可注射型富血小板纖維蛋白在口腔疾病治療中應(yīng)用的研究進展

張慶宇,夏德庚,徐庭瑞,矯君君,張?zhí)煲?趙竹蘭,仲 楊,張 莉,馬 寧

（1.吉林大學(xué)口腔醫(yī)院急診科，吉林 長春130021；2.吉林大學(xué)口腔醫(yī)院牙周科，吉林 長春130021）

血小板濃縮物（platelet concentrates，PC）是通過離心自體或異體血液所獲得的一種含有超生理濃度血小板的血液衍生制品，可釋放生長因子并影響細胞增殖、分化和遷移等過程，目前已在口腔醫(yī)學(xué)、運動醫(yī)學(xué)及整形外科學(xué)等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。經(jīng)過幾十年發(fā)展，已先后誕生了以富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）、富血小板纖維蛋白（platelet rich fibrin，PRF）和濃縮生長因子（concentrated growth factor，CGF）為代表的三代PC，因制備時的血液轉(zhuǎn)移方式、離心時間、離心溫度、離心速度和添加劑種類等條件不同，各類PC的存在狀態(tài)和使用方式也有一定差異。PRP為液態(tài)，應(yīng)用方式多樣，但其制備過程需要二次離心，加入的抗凝成分亦具有抑制組織愈合的不良作用［1］。PRF和CGF制備時雖不需要加入抗凝劑或分離膠，但是膠凍狀的形態(tài)限制了其在許多場景的使用。2015年MOUR?O等［2］改良了傳統(tǒng)PRF制備方法，合成出一種不含抗凝成分且在最終形成凝塊前可保持液體狀態(tài)約15 min的新型PC，因為需要采用注射器從采血管內(nèi)取出并注入目標區(qū)域，被命名為可注射型PRF（injectable PRF，iPRF）。由于是完全自體來源，iPRF具備極佳的生物相容性，簡便的制備方法和良好的流動性使iPRF成為一種方便和直接的生長因子載體，可通過注射、噴灑或與材料混合后植入手術(shù)區(qū)域，以改善患者的臨床癥狀或促進愈合［3］。鑒于上述優(yōu)勢，iPRF近年來已得到越來越多國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注，并對其進行了一些基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用方面的探索，證實了其在許多口腔疾病治療中的作用，但目前國內(nèi)外均尚未見對其應(yīng)用進行系統(tǒng)總結(jié)的相關(guān)綜述報道。iPRF具有較大的應(yīng)用潛力和良好的發(fā)展前景，本研究系統(tǒng)總結(jié)iPRF的制備工藝及生物學(xué)特性，對其在疾病治療中應(yīng)用的研究進展進行比較和歸納，并對阻礙iPRF進一步發(fā)展的問題提出關(guān)注。

1 iPRF的制備方法及其生物學(xué)特性

目前，iPRF通常按如下方法進行制備：①將新鮮采集的血液收集在不含任何添加劑涂層的塑料采血管內(nèi)。②以700 r·min－1的轉(zhuǎn)速或60 g的相對離心力（relative centrifugal force，RCF）離心3 min。③離心后管內(nèi)血液分為上下兩層結(jié)構(gòu)，將注射器的針頭放置在上層近交界處，吸取上層部分即可獲得淺黃色的iPRF。此外，也有個別研究將轉(zhuǎn)速設(shè)置為800 r·min－1［4］或2 300 r·min－1［5］等。與 傳 統(tǒng)PRF的制備方法（血液在玻璃采血管內(nèi)以2 700 r·min－1的轉(zhuǎn)速離心12 min后回收中間一層膠凍狀結(jié)構(gòu)［6］）比較，iPRF在采血管材料、離心速度和離心時間等條件上均做出調(diào)整以獲得液態(tài)產(chǎn)物。首先，選擇塑料材質(zhì)的采血管，其表面具有疏水特性，難以有效地激活凝血過程，可以防止管內(nèi)早期凝血的發(fā)生；其次，離心速度降低，纖維蛋白原向纖維蛋白的凝集轉(zhuǎn)化減慢，延緩了凝血過程的進展；再次，離心時間縮短，不足以完成凝血過程，為產(chǎn)物分離提取和植入留出了操作時間［4，7］。通過上述方法制得的iPRF在回收初期主要成分為血漿、纖維蛋白原和凝血酶，利用其流動性，可直接注入體內(nèi)或在創(chuàng)面進行噴灑和涂抹，也可作為自體纖維蛋白粘接劑與生物相容性材料混合后再植入體內(nèi)，10～15 min后，iPRF逐漸完成凝固，形成凝膠塊［8］。

