；年齡45～87 歲，平均（65.31±8.52）歲；病程0.5～11 年，平均（3.17±0.82）年；體質(zhì)量44～59 kg， 平均（53.11±4.81）kg； 其中擴(kuò)張型心肌病5例，缺血性心肌病11 例，高血壓性心臟病12 例，酒精性心肌病2 例；心功能Ⅱ級(jí)19 例，Ⅲ級(jí)11 例。 兩組患者一般資料進(jìn)行比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 該次研究報(bào)請(qǐng)醫(yī)院倫理委員會(huì)研究并予以批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①慢性心力衰竭經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療[5]（應(yīng)用利尿劑、ACEI／ARB／ARNI、β 受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑）后心功能仍為Ⅱ～Ⅲ級(jí)；②LVEF＜45%，LVEDD≥60%； ③體質(zhì)量≤60 kg； ④心衰病史≥3 個(gè)月；⑤對(duì)該次研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌梗死患者；②對(duì)任何強(qiáng)心苷制劑中毒者；③室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)患者，梗阻型肥厚型心肌病患者以及預(yù)激綜合征伴心房顫動(dòng)或撲動(dòng)者；④合并腫瘤、血液病、免疫性疾病等全身系統(tǒng)疾病的患者；⑤合并先天性心臟病的患者。

1.2 方法

對(duì)照組： 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用常規(guī)劑量地高辛片（信誼，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020678，規(guī)格：0.25 mg×100 s）0.25 mg/次、1 次/d，口服治療，共計(jì)4 周

治療組： 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予小劑量地高辛版0.125 mg/次、1 次/d，口服，聯(lián)合芪參益氣滴丸（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030139， 規(guī)格：0.5 g/袋）1 袋/次、3 次/d，共計(jì)4 周。

1.3 觀察指標(biāo)

①嚴(yán)格按照要求操作，使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者的NT-pro BNP 和cTnT 水平。 比較兩組患者治療前和治療后3 個(gè)月、6 個(gè)月、1 年肌鈣蛋白（cTnT）以及血漿氨基末端B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平。

②使用心臟超聲檢測(cè)對(duì)患者左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。 比較兩組患者治療前和治療后3 個(gè)月、6 個(gè)月、1 年變化。

③地高辛中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：中毒早期表現(xiàn)可有惡心、嘔吐等消化道癥狀，以及頭痛、頭暈、譫妄，抽搐等全身癥狀和視覺(jué)異常改變、各種心律失常。比較兩組患者治療后1 年內(nèi)住院次數(shù)以及地高辛中毒發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后NT-pro BNP 和cTnT 水平比較

兩組患者治療前、 治療后3 個(gè)月、 治療后6 個(gè)月、 治療后1 年的NT-pro BNP 和cTnT 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后NT-pro BNP 和cTnT 水平比較（±s）Table 1 Comparison of NT-pro BNP and cTnT levels before and after treatment in the two groups of patients (±s)

表1 兩組患者治療前后NT-pro BNP 和cTnT 水平比較（±s）Table 1 Comparison of NT-pro BNP and cTnT levels before and after treatment in the two groups of patients (±s)

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2.2 兩組患者治療前后心功能比較

兩組患者治療前、 治療后3 個(gè)月、 治療后6 個(gè)月、治療后1 年的LVEDD、LVESD、LVEF 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后心功能比較（±s）Table 2 Comparison of cardiac function in the two groups before and after treatment (±s)

表2 兩組患者治療前后心功能比較（±s）Table 2 Comparison of cardiac function in the two groups before and after treatment (±s)

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2.3 兩組患者治療后1 年內(nèi)住院次數(shù)以及地高辛中毒發(fā)生率比較

治療后1 年內(nèi)觀察組住院次數(shù)為 （0.75±0.33）次，明顯低于對(duì)照組（1.18±0.51）次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.877，P＜0.001）；觀察組地高辛中毒發(fā)生率為6.67%，明顯低于對(duì)照組26.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.320，P=0.038）。

