PSMA-PET在去勢(shì)抵抗性前列腺癌診斷與治療中的應(yīng)用進(jìn)展

劉犇 詹偉濤

前列腺癌是一種雄激素驅(qū)動(dòng)的疾病，因此對(duì)晚期前列腺癌患者采取的全身治療方法是雄激素剝奪療法[1]。盡管該方法具有顯著的效果，但幾乎所有患者最終會(huì)發(fā)生疾病進(jìn)展，并隨之出現(xiàn)去勢(shì)抵抗。研究顯示，近年來雖然雄激素剝奪療法在治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）方面取得了一些進(jìn)展，但患者平均生存期僅3年左右[2]。對(duì)于以治愈為目的的初始治療（即根治性前列腺切除術(shù)、外照射放療、近距離放療）失敗的患者，可以選擇采取雄激素剝奪療法，或在疾病進(jìn)展情況下采取化療[3]。對(duì)于非轉(zhuǎn)移性CRPC患者，除常規(guī)雄激素剝奪療法外，還可以使用3種不同雄激素受體抑制劑（恩雜魯胺、阿帕他胺和達(dá)羅他胺）[4]。對(duì)于轉(zhuǎn)移性CRPC患者，臨床醫(yī)生可以從基于紫杉烷的化療（多西他賽或卡巴他賽）、抗雄激素治療、223Ra、PARP抑制劑以及前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen,PSMA）靶向放射配體治療中進(jìn)行選擇[5]。由于缺乏準(zhǔn)確的CRPC預(yù)后模型，前列腺癌治療方案的選擇較為困難。近年來，PSMA-正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography,PET）的出現(xiàn)為前列腺癌的診斷與治療帶來新的希望[6-7]。因此，本文就PSMA-PET在CRPC診斷與治療中的應(yīng)用進(jìn)展作一述評(píng)。

1 PSMA-PET概述

PSMA是Ⅱ型跨膜蛋白，由19個(gè)細(xì)胞內(nèi)部氨基酸、24個(gè)跨膜氨基酸和707個(gè)細(xì)胞外氨基酸組成[8]。在過去幾年里，PSMA的幾種放射性標(biāo)記小分子配體，如68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL 和18F-PSMA-1007，被引入作為前列腺癌的新型PET示蹤劑。然而，目前晚期前列腺癌的檢查仍然基于常規(guī)影像學(xué)，包括胸、腹、盆腔CT，以及MRI、全身骨掃描等。PSMA-PET在中高危型前列腺癌原發(fā)病或復(fù)發(fā)分期的診斷中表現(xiàn)出前所未有的準(zhǔn)確性。在引入PSMA-PET的同時(shí)，轉(zhuǎn)移性CRPC的治療迅速發(fā)展，各種新的治療方案獲得批準(zhǔn)或正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究中。在原發(fā)性前列腺癌中，PSMA-PET診斷盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面均優(yōu)于常規(guī)影像學(xué)檢查。此外，PSMA-PET在前列腺內(nèi)腫瘤定位中發(fā)揮重要作用，尤其是與多參數(shù)MRI結(jié)合使用時(shí)。在生化復(fù)發(fā)的前列腺癌患者中，尤其是在前列腺特異抗原（prostate specific antigen,PSA）水平較低的情況下，PSMA-PET具有更高的病變檢出率。在根治性術(shù)后的寡轉(zhuǎn)移患者中，PSMA-PET可以指導(dǎo)針對(duì)轉(zhuǎn)移灶的靶向治療，使患者生存獲益。PSMA-PET是一種可靠的全身成像方式，能在CRPC二線治療以及評(píng)估患者是否適合放射配體治療（如177Lu-PSMA）中發(fā)揮關(guān)鍵作用[9]。

2 PSMA-PET在CRPC診斷中的應(yīng)用

2.1 PSMA-PET在非轉(zhuǎn)移性CRPC診斷中的應(yīng)用非轉(zhuǎn)移性CRPC是指盡管進(jìn)行了充分的雄激素剝奪治療，但血清睪酮仍低于50 ng/dl或1.7 nmol/L；間隔1周，連續(xù)3次PSA升高且較最低值升高＞50%，且PSA＞2 ng/ml（歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)）或PSA＞1 ng/ml（前列腺癌工作組3），同時(shí)常規(guī)影像學(xué)檢查提示無轉(zhuǎn)移擴(kuò)散[6，10]。