與其他PC類似，iPRF通過釋放從血液中富集的生長因子等活性成分來發(fā)揮與組織愈合和再生等過程相關(guān)的生物學(xué)作用，但受制備方式影響，不同種類PC亦具有各自獨特的生物學(xué)性能。研究［9-12］證實iPRF具有如下生物學(xué)特性：①生物相容性好，iPRF中未添加任何外源性物質(zhì)，自取自用，無引發(fā)免疫排斥反應(yīng)或過敏反應(yīng)的風(fēng)險，避免了抗凝劑對組織愈合和再生的不利影響，故具有完全的生物相容性；②血細胞含量和生長因子釋放量高，因采用了低速離心技術(shù)，RCF減小，減少了血細胞向試管底部的聚集，iPRF中的白細胞、血小板數(shù)量明顯增加并均勻分布于密集纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)內(nèi)，其中白細胞以淋巴細胞為主，血小板被激活后又釋放出大量生長因子，這些成分共同發(fā)揮了iPRF的生物學(xué)活性，生長因子被認為在其中起主導(dǎo)作用；③作用時間持久，iPRF凝固形成的纖維蛋白塊可保持其形態(tài)特征達10 d以上，期間紅細胞不出現(xiàn)明顯的形態(tài)破壞和溶血，纖維蛋白基質(zhì)中的生長因子隨著時間的推移緩慢且逐漸地釋放，根據(jù)酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）的檢測結(jié)果，iPRF中的血小板源性生長因子AA（platelet-derived growth factor-AA，PDGF-AA）、血小板源性生長因子AB（platelet-derived growth factor-AB，PDGF-AB）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）和胰島素樣生長因子1（insulin growth factor-1，IGF-1）的長期總釋放水平較PRP明顯升高，在植入體內(nèi)后能夠相對持久地發(fā)揮作用。

2 iPRF在口腔疾病中的應(yīng)用

2.1 iPRF在口腔黏膜疾病治療中的應(yīng)用口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是一種原因不明的慢性炎癥性疾病，頰、舌和牙齦黏膜均可受累，病變多無自覺癥狀，但也可能伴有黏膜感覺異常等不適，局部應(yīng)用激素是目前主要的治療方式之一。BENNARDO等［13］比較了iPRF和激素局部應(yīng)用對有癥狀OLP患者的治療效果，所選患者均有雙側(cè)對稱性病變，每次在其中一側(cè)病變中心的上皮下結(jié)締組織直接注射1 mL iPRF，在對側(cè)注射曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA），最后一次治療4周后，接受iPRF注射的OLP范圍平均縮小59.8%、癥狀平均緩解了47.6%，與激素治療側(cè)效果相似。SAGLAM等［14］采用醋酸甲潑尼龍（methylprednisolone acetate，MPA）作為對照品，同樣證實了iPRF和激素治療對OLP有相近的效果，且避免了激素長期使用帶來的不良反應(yīng)。此外，還有研究［15］嘗試對1例局部和全身激素治療均無效的口腔漿細胞黏膜炎（plasma cell mucositis，PCM）患者進行iPRF局部注射，雖然最終未獲得完全愈合，但是治療后患者疼痛逐漸減輕，病變周圍炎性浸潤減少，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。目前，iPRF注射尚未被列為口腔黏膜疾病的標準治療方案，但作為皮質(zhì)類固醇的替代或輔助治療，在緩解某些頑固性口腔黏膜疾病的癥狀和減小病損面積方面，iPRF已被證明是有效的。

