以肺部影像學(xué)改變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李 倩,苑靜怡,周佳奇,趙 敏,王 珂

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長(zhǎng)春 130041）

外周 T細(xì)胞淋巴瘤 （peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是指起源于胸腺后成熟T細(xì)胞/NK細(xì)胞的腫瘤，較為罕見，有高度異質(zhì)性，占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的10%～15%，PTCL由外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）、間變大細(xì)胞淋巴瘤和腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤等多種亞型組成［1-2］。其中AITL是PTCL的一種常見亞型，具有侵襲性高和預(yù)后差的臨床特點(diǎn)，占PTCL的15%～20%，占NHL的1%～2%［3］。AITL患者臨床表現(xiàn)多樣，可出現(xiàn)如肝、脾和淋巴結(jié)腫大，B癥狀（包括發(fā)熱、盜汗和體質(zhì)量減輕），結(jié)外器官受累及特征性免疫活性異常等，但以肺部影像學(xué)改變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的患者較為少見，國(guó)內(nèi)近10年僅有1例類似報(bào)道［4］。本文作者收治1例AITL患者，該患者以肺部影像學(xué)改變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)，初診為雙側(cè)肺炎，抗感染治療后患者肺部改變進(jìn)行性加重?，F(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)，分析其臨床癥狀、病理特點(diǎn)、治療手段和誤診原因，進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，女性，66歲，因“發(fā)熱伴咳嗽咳痰15 d”于2020年11月30日收入吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。該患者15 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.0℃，無畏寒和寒戰(zhàn)，自行口服退熱藥后體溫可恢復(fù)正常，體溫多于午后反復(fù)升高。伴咳嗽、咳痰，咳白色粘痰，量少，不易咳出。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT檢查提示雙肺下葉見多發(fā)條片狀高密度影，以左下肺為著，縱隔和雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大（圖1）?，F(xiàn)患者為求進(jìn)一步診治特來本科。病程中有乏力，軀干、四肢皮疹，近期體質(zhì)量無變化。無特殊既往史。

圖1 入院時(shí)AITL患者胸部CT影像Fig.1 Chest CT images of AITL patients at admission

1.2 查 體體溫36.5℃，脈搏101 min－1，呼吸16 min－1，血壓110/85 mmHg，一般狀態(tài)尚可，神志清，軀干、四肢見散在淡紅色皮疹，雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)觸及腫大，均質(zhì)中，無黏連，無壓痛?？诖綗o紫紺，頸軟，氣管居中，胸廓無畸形，叩診左下肺濁音，左下肺呼吸音減弱，無其他明顯陽性體征，未聞及干濕性啰音。心臟相對(duì)濁音界無增大，心率為101 min－1，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，腸鳴音正常。四肢肌力和肌張力正常，病理征（－）。

