格卡瑞韋/哌侖他韋治療慢性丙肝的療效觀察

沈宇娟 童照威 鐘劍峰 陳海艷 張憲山 王偉洪 惠亞丹 張玲艷

據(jù)2017年WHO全球肝炎報告，全球范圍內(nèi)感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）患者約有1.85億例，每年因HCV感染致死患者約35萬例[1]。而我國一般人群HCV感染者約560萬例，若加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者，約有1 000萬例，給社會造成了嚴(yán)重的負擔(dān)[2-5]。對于丙肝的治療，既往采取干擾素聯(lián)合利巴韋林方案，但具有病毒學(xué)應(yīng)答（virological response,VR）率低、不良反應(yīng)大等缺點。隨著直接抗病毒藥物（direct antiviral agents,DAA）的出現(xiàn)，丙肝的治療進入了全新的時代。格卡瑞韋/哌侖他韋于2019年5月獲得中華人民共和國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)，是我國使用的首個8周泛基因型DAA，治療丙肝僅需8周就能獲得很高的VR率；而且不同患者人群（如男性、高BMI、進展期肝纖維化患者等）對格卡瑞韋/哌侖他韋的VR率均能達到98%～100%[6-7]。目前格卡瑞韋/哌侖他韋已被批準(zhǔn)用于12～17歲、終末期腎病患者[8]。湖州市中心醫(yī)院自2019年7月開始應(yīng)用格卡瑞韋/哌侖他韋治療慢性丙肝患者，筆者對其有效性及安全性進行了觀察，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 2019年7月至2021年12月在本院接受格卡瑞韋/哌侖他韋治療的經(jīng)輸血感染的慢性丙肝患者 27例，其中男 12例，女 15例；年齡 25～77（55.2±14.7）歲；基因型為1b型25例，2a型1例，6n型1例；初治26例，經(jīng)治1例；合并肝硬化3例；合并基礎(chǔ)疾病12例；合并用藥10例；HCV RNA＞800 000 U/ml 9例；治療前行RAV位點檢測6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性丙肝的診斷符合2019年《丙肝防治指南》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）年齡≥18歲；（3）基線 HCV RNA 陽性；（4）無格卡瑞韋/哌侖他韋使用禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）現(xiàn)有或既往合并失代償期肝硬化；（2）計劃妊娠或正在哺乳期的女性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 入組患者均予以格卡瑞韋/哌侖他韋片（每片含格卡瑞韋100 mg和哌侖他韋40 mg，批號：1115135，愛爾蘭 Fournier Laboratories公司）3片/次、1次/d，與食物同服；無肝硬化患者的療程為8周，合并肝硬化患者的療程為12周。

1.3 觀察指標(biāo) 開始治療后第 1、2、4、6、8、12周采集患者血樣，測定血常規(guī)、肝腎功能及血漿HCV RNA水平，統(tǒng)計每周VR情況，其中VR定義為某治療時間點血清HCV RNA水平低于檢測下限；同時記錄用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VR 情況 27例患者治療第 1、2、4、6、8周實現(xiàn)VR 分別有 5、10、10、1、1 例。

2.2 治療前后血常規(guī)及肝功能指標(biāo)比較 僅25例患者完成了治療前后血常規(guī)及肝功能指標(biāo)檢測。治療12周后，Hb、白蛋白水平均明顯升高（均P＜0.05），ALT、AST水平均明顯降低（均 P＜0.05）；而 PLT、TBil水平治療前后比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 25例慢性丙肝患者治療前后血常規(guī)及肝功能指標(biāo)比較

2.3 用藥期間不良反應(yīng)情況 27例患者在用藥期間發(fā)生不良反應(yīng)8例，不良反應(yīng)發(fā)生率為29.6%，主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)3例、皮膚瘙癢3例、乏力3例、關(guān)節(jié)酸痛3例，無死亡患者。

2.4 耐藥相關(guān)突變檢測結(jié)果 6例治療前行RAV位點檢測的患者中，4例存在RAV位點耐藥。

2.5 特殊病例診治情況 患者女性，63歲，為丙肝肝硬化患者，基因型為1b型，有2型糖尿病史，合并結(jié)腸癌、肝癌病史且已行手術(shù)治療。2013年12月開始采用長效干擾素聯(lián)合利巴韋林方案并完成抗病毒治療，停藥后1個月出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)。2017年自行購買印度產(chǎn)DAA（具體不詳）服用，停藥不久再次出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)。耐藥基因檢測提示存在HCV NS5A L31V和Y93H位點突變。2019年7月予以予格卡瑞韋/哌侖他韋聯(lián)合索磷布韋、利巴韋林治療，2周后病毒轉(zhuǎn)陰，共完成12周治療。用藥期間出現(xiàn)皮疹、血細胞減少等不良反應(yīng)，予對癥處理后好轉(zhuǎn)，隨訪至今病毒檢測一直陰性。

3 討論

慢性丙肝患者的抗病毒治療已經(jīng)進入DAA泛基因型時代，DAA可以實現(xiàn)近100%的VR率，且不良反應(yīng)少、患者耐受性好。格卡瑞韋/哌侖他韋于2019年5月在中國上市，每片含格卡瑞韋100 mg和哌侖他韋40 mg，用于治療基因型1～6型慢性HCV感染的無肝硬化或肝硬化代償期成人患者，也適用于既往接受過含1種NS5A抑制劑或1種NS3/4A蛋白酶抑制劑（但不包括同時涉及兩種藥物的方案）治療方案的HCV基因型1型患者[9]。在Ⅲ期臨床試驗中，格卡瑞韋/哌侖他韋的VR率為96%～100%[9]，頭痛、疲乏是主要藥物不良反應(yīng)[10]。本組27例患者進行了用藥監(jiān)測，結(jié)果顯示格卡瑞韋/哌侖他韋8或12周方案均可達到很好的治療效果。在藥物相互作用方面，本組10例患者合并用藥，包括二甲雙胍、格列齊特、厄貝沙坦、纈沙坦、敏使朗、胰島素、阿那曲唑等，格卡瑞韋/哌侖他韋治療期間均未對血壓、血糖水平等產(chǎn)生影響。但本研究樣本量偏少，有待更大樣本的臨床研究證實。

本組上述特殊病例既接受過干擾素聯(lián)合利巴韋林方案治療，也接受過DAA治療，但在治療結(jié)束后不久均出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)。2019年7月起予以格卡瑞韋/哌侖他韋聯(lián)合索磷布韋、利巴韋林治療12周，隨訪至今病毒檢測一直陰性。但該患者病情復(fù)雜，不排除今后再次復(fù)發(fā)的可能。筆者將繼續(xù)對其進行后續(xù)跟蹤，如再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)將以個案形式進行報道。

綜上所述，格卡瑞韋/哌侖他韋治療慢性丙肝的有效性較高，且患者耐受性和安全性較好。