貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療晚期直腸癌并發(fā)直腸陰道瘺1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

侯俊杰,米旭光,李曉男,李孝男,楊 影,江顯卓,周 穎,倪志強(qiáng),金寧一,方艷秋

（1.吉林省人民醫(yī)院腫瘤綜合治療科，吉林 長春 130021；2.延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，吉林 延吉 133002；3.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院分子病毒學(xué)與免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室，吉林 長春 130122）

直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一。直腸癌治療失敗的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)。近年來，隨著手術(shù)技術(shù)的不斷發(fā)展，直腸癌患者接受合理的術(shù)前新輔助化療和手術(shù)切除后即行早期同步放化療，局部術(shù)后復(fù)發(fā)率有所降低，且生存率有所升高［1-2］。但由于骨盆的特殊解剖特點(diǎn)和手術(shù)范圍的限制，仍有部分術(shù)后復(fù)發(fā)患者無法再次行手術(shù)治療。不可切除的直腸癌局部復(fù)發(fā)仍是醫(yī)學(xué)治療的難題。其中，手術(shù)后局部復(fù)發(fā)引起的直腸陰道瘺是臨床上少見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，對女性患者的生活質(zhì)量影響較大，也對直腸癌的治療提出了很大的挑戰(zhàn)。晚期結(jié)直腸癌患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療可延長患者無疾病進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival time，PFS），提高疾病控制率［3-5］。瘺管形成和出血是貝伐珠單抗的嚴(yán)重不良反應(yīng)［6］，也成為貝伐珠單抗臨床應(yīng)用的禁忌證。目前尚未見國內(nèi)外關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合化療有效治療直腸癌進(jìn)展引起直腸陰道瘺的病例報(bào)道。本文作者報(bào)道1例貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案成功治療晚期直腸癌伴發(fā)直腸陰道瘺的病例，旨在為該病的治療提供臨床實(shí)踐依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，女性，64歲，2019年1月21日在吉林省人民醫(yī)院行經(jīng)腹直腸癌根治術(shù)（Dixon手術(shù)），術(shù)后病理為中分化直腸腺癌、陰道后壁侵犯及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pT 4bN2M 0，ⅢC期，Dukes C）；免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果：MSH 2（+）、MLH 1（+）、PMS2（+）、MSH 6（+）、S-100（－）、BRAFV 600E（－），結(jié)果提示錯(cuò)配修復(fù)蛋白功能正常（proficiency of mismatch repair，p MMR），即為低頻度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（1owfrequency microsatellite instability，MSI-L）或微衛(wèi)星穩(wěn)定（microstaellite stability，MS-S）。該患者發(fā)生N-和K-ras基因突變，根據(jù)NCCN指南，具有N-和K-ras基因突變的腫瘤患者無法從西妥昔單抗治療中受益。術(shù)后4周，患者準(zhǔn)備輔助化療行全身評(píng)估時(shí)，盆腔核磁成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢測結(jié)果顯示：于水平位和矢狀位均見病灶呈等及稍低混雜信號(hào)影，與陰道分界不清，局部漏道形成（圖1），考慮腫瘤復(fù)發(fā)所致，未按計(jì)劃進(jìn)行術(shù)后輔助化療。2019年6月28日患者因下腹部、腰骶部和會(huì)陰部疼痛，伴有陰道排氣、排便及排液等癥狀，日?；顒?dòng)后癥狀進(jìn)一步加重，為進(jìn)一步診治于吉林省人民醫(yī)院腫瘤中心就診。

圖1 晚期直腸癌并發(fā)直腸陰道瘺患者盆腔MRI影像Fig.1 Pelvic cavity MRI images of one patient with advanced rectal cancer complicated with rectovaginalfistula

1.2 查 體患者入院時(shí)體溫（temperature，T）38.0℃，心率（heart rate，HR）98 min－1，血壓（blood pressure，BP）165/99 mmHg，呼 吸 頻 率（respiratory rate，RR）16 min－1，一般狀態(tài)差，體力狀況（physical status，PS）評(píng)分2分，慢性病容，貧血貌，口唇及顏面無發(fā)紺，皮溫高，結(jié)膜色淡，淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大，心肺聽診陰性，腹部脹滿，腹部正中可見1個(gè)長約12 cm的手術(shù)瘢痕，左側(cè)腹部可見瘺口，周圍皮膚紅腫且僵硬，下腹部可觸及1個(gè)邊界不清質(zhì)硬包塊，固定不動(dòng)，腸鳴音活躍。

1.3 影像學(xué)檢查入院時(shí)CT：直腸與骶骨前筋膜間見軟組織密度影，考慮直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)；病灶下前緣腸管與陰道腔相同，考慮直腸陰道瘺；雙側(cè)臀中肌、髂腰肌和盆壁筋膜彌漫性水腫，雙側(cè)髂內(nèi)血管走行處多發(fā)淋巴結(jié)腫大。