1.3 診療過程入院后患者行纖維支氣管鏡檢查結(jié)果顯示：氣管通暢，未見明確腫物。采用經(jīng)引導(dǎo)鞘管（guided sheath）支氣管內(nèi)超聲技術(shù)（endobronchial ultrasound）（EBUS-G）于左肺下葉外基底段探及異?；芈?，行支氣管鏡肺活檢術(shù)（transbronchial lung biopsy，TBLB），并于7號(hào)淋巴結(jié)行支氣管穿刺針吸活檢術(shù)（transbronchial needle aspiration biopsy，TBNA）。TBLB病理回報(bào)送檢標(biāo)本見慢性炎細(xì)胞，肺泡間隔增寬，纖維組織中肺泡上皮增生，并見少量纖維素樣壞死；TBNA病理回報(bào)送檢標(biāo)本見較多紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、少量腺上皮和中性粒細(xì)胞，未見惡性細(xì)胞；肺泡灌洗液送檢標(biāo)本內(nèi)見較多腺上皮、鱗狀上皮細(xì)胞和噬淋巴細(xì)胞，未見惡性細(xì)胞；濃縮集菌抗酸菌檢測(cè)（纖支鏡灌洗液）回報(bào)未找到抗酸桿菌。痰培養(yǎng)和痰脫落細(xì)胞未見異常。同時(shí)提檢腫瘤標(biāo)志物結(jié)果顯示：β2-微球蛋白水平為2.97 mg·L－1，絕經(jīng)前羅馬指數(shù)（ROMA index）為17.90%。結(jié)合上述檢查結(jié)果，考慮肺部腫瘤可能性較小，給予莫西沙星抗感染治療8 d?；颊叱霈F(xiàn)四肢多發(fā)淡紅色斑片，經(jīng)皮膚科醫(yī)生會(huì)診，考慮過敏性皮炎，口服氯雷他定和外用糠酸莫米松軟膏后逐漸消退?？垢腥局委熀蠡颊呷苑磸?fù)低熱，發(fā)熱多見于午后，最高體溫為37.7℃，可自行退熱。復(fù)查胸部CT（2020年12月8日）顯示：左肺下葉高密度影范圍增大，左肺下葉膨脹不良，雙側(cè)胸腔積液（圖2）。患者可能存在產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）或頭孢菌素酶的耐藥菌感染，將抗生素更改為廣譜的美羅培南抗菌8 d。行胸腔積液穿刺引流術(shù)，胸水常規(guī)檢查提示：外觀黃色；李凡他試驗(yàn)陰性；白細(xì)胞總數(shù)4.6×103個(gè)；單核細(xì)胞比值＞多核細(xì)胞比值。胸水生化檢查提示：總蛋白28.50 g·L－1；葡萄糖7.00 mmol·L－1；腺苷脫氨酶9.52 U·L－1；乳 酸 脫 氫 酶105.00 U·L－1；氯111.90 mmol·L－1。胸水病理檢查顯示：未見惡性細(xì)胞。復(fù)查肝功能（2020年12月8日）結(jié)果顯示：白蛋白28.8 g·L－1。靜脈補(bǔ)充人血白蛋白后患者再次出現(xiàn)下肢大片紅色皮疹伴輕度水腫，停藥、抗過敏治療后皮疹消散?；颊叱龊购蠓磸?fù)出現(xiàn)四肢和胸背部紅色斑片，可自行消退。期間完善發(fā)熱相關(guān)檢查：風(fēng)濕三項(xiàng)、類風(fēng)濕組合、血管炎組合、抗核抗體譜、免疫球蛋白、補(bǔ)體C3+C4和甲狀腺功能九項(xiàng)檢查結(jié)果均未見明顯異常。全身淺表淋巴結(jié)超聲檢查結(jié)果顯示：雙側(cè)頸部、頜下、雙側(cè)鎖骨上、雙腋下和雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大（最大的淋巴結(jié)約為3.2 cm×1.2 cm）。美羅培南抗感染治療后患者仍有反復(fù)午后低熱，結(jié)合胸水常規(guī)生化檢查不除外肺結(jié)核的可能性，給予三聯(lián)（異煙肼+利福平+乙胺丁醇）實(shí)驗(yàn)性抗結(jié)核治療10 d。同時(shí)行骨髓穿刺術(shù)和右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)活組織檢查。期間復(fù)查胸部CT（2020年12月21日）結(jié)果顯示：左肺下葉實(shí)變（圖3）。最終病理結(jié)果顯示不除外AITL?；颊咿D(zhuǎn)入吉林大學(xué)第一醫(yī)院血液內(nèi)科行右頸部淋巴結(jié)活組織檢查（2021年1月8日），病理診斷：NHL，WHO分類：AITL；免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示：Ki-67（+20%）、CD2（+）、CD3（－）、CD43（+）、CD5（+）、CD20（灶狀+）、Pax-5（灶狀+）、CD10（散在+）、Bcl-6（散在+）、CD21（DC+）、CXCL-13（散在+）、PD-1（+）、CD4（+）、CD8（+）和Cranzyme B（－）。

圖2 莫西沙星抗感染治療后AITL患者胸部CT影像Fig.2 Chest CT images of AITL patients after treated with moxifloxacin anti-infection

圖3 美羅培南抗感染治療后AITL患者胸部CT影像Fig.3 Chest CT images of AITL patients after treated with meropenem anti-infection

1.4 診斷和治療臨床確診為NHL-AITLⅣ期A組，給予CHOPE（環(huán)磷酰胺、表柔比星、長(zhǎng)春地辛、依托泊苷和醋酸潑尼松片）方案化療。

1.5 隨 訪患者于2020年12月27日出院，出院后采用電話隨訪，2021年6月患者完成5個(gè)周期CHOPE方案化療，但患者治療效果較差，一般狀態(tài)不佳，遂停止化療，僅行對(duì)癥支持治療。

2 討 論

AITL起源于濾泡輔助性T細(xì)胞（follicularhelper T cells，TFH），是PTCL的侵襲性亞型，好發(fā)于老年人，男女發(fā)病比例均等。AITL患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，無痛性淋巴結(jié)腫大、B癥狀較常見，易伴發(fā)皮疹和肝脾腫大［4-5］，部分患者并發(fā)自身免疫性疾?。?］。AITL的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為［7-8］其與EB病毒感染密切相關(guān)，有研究［9］顯示：EBV陽性患者有發(fā)展為B細(xì)胞淋巴瘤的可能，特別是發(fā)展為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。

淋巴瘤可累及肺部，臨床上以繼發(fā)性淋巴瘤最為常見，是淋巴瘤肺部浸潤(rùn)所致。對(duì)于淋巴瘤的胸部CT表現(xiàn)，回顧性研究［10］顯示：淋巴結(jié)腫大最為常見，肺實(shí)質(zhì)各種類型的改變，最常見的為磨玻璃樣改變，其次是支氣管血管束增粗和小葉中心結(jié)節(jié)，還包括小葉間隔增厚、實(shí)變及肺結(jié)節(jié)等。病理和影像學(xué)對(duì)照研究［11-12］顯示：肺部影像學(xué)改變與瘤細(xì)胞侵犯肺的途徑及肺內(nèi)病變生長(zhǎng)方式相關(guān)。