研究表明，PSMA-PET對(duì)非轉(zhuǎn)移性CRPC的診斷準(zhǔn)確性和可重復(fù)性更高。Eiber等[11]采用68Ga-PSMAPET/CT診斷前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)且每年P(guān)SA升高速度≥5 ng/ml的患者，結(jié)果顯示病變檢出率達(dá)100%。一項(xiàng)多中心回顧性研究納入接受過PSMAPET和常規(guī)影像學(xué)檢查（CT+骨掃描或全身MRI）、PSA至少為1 ng/ml的CRPC患者67例，結(jié)果顯示有10例患者在PSMA-PET診斷中分期升級(jí)，其中6例患者常規(guī)影像學(xué)診斷為非轉(zhuǎn)移性CRPC[12]。對(duì)于患者的局部復(fù)發(fā)以及淋巴結(jié)、骨或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，PSMA-PET與常規(guī)影像學(xué)檢查具有70%的一致性，但PSMA-PET表現(xiàn)出更好的可重復(fù)性和準(zhǔn)確性，尤其是對(duì)于非轉(zhuǎn)移性CRPC的患者[12]。Weber等[13]評(píng)估了PSMA-PET檢測(cè)早期CRPC（PSA≤3 ng/ml）的價(jià)值，結(jié)果顯示在55例CRPC患者中，41例患者 PSMA-PET呈陽性，16例僅有局部病變，25例有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；因此認(rèn)為早期CRPC檢測(cè)有助于局部或寡轉(zhuǎn)移病變的延遲治療。Fendler等[14]對(duì) 200例非轉(zhuǎn)移性 CRPC、PSA＞2 ng/ml和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高 [PSA倍增時(shí)間≤10個(gè)月和（或）Gleason評(píng)分≥8分]的患者進(jìn)行PSMA-PET檢測(cè)，結(jié)果顯示55%的患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而常規(guī)影像學(xué)檢查卻為陰性。

越來越多證據(jù)表明，在常規(guī)影像學(xué)檢查為非轉(zhuǎn)移性CRPC的患者中，PSMA-PET檢測(cè) M1期CRPC的比例＞50%，這表明患者處于疾病早期進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)中，應(yīng)及時(shí)給予全身治療。Lohaus等[15]在雄激素剝奪療法期間PSA升高的患者中，通過PSMA-PET檢測(cè)到轉(zhuǎn)移。15例轉(zhuǎn)移灶≤3個(gè)的患者接受高劑量放療，其中11例PSA下降，6例超過12個(gè)月未檢測(cè)到PSA進(jìn)展。然而，目前尚未明確PSMA-PET對(duì)非轉(zhuǎn)移性CRPC患者總體生存率及生活質(zhì)量的影響。因此，可以將PSMA-PET納入非轉(zhuǎn)移性CRPC患者的臨床分期和隨訪前檢查，但其治療決策還是應(yīng)該基于常規(guī)影像學(xué)檢查，而不應(yīng)基于PSMA-PET的發(fā)現(xiàn)。

2.2 PSMA-PET在轉(zhuǎn)移性CRPC診斷中的應(yīng)用 相較于骨掃描，PSMA-PET具有更高的靈敏度和特異度，可以更早地發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，使患者接受更早期的治療。Rowe等[16]對(duì)8例轉(zhuǎn)移性CRPC患者的進(jìn)行骨掃描和18F-DCFBC-PSMA-PET檢測(cè)，結(jié)果顯示PSMAPET陽性但骨掃描陰性或可疑的比例為31%，骨掃描陽性但18F-DCFBC-PET陰性或可疑的比例為9%。Pyka等[17]將126例前列腺癌患者的68Ga-PSMA-PET與骨掃描檢查結(jié)果進(jìn)行比較，其中包括40例轉(zhuǎn)移性CRPC患者，結(jié)果顯示PSMA-PET和骨掃描均檢測(cè)出骨轉(zhuǎn)移病灶；由于未行活檢，筆者對(duì)PET、骨掃描、附加成像及隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合比較，認(rèn)為PSMA-PET較骨掃描具有更高的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。Harmon等[18]比較了Na18F-PET/CT和18F-PSMA-PET/CT在診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的空間一致性，結(jié)果顯示隨著轉(zhuǎn)移性前列腺癌從去勢(shì)敏感發(fā)展為去勢(shì)抵抗，Na18F-PET/CT和18F-PSMAPET/CT檢測(cè)結(jié)果的不一致性會(huì)更為明顯。Brauer等[19]研究表明，68Ga-PSMA-PET作為常規(guī)分期以及在223Ra治療前的影像學(xué)篩查手段，可以準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和骨掃描中表現(xiàn)為攝取不足的骨轉(zhuǎn)移，這可能導(dǎo)致大量患者治療策略發(fā)生改變，應(yīng)在未來臨床試驗(yàn)中予以考慮。骨轉(zhuǎn)移通常存在于轉(zhuǎn)移性CRPC患者中，由于大部分活檢腫瘤細(xì)胞不足以進(jìn)行下一代DNA測(cè)序，因此阻礙了對(duì)CRPC的精準(zhǔn)診斷。van Steenbergen等[20]證實(shí)PSMA-PET結(jié)合MRI彌散加權(quán)成像具有指導(dǎo)活檢的潛力，有助于提高骨轉(zhuǎn)移驗(yàn)證的成功率。