2.2 iPRF在牙髓疾病治療中的應(yīng)用iPRF呈液體狀態(tài)，可以很容易地注入根管內(nèi)，并進入器械和充填材料難以到達的不規(guī)則區(qū)域，其含有的血小板和防御性白細胞也能發(fā)揮促愈合和抗菌作用，這些特性使iPRF在牙髓疾病的治療中具有獨特的價值。牙髓感染發(fā)生后，進行徹底的根管內(nèi)消毒控制感染是后續(xù)治療的基礎(chǔ)，也是最具挑戰(zhàn)性的步驟之一，研究者［16-17］將甲硝唑（metronidazole，MET）、環(huán)丙沙星 （ciprofloxacin，CIP） 和米諾環(huán)素（minocycline，MINO）組成的三聯(lián)抗生素加入iPRF，通過浸泡法制備的混合材料，可在長達2周的時間內(nèi)維持這3種抗生素的持續(xù)釋放，將其封入感染根管后能降低91.62%的活菌數(shù)量，盡管抗生素是發(fā)揮抗菌作用的主要成分，但是iPRF為其提供了一個生物相容性良好的緩釋載體，有機會成為根管內(nèi)消毒的理想給藥方式。另有研究［18］采用iPRF替代熱牙膠作為根管充填材料注入發(fā)生炎癥性牙根內(nèi)吸收的恒前牙，隨訪12個月，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)吸收停止并逐漸減小，根尖周病變也發(fā)生了愈合，表明iPRF可能誘發(fā)了牙髓血運重建和根管內(nèi)壁硬組織形成。

2.3 iPRF在牙周疾病治療中的應(yīng)用牙周疾病是一類較為常見的口腔疾病，與之相關(guān)的菌斑控制和軟硬組織重建等領(lǐng)域一直受到學(xué)者們關(guān)注。牙齦生物型為薄齦型者，抵抗力相對較弱，受到破壞時更容易發(fā)生牙齦退縮，OZSAGIR等［19］在薄齦型受試者的下頜前牙區(qū)注射iPRF進行治療，術(shù)后6個月時牙齦厚度較治療前平均增厚了44.19%，這增加了牙周組織對刺激的耐受力，iPRF可能在這一過程中發(fā)揮了刺激牙齦血管和膠原新生的積極作用。牙周炎治療過程中，常會在患者牙周袋內(nèi)局部應(yīng)用抗生素，但是這導(dǎo)致了病原微生物耐藥性的增加。iPRF被證實具有良好的抗菌和抗生物膜活性，對牙齦卟啉單胞菌、伴放線凝聚桿菌和葡萄球菌等與牙周疾病發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切的微生物均具有明顯的抑制作用，這有助于減少臨床上抗生素的使用，iPRF中具有抗菌活性的成分及其機制尚不明確，但可能與血細胞有關(guān)［20-21］。AYDINYURT等［22］在牙周炎大鼠的牙周袋內(nèi)注射了iPRF，發(fā)現(xiàn)其在減少骨吸收、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和影響細胞因子等方面可獲得與牙周基礎(chǔ)治療同樣明顯的治療效果。而對于已經(jīng)發(fā)生了牙齦退縮的患者，有研究［23］將iPRF和游離牙齦移植術(shù)聯(lián)合應(yīng)用進行生物修復(fù)，結(jié)果顯示：iPRF增加了牙齦對根面的覆蓋度，有助于減少牙根暴露、方便菌斑控制、改善牙齒敏感和美觀。由此可見：iPRF在牙周疾病的預(yù)防、控制和重建中均能發(fā)揮一定作用。