AITL診斷主要依賴組織病理學(xué)，典型表現(xiàn)為淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分或完全破壞，副皮質(zhì)區(qū)高內(nèi)皮小靜脈呈分枝狀增生，伴濾泡樹突狀細(xì)胞圍繞血管不規(guī)則增生［13］。免疫組織化學(xué)染色在診斷中起重要作用，如CDl0和CXCLl3特異度好，而程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）和ICOS的靈敏度較高。隨著全基因組測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，研究［14-15］顯 示：遺 傳 調(diào) 控 因 子TET 2、IDH 2和DNMT 3A基因突變是AITL的標(biāo)志之一，Ras同源基因家族成員A（R HOA G17V）的突變也與AITL的發(fā)病密切相關(guān)［16］。

AITL起病急，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差［17］。目前尚無明確的治療模式，首選蒽環(huán)類藥物為主的CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松）化療方案，但療效欠佳，復(fù)發(fā)率較高。對(duì)于復(fù)發(fā)性和難治性（R/R）AITL，目前主要方法為化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植［18］。近年來新型抗腫瘤藥物也逐漸應(yīng)用于臨床，已在R/R AITL治療中取得了顯著成果。如新型的苯甲酰胺組蛋白去乙?；敢种苿┪鬟_(dá)本胺，在AITL患者傾向于較高的總緩解率和疾病控制率［19］。新型葉酸靶向制劑普拉曲沙可減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)葉酸的運(yùn)送，阻止嘌呤和嘧啶的合成，也可用于R/R PTCL［20］。本妥昔單抗是抗CD30抗體-藥物偶聯(lián)物，能直接作用于淋巴瘤細(xì)胞上的CD30靶點(diǎn)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，有研究［21］顯示本妥昔單抗聯(lián)合CHP方案使患者有更好的獲益。PD-1和程序性細(xì)胞死亡受體-配體1（programmed death-ligand 1，PD-L 1）在PTCL有獨(dú)特表達(dá)模式及臨床病理意義，是潛在的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物［22］。

臨床上以胸部影像學(xué)改變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的淋巴瘤較為少見，國(guó)內(nèi)近10年內(nèi)可檢索到的以肺部病變?yōu)橹鞯腁ITL病例報(bào)告僅1例，該患者以胸腔積液、雙肺多發(fā)滲出影為首發(fā)臨床表現(xiàn)，亦缺乏特異性?，F(xiàn)結(jié)合本例特點(diǎn)分析病例誤診原因：淋巴瘤患者肺部表現(xiàn)特異性較差，常見癥狀如咳嗽、發(fā)熱和呼吸困難等［24］。該患者以發(fā)熱、咳嗽和咳痰為主要癥狀，有肺部影像學(xué)改變及縱隔淋巴結(jié)腫大表現(xiàn)，肺部疾病指向性明顯，初診考慮肺炎可能性大，待除外肺惡性病變。經(jīng)TBLB、TBNA和胸水脫落細(xì)胞檢測(cè)，該病病理結(jié)果均不支持肺惡性病變。先后給予莫西沙星、美羅培南和實(shí)驗(yàn)性抗結(jié)核治療后，患者發(fā)熱癥狀稍有緩解，但肺部影像學(xué)改變卻進(jìn)行性加重。雖然臨床醫(yī)師最初較難考慮到此病，但當(dāng)抗感染效果不佳時(shí)應(yīng)早期積極尋找病因，不應(yīng)僅局限于呼吸系統(tǒng)疾病；臨床醫(yī)生診療思路局限，只重視?？葡到y(tǒng)癥狀而忽略其他癥狀，如患者四肢及軀干皮疹初診為過敏性皮炎，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，后多次復(fù)發(fā)，且皮疹面積不斷擴(kuò)大，雖皮疹為AITL常見癥狀，但未能將皮疹作為本次入院的系統(tǒng)性癥狀之一而延誤病情。因此臨床工作中應(yīng)隨時(shí)關(guān)注患者伴隨癥狀，將其作為疾病的整體；患者全身淺表淋巴結(jié)超聲提示多處淋巴結(jié)腫大，考慮淋巴結(jié)體積較小，未能及早建議患者行淋巴結(jié)穿刺活檢，臨床醫(yī)生應(yīng)積極尋找病因，早期行淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)，必要時(shí)可行淋巴結(jié)切除及送病理檢查。

綜上所述，臨床上對(duì)于有肺部影像學(xué)改變的不明原因發(fā)熱，且伴有皮疹及淋巴結(jié)腫大的患者，如系統(tǒng)抗感染治療效果不好，應(yīng)考慮AITL，避免漏診、誤診和延誤患者病情。