3 PSMA-PET在指導(dǎo)CRPC臨床治療中的應(yīng)用

3.1 PSMA-PET在指導(dǎo)非轉(zhuǎn)移性CRPC臨床治療中的應(yīng)用 由于PSMA-PET能進(jìn)行3D病灶定位，可能導(dǎo)致之前骨掃描發(fā)現(xiàn)的非轉(zhuǎn)移性CRPC轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性CRPC，從而影響患者的治療決策[21]。與常規(guī)影像學(xué)檢查相比，PSMA-PET可以更好地識(shí)別PCWG3 CRPC臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)人群，尤其是對(duì)于非轉(zhuǎn)移性CRPC[12]。SPARTAN研究評(píng)估了阿帕他胺在具有高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的非轉(zhuǎn)移性CRPC患者中的療效，結(jié)果顯示阿帕他胺治療PSA倍增時(shí)間＜10個(gè)月的非轉(zhuǎn)移性CRPC患者具有明顯療效，中位無轉(zhuǎn)移生存期為40.5個(gè)月，明顯高于安慰劑組的16.2個(gè)月[22]。但一項(xiàng)回顧性國(guó)際合作研究依據(jù)SPARTAN試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)從大型隊(duì)列中篩選出200例患者進(jìn)行PSMA-PET檢測(cè)，結(jié)果顯示98%的患者檢測(cè)到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；盡管這些患者將受益于雄激素受體抑制劑，但局部挽救治療是否在這個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)隊(duì)列中有額外益處仍然需要進(jìn)一步探討明確[23]。Heidegger等[24]指出，如果在采取阿帕他胺、達(dá)羅他胺和恩雜魯胺治療的Ⅲ期試驗(yàn)中使用PSMA-PET代替常規(guī)影像學(xué)檢查診斷CRPC，非轉(zhuǎn)移性CRPC患者轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性CRPC患者的可能性較高。但到目前為止，批準(zhǔn)用于M0、M1期CRPC治療的新藥的臨床試驗(yàn)均基于骨掃描和CT檢查，尚不清楚在非轉(zhuǎn)移性CRPC患者中應(yīng)用PSMA-PET是否使患者的治療受益。因此，建議臨床上認(rèn)真評(píng)估PSMAPET的價(jià)值，為其可比性設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，并將其應(yīng)用于未來前瞻性試驗(yàn)中。

3.2 PSMA-PET在指導(dǎo)轉(zhuǎn)移性CRPC臨床治療中的應(yīng)用68Ga-PSMA-PET可能是評(píng)估轉(zhuǎn)移性CRPC治療反應(yīng)的一種潛在方法。Seitz等[25]在接受多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中使用68Ga-PSMA-PET進(jìn)行治療反應(yīng)評(píng)估，對(duì)于不同的轉(zhuǎn)移部位，68Ga-PSMAPET的治療反應(yīng)評(píng)估效能可能優(yōu)于傳統(tǒng)CT，并有助于區(qū)分疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)。Grubmüller等[26]回顧性分析了43例轉(zhuǎn)移性CRPC患者在全身治療前后的PSMA-PET參數(shù)，結(jié)果顯示PET參數(shù)、實(shí)體瘤治療療效PET評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1.1版）測(cè)量值的變化與PSA水平有關(guān)，與總生存期無關(guān)；值得注意的是，僅55.2%的患者存在實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1.1版）可測(cè)量的病灶。放射配體治療期間基于PSMAPET的反應(yīng)評(píng)估有助于治療反應(yīng)的觀察，即使PSA水平升高，臨床醫(yī)生和患者也無需過度著急。Ahmadzadefar等[27]證實(shí)PSMA-PET在評(píng)估223Ra治療后的反應(yīng)方面也優(yōu)于PSA。