2.4 iPRF在促進骨缺損修復(fù)及種植體周圍組織愈合中的應(yīng)用種植部位足夠的骨組織數(shù)量和質(zhì)量是實現(xiàn)種植體長期穩(wěn)定的重要前提，采用PC和生物相容性骨替代材料進行引導(dǎo)性骨組織再生術(shù)（guided bone regeneration，GBR）解決牙齒脫落后牙槽骨水平或垂直骨量不足的問題是一種簡便且有效的方法［24］。與傳統(tǒng)的PRF膜覆蓋方法比較，iPRF、改良型PRF（advanced PRF，aPRF）和骨替代材料聯(lián)合應(yīng)用不僅可以減少骨粉顆粒的用量，而且更容易成型，能夠塑造成與缺損區(qū)域相適應(yīng)的個性化外形，為骨再生過程提供一個相對穩(wěn)定的空間結(jié)構(gòu)［25］，即使是腫瘤切除術(shù)造成的較大范圍頜骨缺損，加用鈦合網(wǎng)固定后這一材料組合也能為種植手術(shù)提供足夠的植入床［26］。上頜后牙區(qū)臨近上頜竇，竇底提升術(shù)（sinus floor augmentation，SFA）常被用來防止種植體穿入竇腔，XIE等［27］采用iPRF與BioOss骨粉對剩余骨量3～5 mm的患者進行了上頜竇外提升術(shù)，同期植入種植體，根據(jù)對骨高度和種植體穩(wěn)定系數(shù)（implant stability quotient，ISQ）的隨訪測量發(fā)現(xiàn)：iPRF可有效縮短愈合時間和增強成骨效果。相關(guān)的動物實驗研究［28］顯示：iPRF在骨缺損愈合早期可以促進血管和骨的形成，表現(xiàn)為骨重建過程的加快。此外，iPRF制成的水凝膠在兔SFA［29］和犬位點保存術(shù)［30］中均表現(xiàn)出良好的成骨效果，有望成為低成本骨缺損修復(fù)的理想材料。iPRF在促進骨組織再生方面已展現(xiàn)出較其他PC更大的潛力，是一種較有發(fā)展前景的骨組織工程生物材料。

種植體植入后，需與周圍軟硬組織建立緊密且協(xié)調(diào)的聯(lián)系。對種植體表面進行修飾是提高其與骨組織之間骨結(jié)合能力的常用方法，有研究者［31］嘗試將iPRF作為涂層覆蓋在鈦盤表面，這明顯提高了成骨細胞樣細胞系的增殖、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的產(chǎn)生和礦化能力。此外，良好的牙齦封閉對種植的成功也至關(guān)重要，研究［32］顯示：iPRF能明顯促進人牙齦成纖維細胞在鈦盤表面的遷移，提高多種生長因子、Ⅰ型膠原蛋白和纖維連接蛋白相關(guān)基因的表達，說明iPRF對種植體周圍的軟組織愈合也具有積極作用。

2.5 iPRF在口腔正畸治療中的應(yīng)用錯畸形矯正的平均療程約為2年，長時間的治療會增加齲病、牙根吸收和牙周疾病的患病風(fēng)險，故加速牙齒移動對避免正畸相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生十分重要，目前外科手術(shù)是最常用的加速方式，但創(chuàng)傷和痛苦大，患者接受程度低。PC中含有大量生長因子，能在牙齒移動所必經(jīng)的骨改建過程中發(fā)揮重要作用，有望成為加速正畸的理想生物材料。ERDUR等［33］研究顯示：在拔除雙側(cè)上頜第一前磨牙并推尖牙向遠中移動的患者中，上頜骨接受iPRF注射側(cè)尖牙的移動量幾乎是對照側(cè)的2倍，齦溝液中的白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、基質(zhì)金屬蛋白酶8（matrix metalloproteinase-8，MMP-8）、核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）等激活和增強破骨過程的細胞因子水平也明顯升高。KARAKASLI等［34］在局部麻醉下將iPRF注射于上頜切牙牙周膜間隙，有效加快了上前牙內(nèi)收。有研究［35］顯示：iPRF加速正畸牙齒移動的速度、距離和持續(xù)時間的效果接近于在臨床上被推薦的局部骨切開微創(chuàng)外科手術(shù)，且未對牙周狀態(tài)產(chǎn)生不利影響。iPRF注射作為一種舒適、安全、創(chuàng)傷小且可反復(fù)進行的技術(shù)，能夠刺激注射部位附近牙槽骨炎癥細胞因子的表達，影響骨改建，對需要加快正畸過程和縮短托槽佩戴時間的患者具有較高應(yīng)用價值。