1.4 陰道內(nèi)窺鏡檢查陰道鏡檢查顯示陰道黏膜呈粉紅色，陰道后壁有1 cm瘺口，布滿膿液，有少量氣泡和黃色糞便斷續(xù)流出，直腸觸診時(shí)陰道瘺口黃色糞便增多，鏡下診斷為直腸陰道瘺。陰道流出物的細(xì)胞學(xué)免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果顯示：腫瘤細(xì)胞來源于腸道腫瘤，符合直腸癌細(xì)胞診斷特征。充分具備直腸癌局部復(fù)發(fā)和直腸陰道瘺的證據(jù)（圖2）。

圖2 晚期直腸癌并發(fā)直腸陰道瘺患者陰道脫落細(xì)胞病理形態(tài)表現(xiàn)(免疫組織化學(xué)，×400)Fig.2 Pathomorphology of vaginal exfoliated cells of one patient with advanced rectal cancer complicated with rectovaginal fistula (Immunohistochemistry,×400)

1.5 實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.04×109L－1，中性粒細(xì)胞百分比78.00%，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)1.09×109L－1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)9.46×109L－1，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)1.48×109L－1，血小板（platelets，PLT）108×109L－1。肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）10.00 IU·L－1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （aspartate aminotransferase，AST）31.30 IU·L－1，白 蛋 白18.4 g·L－1，膽堿酯酶1 621.00 IU·L－1。腎功能：尿 素 氮2.15 mmol·L－1，肌 酐：81.40μmol·L－1，尿 酸：250.00 mmol·L－1。凝 血 常 規(guī)：D-二 聚 體5.50μg·L－1。陰道流出物培養(yǎng)：普通變形桿菌。心肌損傷標(biāo)志物和真菌D-葡聚糖指標(biāo)未見明顯異常。

1.6 臨床診斷和治療經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)會(huì)診，患者局部復(fù)發(fā)不適合二次手術(shù)和直腸陰道瘺修復(fù)術(shù)，因此2019年7月6日—2019年9月30日患者接受FOLFOX方案（給予奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣）一線姑息性化療6個(gè)周期，治療期間直腸陰道瘺的癥狀逐漸加重，表現(xiàn)為陰道內(nèi)積液量增多，呈洗肉水樣。復(fù)查腹部CT結(jié)果顯示：最大腫瘤直徑約51 mm，周圍及骶前脂肪間隙模糊，可見高密度影。部分腸管及鄰近子宮、陰道分界不清，與治療前比較，腫塊增大，病情評(píng)估進(jìn)展。后因經(jīng)濟(jì)狀況不佳，患者返回居住地醫(yī)院（梅河口醫(yī)院）就診，于2019年10月30日接受二線IP方案（給予伊立替康和雷替曲塞）化療1個(gè)周期，化療1周后病情進(jìn)展，出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，伴有寒戰(zhàn)，同時(shí)直腸陰道瘺的癥狀進(jìn)一步加重，表現(xiàn)為陰道內(nèi)排出大量具有惡臭氣味的膿血樣液體和少量腐肉樣組織。于2019年11月13日，患者再次到吉林省人民醫(yī)院就診，腹部CT復(fù)查結(jié)果顯示：盆腔內(nèi)可見呈混雜密度腫塊影，直腸吻合口處最大直徑達(dá)127 mm，與陰道分界不清，局部漏道形成，并繼發(fā)性腎盂、輸尿管擴(kuò)張和積水，CT顯示腫瘤進(jìn)展（圖3），疾病臨床評(píng)估為進(jìn)展，患者再次經(jīng)多學(xué)科會(huì)診，會(huì)診意見為患者腫瘤進(jìn)展伴腎盂輸尿管積水和菌血癥，抗生素治療同時(shí)聯(lián)合胸腺肽α1治療可以增加抗感染療效［7］，聯(lián)合治療1周后，患者體溫正常，繼續(xù)給予胸腺肽α1維持治療，并在化療前給予貝伐珠單抗，劑量為5 mg·kg－1，在第1個(gè)周期內(nèi)進(jìn)行靜脈輸注1.5 h，在第2個(gè)周期內(nèi)進(jìn)行靜脈內(nèi)輸注1 h，在隨后的周期內(nèi)進(jìn)行30 min內(nèi)靜脈內(nèi)輸注；在化療第1天伊立替康以180 mg·m－2的劑量靜脈輸注給藥2 h；亞葉酸鈣的劑量為200 mg·m－2靜脈輸注2 h，然后給予5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）400 mg·m－2靜 脈 推 注，1 200 mg·m－2連續(xù)靜脈輸注46 h。患 者 于2019年11月21日—2020年1月2日共接受3個(gè)療程的治療，治療期間患者耐受性良好，不良事件為骨髓抑制Ⅱ度、胃腸道反應(yīng)Ⅰ度。第3個(gè)化療周期結(jié)束后，直腸陰道瘺癥狀較治療前減輕，下腹、腰骶部和會(huì)陰部疼痛癥狀消失。陰道排出物量明顯減少，無明顯異味，無糞便排出，無陰道排氣，無血及腐肉組織排出。于2019年11月13日復(fù)查腹部CT結(jié)果顯示：盆腔中可見呈混雜密度腫塊影（圖4），與治療前（圖3）比較明顯縮小，腫瘤的最大直徑減少至約56 mm，與陰道相鄰，局部未見漏道形成，且雙側(cè)腎積水和輸尿管積水減少。療效評(píng)價(jià)為疾病部分反應(yīng)?；颊呱钯|(zhì)量明顯改善，日?；顒?dòng)不受限制。