3 討論

慢性心衰是患者持續(xù)出現(xiàn)由于心室的泵血功能或者充盈功能低下而導(dǎo)致的乏力、呼吸困難、體液潴留等臨床癥狀的狀態(tài)[6]，慢性心衰患者的生活質(zhì)量會(huì)顯著降低，同時(shí)生存時(shí)間也會(huì)縮短[7]。 有流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)，歐美國(guó)家70 歲以上年齡段心衰患病率超過(guò)10%，我國(guó)心衰患者據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，36~80 歲之間有500 萬(wàn)患者， 其中65~75 歲患者為45.6%，70歲以上患者為52.3%， 可見(jiàn)老年人群是心衰發(fā)病的主要人群。 同時(shí)，由于我國(guó)糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病的發(fā)病年齡呈現(xiàn)明顯降低的趨勢(shì)， 心衰的發(fā)病年齡也在不斷降低， 因此慢性心衰已經(jīng)成為影響生存質(zhì)量和生存時(shí)間的重要疾病。 但是由于心衰患者的心臟結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生了不可逆轉(zhuǎn)的變化， 所以難以痊愈。目前尚無(wú)藥物能夠徹底逆轉(zhuǎn)心肌出現(xiàn)的變化，因此在慢性心衰患者的治療過(guò)程中主要以延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量、延緩心肌重構(gòu)發(fā)展、減少患者住院率為主要目的[8-9]。

地高辛是治療中重度心衰的常用藥物， 屬于中效強(qiáng)心苷類的藥物， 其對(duì)心臟的作用主要表現(xiàn)為正性肌力作用，減慢心率，以及抑制心臟傳導(dǎo)[10]。 地高辛的正性肌力作用表現(xiàn)在選擇性、 直接加強(qiáng)衰弱心肌的收縮能力，使心臟收縮期顯著縮短[11]。 雖然心衰患者心肌收縮力增強(qiáng)會(huì)在一定程度上增加心肌的耗氧量， 但是心臟排空充分會(huì)縮小心室容積， 減慢心率，所以總體的耗氧量還是在減低[12]。 而地高辛對(duì)心肌電生理特性的影響根據(jù)用藥劑量的不同而差異極大，小劑量地高辛能夠興奮迷走神經(jīng)，進(jìn)而減慢房室傳導(dǎo)，降低竇房結(jié)的自律性，而大劑量的地高辛則能夠直接抑制細(xì)胞膜Na+-K+-ATP 酶，減慢房室傳導(dǎo)，進(jìn)而提高自律性，引起各型心律失常[13]。 同時(shí)由于地高辛中的洋地黃苷類排泄緩慢，容易發(fā)生蓄積中毒，而且地高辛的治療劑量和中毒劑量之間的差距很小，其耐受性和消除速度又因人而異，因此各個(gè)文獻(xiàn)所列出的劑量均為平均劑量， 需要根據(jù)不同患者的病情、個(gè)體情況等因素來(lái)探索不同患者的最佳劑量[14]。低體質(zhì)量患者由于體質(zhì)量過(guò)小， 更容易發(fā)生地高辛中毒，或者發(fā)生中毒后毒性反應(yīng)更為強(qiáng)烈。因此如何在減少地高辛用量的基礎(chǔ)上保證治療效果就成為臨床研究的重點(diǎn)課題。