4 PSMA靶向放射配體治療

在惡性組織中，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)增加的PSMA表達(dá)存在于與實(shí)體瘤新生血管系統(tǒng)相鄰的基質(zhì)中，所以PSMA被認(rèn)為參與血管生成[28]。PSMA在90%～100%的前列腺癌局部病變以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移中可以選擇性過度表達(dá)，是一種可靠的前列腺癌組織標(biāo)志物，也被認(rèn)為是治療的理想靶點(diǎn)[29-30]?；赑SMA與核素特異性結(jié)合的內(nèi)照射治療為臨床前列腺癌患者提供了更多可能性，其中以131I、177Lu和90Y等核素標(biāo)記的特異性抗體或抗體片段以及PSMA為治療靶點(diǎn)的研究受到廣泛關(guān)注。Calais等[31]一項(xiàng)使用177Lu-PSMA-617治療轉(zhuǎn)移性CRPC的PSMA靶向分子放射治療的前瞻性試驗(yàn)結(jié)果顯示患者中位總生存期為14個(gè)月，并改進(jìn)和優(yōu)化了177Lu-PSMA-617治療管理方案。Crumbaker等[32]評(píng)估了177Lu-PSMA-617聯(lián)合艾屈諾酯栓劑（NOX66）治療終末期轉(zhuǎn)移性CRPC患者的安全性，結(jié)果顯示NOX66與177Lu-PSMA-617聯(lián)合治療是一種安全、可行的治療策略，適用于接受三線及以上轉(zhuǎn)移性CRPC治療的患者。雖然將NOX66添加到177Lu-PSMA-617是安全的，但仍需要進(jìn)一步研究，以評(píng)估其增強(qiáng)177Lu-PSMA-617抗癌作用的潛力。Zechmann等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)施單周期131I-PSMA靶向放射配體治療后，60.7%的患者PSA水平下降＞50%；在骨痛患者中，84.6%出現(xiàn)完全或中度的疼痛減輕；在不良反應(yīng)方面，血液學(xué)毒性反應(yīng)較為輕微，25%的患者存在短暫的輕中度口干，未觀察到對(duì)腎功能有不良影響。

5 PSMA-PET在CRPC隨訪中的應(yīng)用

68Ga/177Lu-PSMA-11/-617是針對(duì)PSMA最常報(bào)道的診斷治療組合。盡管吸收劑量與靶表達(dá)強(qiáng)度相關(guān)性的研究結(jié)果不一，但PSMA-PET已被證實(shí)可以預(yù)測(cè)患者的臨床結(jié)局，且在治療前或治療中常規(guī)實(shí)施能評(píng)估是否具有行PSMA靶向放射配體治療的指征[34]。Ferdinandus等[35]研究表明，68Ga-PSMA-PET 是患者預(yù)后的陽性預(yù)測(cè)因子。Emmett等[36]使用PSMA作為治療靶點(diǎn)和預(yù)后指標(biāo)并用于接受恩雜魯胺治療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者，結(jié)果顯示177Lu-PSMA-617和恩雜魯胺的組合可能具有協(xié)同作用，是預(yù)測(cè)預(yù)后較好的生物學(xué)標(biāo)志物，有助于指導(dǎo)臨床治療決策，但該組合的安全性和有效性尚未被證實(shí)。Fourquet等[37]研究表明，PSMA-PET在檢測(cè)CRPC患者殘留病灶方面的總體靈敏度和特異度分別為0.87、1.00，可影響70%患者的治療策略，且PSMA-PET對(duì)非轉(zhuǎn)移性CRPC患者的再分期有效。

6 小結(jié)

PSMA-PET在CRPC診斷與治療中具有良好的應(yīng)用前景。PSMA-PET檢測(cè)的高靈敏度和特異度將有助于臨床醫(yī)生治療方案的選擇和療效的觀察，可能顯著改變CRPC患者的治療前景，但迫切需要進(jìn)一步研究來驗(yàn)證。在獲得更多證據(jù)之前，包括CT、MRI和骨掃描在內(nèi)的常規(guī)影像學(xué)檢查仍然是CRPC患者診斷和指導(dǎo)治療的金標(biāo)準(zhǔn)[21]。