2.6 iPRF在顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病（temporomandibular joint disorder，TMD）治療中的應(yīng)用TMD是由創(chuàng)傷等多種因素引起的關(guān)節(jié)盤、髁突、關(guān)節(jié)結(jié)節(jié)或關(guān)節(jié)窩之間的關(guān)系不協(xié)調(diào)，顳下頜關(guān)節(jié)穿刺術(shù)因創(chuàng)傷較小，被視為難治性TMD患者保守治療的首選外科方案。采用自體iPRF注射可避免過敏反應(yīng)等并發(fā)癥，改善關(guān)節(jié)腔內(nèi)液體的黏度，潤滑并保護關(guān)節(jié)軟骨表面，釋放的生長因子可促進關(guān)節(jié)創(chuàng)傷愈合，已成為當下研究的熱點。ALBILIA等［36］每隔2周在伴有疼痛癥狀的TMD患者的關(guān)節(jié)上腔內(nèi)注射1.5～2.0 mL iPRF，療程為8周～12個月，69%的患者在接受治療后疼痛明顯緩解，所有的患者均觀察到功能障礙減輕，這提示iPRF可能對大部分疼痛性TMD患者具有長期治療意義。另有研究［37］將WilkesⅢ期的TMD患者分為對照組、透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）組和iPRF組，分別給予單純關(guān)節(jié)穿刺沖洗、關(guān)節(jié)穿刺加注射1 mL HA和關(guān)節(jié)穿刺加注射1 mL iPRF，術(shù)后1和3個月，iPRF組患者最大張口度（maximum mouth opening，MMO）、疼痛和功能障礙改善均明顯優(yōu)于其他2組。因此，對于TMD患者，尤其是WilksⅢ、Ⅳ和Ⅴ期患者，可以選擇加用iPRF的關(guān)節(jié)穿刺進行治療，以緩解張口受限和開閉口疼痛等癥狀［38］。此外，iPRF中生長因子的釋放是一個較為長期的過程，生物效應(yīng)產(chǎn)生和關(guān)節(jié)愈合需要時間才能進行，故從長期療效來看該治療方案可能表現(xiàn)出更好的效果。

2.7 iPRF在口周美容中的應(yīng)用隨著人體衰老的加劇，面下部的口腔周圍區(qū)域會出現(xiàn)皮膚皺紋等增齡性變化，常用來恢復(fù)軟組織體積的外源性充填物具有易引發(fā)肉芽腫和慢性感染的弊端，口周區(qū)域的面部美學(xué)現(xiàn)在越來越多地由口腔醫(yī)生負責，保守和非手術(shù)治療方式也更多地被選擇，其中一些學(xué)者嘗試將自體PC用作美容用途。HASSAN等［39］在受試者的雙側(cè)顴骨區(qū)、鼻唇溝區(qū)和上唇上區(qū)皮下分別注射iPRF，3個月后皮膚表面斑點、毛孔和皺紋等觀察指標均較治療前出現(xiàn)明顯改善，受試者對自我外貌的滿意度提高，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。另一項研究［40］將iPRF注射于上下唇邊緣外側(cè)的6個位置，隨訪3個月，盡管數(shù)字成像結(jié)果顯示受試者的嘴唇體積未發(fā)生明顯變化，但受試者對嘴唇和皮膚的滿意度提高，表明iPRF對嘴唇的年輕化有潛在作用。iPRF除了直接充填作用外，還可釋放大量生物活性物質(zhì)，無論是單獨應(yīng)用或作為輔助技術(shù)用于口周組織美容，均為一個合乎邏輯且可能有效的選擇［41］。

2.8 iPRF在促進創(chuàng)傷愈合中的應(yīng)用細胞增殖和血運重建等對創(chuàng)傷愈合至關(guān)重要，而iPRF能釋放生長因子促進這些過程以加快愈合［1，42］，減輕患者不適。ELSHERBINI等［43］構(gòu)建了下頜下腺區(qū)損傷的糖尿病大鼠模型，iPRF治療后大鼠唾液中丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平明顯降低，損傷區(qū)域血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達增多并形成大量的血管和導(dǎo)管，說明iPRF能提高下頜下腺的再生能力，加速缺損愈合過程。BENNARDO等［44］采用iPRF局部注射配合抗生素和外科手術(shù)對8例藥物相關(guān)性頜骨壞死繼發(fā)面部瘺管患者進行了治療，治療2 d后所有患者疼痛癥狀開始減輕，治療4周后75%的患者瘺管和骨質(zhì)病變表現(xiàn)出愈合良好，且對外觀的改變感到滿意。還有研究者［5］將iPRF涂于腭部手術(shù)后新鮮創(chuàng)面，結(jié)果顯示：上皮覆蓋過程加快、術(shù)后出血減少和患者生活質(zhì)量提升，這同樣證實了iPRF具有促進創(chuàng)面愈合和降低術(shù)后并發(fā)癥的作用。此外，根據(jù)對細胞因子表達模式和蛋白質(zhì)間相互作用的分析，iPRF在急性創(chuàng)傷的愈合中可能會表現(xiàn)出更好的效果［45］，但這仍需進一步的臨床研究以驗證。

