前列腺癌患者淋巴結(jié)分期診斷的研究進(jìn)展

柯莽

前列腺癌（prostate cancer,PCa）是全球男性第二大常見惡性腫瘤，也是男性癌癥死亡的主要原因[1]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響PCa患者無復(fù)發(fā)生存、無轉(zhuǎn)移生存和總生存的預(yù)后因子[2]。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CT或MRI檢查開始應(yīng)用于術(shù)前淋巴結(jié)分期診斷，但準(zhǔn)確性有限[3]；而以前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen,PSMA）為靶向的正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography,PET）/CT通?？梢栽\斷出盆腔淋巴結(jié)清掃（pelvic lymph node dissection,PLND）范圍之外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是診斷PCa淋巴結(jié)分期的一種非侵入性檢查方法，但其靈敏度偏低[4]。因此，PLND結(jié)果仍是目前淋巴結(jié)分期診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[5]，但在PCa治療中，其作用一直受到爭(zhēng)議。研究表明，PLND會(huì)延長(zhǎng)根治性前列腺切除術(shù)（radical prostatectomy,RP）的手術(shù)時(shí)間，增加手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，本文檢索近年來相關(guān)文獻(xiàn)，就PSMA-PET/CT、PLND對(duì)PCa淋巴結(jié)分期診斷的作用作一述評(píng)。

1 PSMA-PET/CT對(duì)PCa淋巴結(jié)分期診斷的作用

術(shù)前評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度（即分期）有助于指導(dǎo)術(shù)式的選擇，加強(qiáng)PCa根治術(shù)后的管理。目前術(shù)前影像學(xué)檢查主要包括CT、MRI等，通過橫斷面成像的形態(tài)學(xué)特征來判斷淋巴結(jié)分期。研究表明，CT、MRI對(duì)陽性淋巴結(jié)的綜合靈敏度和特異度分別為0.42、0.82和0.39、0.82[7]，對(duì)淋巴結(jié)分期的診斷價(jià)值有限，因此PLND結(jié)果仍是目前PCa淋巴結(jié)分期診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，PSMA-PET/CT等能進(jìn)一步提高術(shù)前淋巴結(jié)分期的準(zhǔn)確性，有望減少不必要的PLND。

PSMA是主要存在于前列腺上皮細(xì)胞膜上的一種Ⅱ型跨膜蛋白，其表達(dá)水平與PCa惡性程度成正比，目前臨床上以PSMA為靶分子進(jìn)行PCa診斷已成為可能。放射性核素標(biāo)記的PSMA配體作為示蹤劑，與PCa細(xì)胞膜上的PSMA結(jié)合后可用于PET/CT檢查，目前應(yīng)用及研究最廣泛的為68Ga-PSMA。Peng等[8]通過Meta分析評(píng)價(jià)68Ga-PSMA-PET/CT對(duì)PCa患者淋巴結(jié)分期的診斷價(jià)值（包含10項(xiàng)研究），結(jié)果顯示靈敏度、特異度分別為 0.84（95%CI：0.55～0.95）、0.95（95%CI：0.87～0.98）。Sprute 等[9]納入 96 例接受18F-PSMA-1007-PET/CT檢查的PCa患者，均行RP+淋巴結(jié)切除術(shù)或挽救性淋巴結(jié)切除術(shù)，結(jié)果顯示18FPSMA-1007-PET提示＞3 mm陽性淋巴結(jié)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為0.817、0.996、0.924、0.989；在所有惡性結(jié)節(jié)的分析中，不論結(jié)節(jié)大小，總體靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為 0.712、0.995、0.913、0.979。

綜上所述，雖然PSMA-PET/CT診斷PCa淋巴結(jié)分期的特異度較高，但靈敏度還是稍微偏低。Hinsenveld等[10]聯(lián)合PSMA-PET/CT與前哨淋巴結(jié)活檢診斷PCa淋巴結(jié)分期，結(jié)果顯示聯(lián)合這兩種方法能使診斷為中高危型原發(fā)性PCa淋巴結(jié)分期的準(zhǔn)確性達(dá)0.94。因此，臨床上可以考慮術(shù)前行PSMA-PET/CT聯(lián)合前哨淋巴結(jié)活檢來指導(dǎo)PCa患者的進(jìn)一步治療，而不是以擴(kuò)大PLND為首選方法。

2 PLND對(duì)PCa淋巴結(jié)分期診斷的作用

2.1 PLND在PCa患者中的應(yīng)用 對(duì)于低危型PCa，中國泌尿外科指南不推薦行PLND。但也有學(xué)者提出，PLND能去除淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移，可能延長(zhǎng)PCa患者的生存期[11]。歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)指南建議只要行PLND，都應(yīng)該行擴(kuò)大PLND；因?yàn)闊o論P(yáng)Ca風(fēng)險(xiǎn)分層如何，擴(kuò)大PLND的淋巴結(jié)檢出率更高。對(duì)于中高危型PCa，中國泌尿外科指南建議對(duì)Briganti列線圖預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率＞5%的患者行PLND。Mitsuzuka等[12]將低危型PCa患者分為兩組（PLND組、無PLND組），兩組患者5年無復(fù)發(fā)生存率（87.6%比87.1%）、總生存率（98.6%比98.7%）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。Daimon等[13]研究表明，在低危型PCa患者中，PLND組、無PLND患者5年無復(fù)發(fā)生存率（90.1%比 82.4%）、7年無復(fù)發(fā)生存率（88.3%比82.4%）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），這表明PLND對(duì)低危型PCa患者根治術(shù)后無復(fù)發(fā)生存率的提高并無明顯影響。此外，PLND會(huì)增加手術(shù)時(shí)間、術(shù)中及術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議對(duì)低危型PCa患者行PLND。