圖3 晚期直腸癌并發(fā)直腸陰道瘺患者疾病進(jìn)展時(shí)盆腔CT影像Fig.3 Pelvic cavity CT images of one patient with advanced rectal cancer complicated with rectovaginal fistula at disease progression

圖4 晚期直腸癌并發(fā)直腸陰道瘺患者腫瘤部分緩解后盆腔CT影像Fig.4 Pelvic cavity CT images of one patient with advanced rectal cancer complicated with rectovaginal fistula after partial remission

2 討 論

直腸陰道瘺定義為直腸前壁與陰道后壁之間形成的病理通道，其形成原因復(fù)雜，多為術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)所致。術(shù)后直腸陰道瘺的發(fā)生率為2.9%～9.9%［8-9］，手術(shù)修復(fù)是治愈直腸陰道瘺的唯一方法，但考慮到患者的全身情況、病因、瘺管位置及大小和時(shí)機(jī)等因素，大多數(shù)患者仍不能通過手術(shù)修復(fù)治療，只能帶瘺生存。目前，對于直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)引起的直腸陰道瘺的治療，尚無更高水平的指南。

貝伐珠單抗是一種靶向血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受 體的人源化單克隆抗體，其治療機(jī)制是貝伐珠單抗與VEGF特異性結(jié)合，阻止其與受體相互作用，從而起到抗腫瘤作用：一方面，貝伐珠單抗使原有腫瘤血管消退，降低腫瘤微環(huán)境中的微血管密度［10］，使血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)正常化［11］，恢復(fù)正常供氧，改變腫瘤組織的缺氧環(huán)境，從而抑制腫瘤生長［12］；另一方面，其使血管通透性正?；M織液壓力降低，輸送到腫瘤中的藥物濃度增加，從而改善治療效 果［13-14］。研 究［15-16］顯 示：以 貝 伐 珠 單 抗 聯(lián) 合 氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療可顯著延長結(jié)直腸癌患者的總生存期（overall survival，OS）和PFS，其與伊立替康或奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合也可產(chǎn)生顯著效果；并在一線治療失敗后，持續(xù)使用貝伐珠單抗仍有 機(jī) 會(huì) 使 患 者 受 益［17-18］；根 據(jù)NCCN指 南［19］：FOLFOX/FOLFIRI（+/－貝伐珠單抗）療法是治療不可切除轉(zhuǎn)移性直腸癌的一級(jí)推薦療法。但貝伐珠單抗在使用過程中患者經(jīng)常出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、胃腸道穿孔、出血和瘺管形成等影響傷口愈合的不良反應(yīng)［20-21］。因此，關(guān)于瘺道發(fā)生后是否可繼續(xù)使用貝伐珠單抗治療的信息有限。本研究中患者為不可切除的直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者，不適合直腸陰道瘺修補(bǔ)術(shù)治療。直腸陰道瘺給術(shù)后局部復(fù)發(fā)的抗腫瘤治療帶來諸多限制。在FOLFOX方案治療失敗后，是否可以在FOLFIRI方案中加入貝伐珠單抗進(jìn)行后線治療，以提高療效，值得考慮。相關(guān)文獻(xiàn)［22-23］報(bào)道中，貝伐珠單抗治療可誘發(fā)非結(jié)直腸癌患者的直腸陰道瘺。然而，在直腸癌患者形成直腸陰道瘺且并發(fā)感染時(shí)，采用貝伐珠單抗是否會(huì)加重瘺管不愈合從而導(dǎo)致瘺管大量出血目前尚不清楚。在這種情況下，疾病進(jìn)展迅速，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括腎和輸尿管積水及腫瘤病灶感染。為盡量減少腫瘤負(fù)荷，緩解輸尿管壓迫癥狀，控制感染，延緩并發(fā)癥進(jìn)展，在綜合考慮貝伐珠單抗治療的利弊后，該患者接受了3個(gè)周期貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI治療方案，同時(shí)聯(lián)合抗感染及胸腺肽α1上調(diào)免疫功能治療，為化療和靶向治療提供輔助保障。之后疾病評(píng)估為部分緩解（partial remission，PR）。貝伐珠單抗為主的聯(lián)合治療方案并未加重直腸陰道瘺，且促進(jìn)了瘺道愈合，顯著提高了患者的生活質(zhì)量。該患者因直腸陰道瘺不可切除的直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)而受益于貝伐珠單抗聯(lián)合化療的二線治療。

因此，在綜合考慮利弊后，積極開展貝伐珠單抗聯(lián)合免疫和化療等方案進(jìn)行針對病因治療可能是一種可行的方案，其也可能是因腫瘤而發(fā)生直腸陰道瘺患者的正確選擇，未來需要進(jìn)一步研究確認(rèn)其有效性和安全性。