3 iPRF在其他領(lǐng)域的應(yīng)用

盡管目前iPRF主要用于口腔相關(guān)疾病的治療，但是已經(jīng)有一些學(xué)者開始探索該材料在其他領(lǐng)域中的應(yīng)用。ARORA等［46］采用胰島素注射器將iPRF注入脫發(fā)患者的頭皮下2～4 mm處，同時進行微針治療，4個療程后所有患者均表現(xiàn)出毛發(fā)生長的改善，且對于脫發(fā)程度較輕的患者似乎有更好的治療效果。LU等［47］的研究進一步證實：iPRF作為一種生物相容性毛發(fā)修復(fù)材料，能明顯促進人毛乳頭細胞（human dermal papilla cells，hDPCs）增殖、遷移和毛發(fā)生成誘導(dǎo)以幫助毛囊再生，其中1%和20%被認為分別是促進hDPCs增殖和發(fā)揮誘導(dǎo)毛發(fā)生長功能的最適宜iPRF濃度。有研究［48］顯示：在大鼠神經(jīng)鞘膜內(nèi)注射自體iPRF和骨髓間充質(zhì)干細 胞 （bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）可有效治療坐骨神經(jīng)損傷，iPRF所釋放的大量生長因子為神經(jīng)組織修復(fù)和BMSCs的成神經(jīng)細胞分化提供有利的局部環(huán)境，這一技術(shù)實現(xiàn)了周圍神經(jīng)損傷治療的新突破。還有研究［49］顯示：iPRF有助于減輕骶髂關(guān)節(jié)功能障礙患者的疼痛等臨床癥狀，為骨科和神經(jīng)外科的一些難治性和疼痛性疾病的非手術(shù)治療提供了新思路。此外，關(guān)于iPRF降低鼻整形術(shù)后的軟骨吸收率［49］和改善眶周皮膚狀態(tài)［50］等也有報道。目前，iPRF在其他領(lǐng)域的應(yīng)用研究基本處于初步階段且數(shù)量較少，仍有一定發(fā)展空間。

4 展 望

綜上所述，iPRF作為一種新型PC，制備方便、不需要添加抗凝成分并具有流動性，使其在口腔醫(yī)學(xué)的多個領(lǐng)域均能發(fā)揮獨特作用。盡管面世時間短和研究相對有限，但是iPRF在目前已進行的臨床研究中多表現(xiàn)優(yōu)異，展現(xiàn)出在儲存和釋放生物活性物質(zhì)、抗菌/抗生物被膜、調(diào)節(jié)炎癥過程及促進愈合等方面的巨大潛力。

同時，目前尚有一些制約著iPRF未來發(fā)展的問題和挑戰(zhàn)亟待解決：①尚無完全統(tǒng)一且公認的標準制備方法，不同學(xué)者對于離心參數(shù)的選擇觀點不一，iPRF的質(zhì)量一致性難以保證；②所進行的臨床研究數(shù)量、病例樣本量和隨訪時間均相對不足，部分研究缺乏對照；③治療的適應(yīng)證、給藥方式和劑量尚未達成共識，規(guī)范化的治療流程尚未形成；④相應(yīng)的基礎(chǔ)研究缺乏，很多臨床作用的確切機制未得到闡明；⑤口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域以外的應(yīng)用十分有限。因此，若能深入思考并解決上述問題，可為臨床和基礎(chǔ)研究提供新的理論依據(jù)，并將有助于接受iPRF治療的患者獲得更規(guī)范的處置和更佳的預(yù)后。