續(xù)表2Table 2

芪參益氣滴丸由黃芪、丹參、三七、降香油所組成[15]。 黃芪具有補(bǔ)氣固表、利尿止汗的作用。 現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)黃芪具有較好的強(qiáng)心作用， 黃芪皂苷具有明顯的正性肌力作用， 能夠通過(guò)抑制心肌細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白的活性達(dá)到降低磷酸二酯酶活性的作用，進(jìn)而增加心臟收縮振幅，增加排血量[16]。 丹參和三七主要有活血化瘀的作用， 現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)丹參具有改善微循環(huán)和血流動(dòng)力學(xué)的作用， 同時(shí)能夠抗心肌缺血[17]。 三七中提取的三七總苷具有擴(kuò)張心臟血管、增加冠脈流量、降低動(dòng)脈壓、減少心臟工作量的作用，進(jìn)而顯著降低心肌耗氧量。從中醫(yī)藥物配伍的角度來(lái)說(shuō)，黃芪補(bǔ)氣為君藥，丹參、三七活血化瘀為臣藥，而降香油起到開(kāi)竅的作用，為佐使之品，對(duì)于心衰患者而言，補(bǔ)心氣則心血鼓動(dòng)有力，活血化瘀則血液運(yùn)行有度，開(kāi)心竅則藥到病所，有的放矢，因此能夠起到很好的強(qiáng)心作用， 很好的彌補(bǔ)了地高辛強(qiáng)心但是劑量大容易中毒的缺陷。

從該次研究來(lái)看，兩組患者治療前、治療后3 個(gè)月、 治療后6 個(gè)月、 治療后1 年的NT-pro BNP 和cTnT 水平、LVEDD、LVESD、LVEF 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是治療后1 年內(nèi)觀察組住院次數(shù)為（0.75±0.33）次，明顯低于對(duì)照組（1.18±0.51） 次 （P＜0.05）； 觀察組地高辛中毒發(fā)生率為6.67%，明顯低于對(duì)照組26.67%（P＜0.05），說(shuō)明地高辛用量減半后， 配合芪參益氣滴丸能夠在保證患者心臟功能的基礎(chǔ)上， 減少地高辛所導(dǎo)致的中毒事件發(fā)生，這是因?yàn)辄S芪、丹參等藥物同樣具有良好的強(qiáng)心作用， 與地高辛同時(shí)使用加強(qiáng)了地高辛的強(qiáng)心作用，同時(shí)減少了地高辛的用量，而增加了治療效果的持續(xù)時(shí)間，進(jìn)而達(dá)到減少住院時(shí)間的目的。使用其他藥物與地高辛聯(lián)合應(yīng)用以減輕地高辛所導(dǎo)致的不良反應(yīng)是臨床一直在探索的課題。 亞豐等[18]在其研究中探討了使用丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液聯(lián)合地高辛治療老年人心衰的臨床效果， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在地高辛用量不變的情況下， 聯(lián)合用藥的總有效率為93.87%， 高于單獨(dú)應(yīng)用地高辛的79.38%（P＜0.05），且聯(lián)合用藥患者的左心室射血分?jǐn)?shù)、 心排血量均優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用地高辛（P＜0.05），說(shuō)明聯(lián)合用藥能夠提高地高辛治療心衰的臨床效果。 該次研究是在減少地高辛劑量的基礎(chǔ)上保證臨床療效， 因此兩項(xiàng)研究均證明此種治療方法的可行性， 亞豐等的研究中與地高辛聯(lián)合應(yīng)用的是丹參提取物， 而該次研究中使用的是中成藥參芪益氣滴丸， 該藥物是由包括丹參在內(nèi)的多種中藥配伍而成， 因此與丹參酮ⅡA 磺酸鈉相比，補(bǔ)中益氣、活血化瘀的作用更佳，因此在保證療效的前提下，能夠減少地高辛的用量，進(jìn)而達(dá)到減少地高辛中毒反應(yīng)的目的。 但是該次研究由于是單中心研究，受到條件限制，所選擇的病例較少，可能會(huì)對(duì)研究的結(jié)果造成一定的影響， 因此還需要后續(xù)大量的研究，以進(jìn)一步對(duì)結(jié)果進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述， 芪參益氣滴丸能夠減少低體質(zhì)量慢性心力衰竭患者地高辛的治療劑量， 減少地高辛中毒發(fā)生率，同時(shí)減少患者住院次數(shù)，但是不會(huì)影響患者心臟功能，因此具有很好的臨床應(yīng)用效果。