2.2 不同范圍PLND對(duì)PCa預(yù)后的作用 根據(jù)清掃范圍不同，PCa根治術(shù)后PLND大致可分為以下4種：（1）限制性 PLND（包括閉孔淋巴結(jié)）；（2）標(biāo)準(zhǔn) PLND（包括閉孔淋巴結(jié)、髂外淋巴結(jié)）；（3）擴(kuò)大PLND（包括閉孔淋巴結(jié)、髂外淋巴結(jié)和髂內(nèi)淋巴結(jié)）；（4）超擴(kuò)展PLND（在擴(kuò)大PLND基礎(chǔ)上增加髂總淋巴結(jié)、骶前淋巴結(jié)或其他淋巴結(jié)）[14]。

不同范圍PLND對(duì)PCa患者的受益程度不同。關(guān)于擴(kuò)大PLND與標(biāo)準(zhǔn)PLND的比較，Ji等[15]納入360例PCa患者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者6年無復(fù)發(fā)生存率（83.5%比72.9%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Liss等[16]納入2007—2011年接受機(jī)器人輔助PCa根治術(shù)的患者492例（54例接受擴(kuò)大PLND治療，231例接受標(biāo)準(zhǔn)PLND治療，207例不接受任何PLND治療），術(shù)后隨訪1年發(fā)現(xiàn)3組患者生化復(fù)發(fā)率（30.0%、15.0%比3.4%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；僅比較高危型患者擴(kuò)大PLND與標(biāo)準(zhǔn)PLND的生化復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。關(guān)于擴(kuò)大PLND與限制性PLND的比較，Bivalacqua等[17]認(rèn)為行擴(kuò)大PLND患者的預(yù)后好于限制性PLND。而Kim等[18]研究發(fā)現(xiàn)，行擴(kuò)大PLND與限制性PLND的患者3年無復(fù)發(fā)生存率（77.8%比73.5%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 PLND對(duì)PCa手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的影響 Lestingi等[19]比較限制性PLND與擴(kuò)大PLND對(duì)PCa手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大PLND與手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間延長(zhǎng)、術(shù)中并發(fā)癥及術(shù)后出血增加等有關(guān)（均 P＜0.05）。Cacciamani等[14]在接受 RP+PLND 的PCa患者中發(fā)現(xiàn)，與限制性PLND、標(biāo)準(zhǔn)PLND比較，擴(kuò)大PLND、超擴(kuò)展PLND患者術(shù)后更易發(fā)生并發(fā)癥。Seikkula等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與擴(kuò)大PLND相比，超擴(kuò)展 PLND 患者自主控尿（HR=0.59，95%CI：0.39～0.90，P＜0.05）及勃起功能（HR=0.28，95%CI：0.13～0.57，P＜0.05）的恢復(fù)率更低。

3 小結(jié)

隨著影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，PSMA-PET/CT在PCa淋巴結(jié)分期的診斷中顯示出一定的優(yōu)越性，但目前仍無法取代PLND結(jié)果的金標(biāo)準(zhǔn)地位。PSMA-PET/CT診斷PCa淋巴結(jié)分期的特異度較高，但靈敏度仍稍微偏低，臨床上可聯(lián)合前哨淋巴結(jié)活檢進(jìn)行診斷，以提高準(zhǔn)確性。盡管PLND結(jié)果是診斷PCa淋巴結(jié)分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于低危型PCa患者，應(yīng)避免在RP中行PLND；對(duì)于中高危型PCa且Briganti列線圖預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率＞5%的患者，建議在RP中行PLND。對(duì)于有必要的PLND，建議始終執(zhí)行擴(kuò)大PLND；但是當(dāng)預(yù)期危害超過可能獲益時(shí)，應(yīng)避免使用擴(kuò)大PLND。不同范圍PLND對(duì)PCa患者的受益程度不同。當(dāng)考慮腫瘤預(yù)后時(shí)，尚無Ⅰ級(jí)證據(jù)證明任何形式的PLND較不實(shí)施PLND能改善預(yù)后。同時(shí)，擴(kuò)大PLND與限制性PLND或標(biāo)準(zhǔn)PLND相比，也無證據(jù)支持能明顯改善腫瘤預(yù)后。PLND患者并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于無PLND者，而擴(kuò)大PLND或超擴(kuò)展PLND患者并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于限制性PLND或標(biāo)準(zhǔn)PLND者。

雖然目前關(guān)于PLND的證據(jù)基本上來自回顧性、非隨機(jī)數(shù)據(jù)的研究結(jié)果，存在一定的偏倚；但從理論上來說，PLND可以去除無法檢測(cè)到的淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移，有助于改善患者預(yù)后，也能準(zhǔn)確診斷PCa淋巴結(jié)分期，以指導(dǎo)早期、有目的性的治療。