早期左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療同期瘤床加量的安全性及心臟亞結(jié)構(gòu)劑量評估的重要性研究

章 倩，方曉燕，劉 娟，劉 進(jìn)，程蕾蕾，孫 菁

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心超科，上海 200032

早期乳腺癌患者保乳術(shù)后輔助大分割放療已成為指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療模式［1］，大分割全乳放療可以縮短治療時間，降低正常組織的受照劑量［2］，減少治療費(fèi)用［3］，提高患者的依從性［4］，但目前全乳大分割放療后期瘤床加量和同期瘤床加量計劃哪種更優(yōu)目前尚無定論。對于左側(cè)乳腺癌患者，輔助大分割放療是否會增加其心臟損傷目前仍有爭議。早期研究［5］發(fā)現(xiàn)，大分割放療可能增加乳腺癌患者的放射性心臟損傷，但近年的研究［6］顯示，大分割放療與常規(guī)分割放療相比，缺血性心臟病的發(fā)生率無顯著差異。心臟損傷的早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)對患者至關(guān)重要，心臟亞結(jié)構(gòu)劑量學(xué)的早期評估和心超技術(shù)能為放射相關(guān)心臟損傷的早期診斷提供可靠指標(biāo)。本研究通過比較左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后患者采用大分割放療同期瘤床加量計劃或常規(guī)分割放療同期瘤床加量計劃的劑量學(xué)及早期心超指標(biāo)的差異，評估大分割放療同期瘤床加量計劃的心臟安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 病例選取

選取復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科符合入組標(biāo)準(zhǔn)的左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后患者，隨機(jī)分為術(shù)后輔助大分割和常規(guī)分割放療兩組。入組標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡≤70歲，術(shù)后病理學(xué)檢查證實為乳腺癌，分期為pTis-2N0M0期，患者接受乳腺癌保乳術(shù)+腋窩淋巴結(jié)清掃/前哨淋巴結(jié)活檢/腋窩淋巴結(jié)取樣，切緣陰性，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)。

1.2 計算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）模擬定位

所有患者采用真空墊固定體位，雙上肢上舉，采用85 cm大孔徑定位CT采集圖像，上界包括環(huán)甲膜，下界包括全肺，層厚3 mm。CT掃描前無偽影定位標(biāo)記在體中線、腋中線、鎖骨頭下緣、乳腺皺褶下1 cm及瘢痕兩端。CT定位完成后，在ADAC Pinnacle計劃系統(tǒng)上設(shè)計放療計 劃。

1.3 靶區(qū)和正常器官勾畫

全乳臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTⅤ）按照美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）乳腺癌放療靶區(qū)勾畫圖譜進(jìn)行勾畫。瘤床CTⅤ按照術(shù)中留置的鈦夾范圍外擴(kuò)1～2 cm進(jìn)行勾畫，前后界不超過全乳CTⅤ。由擺位誤差和生理運(yùn)動增加的外放邊界確定計劃靶區(qū)（planning target volume，PTⅤ）。由放療科醫(yī)師和心超醫(yī)師共同勾畫心臟結(jié)構(gòu)。全心臟包括縱隔窗CT掃描像中的肺動脈根部、升主動脈、右心房、左心房及結(jié)構(gòu)以外的縱隔脂肪，后續(xù)層面依次勾畫包括右心房、左心房、左心室、右心室及心包組織，下腔靜脈不包括在此結(jié)構(gòu)。冠狀動脈左前降支（left anterior descending，LAD）勾畫參照可見前室間溝位置，考慮心臟搏動及呼吸運(yùn)動的影響并結(jié)合既往文獻(xiàn)報道，LAD輪廓外擴(kuò)1 cm得到LAD用于評估［7］。此外分別命名及勾畫左心室、右心室，右室游離壁勾畫參考影像學(xué)右室前壁，室間隔為左右心室之間區(qū)域。同側(cè)肺利用治療計劃軟件中的自動勾畫功能自肺尖至肺底自動勾畫。對側(cè)乳腺勾畫同乳腺CTⅤ。

1.4 放療計劃及心臟劑量學(xué)參數(shù)評估

大分割放療組：全乳放療劑量4 005 cGy/15次，同期瘤床加量至4 500 cGy/15次。常規(guī)分割放療組：全乳放療劑量5 000 cGy/25次，同期瘤床加量至6 000 cGy/25次。兩組均制定以切線野為主的調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）計劃。記錄各患者全心臟、左心室、右心室、右室游離壁、室間隔的平均劑量（Dmean）、最大劑量（Dmax）、最小劑量（Dmin），LAD的Dmean以及受到5～35 Gy照射的相對體積分?jǐn)?shù)（V5Gy～V35Gy）。

1.5 心臟超聲檢查指標(biāo)

所有患者在乳腺癌術(shù)后或輔助化療完成后且放療前行基線心臟超聲檢查，在放療結(jié)束后及放療結(jié)束1年后進(jìn)行心超隨訪。心超隨訪指標(biāo)包括主動脈根部直徑、左房內(nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑、室間隔厚度、左室后壁厚度、肺動脈收縮壓、左室射血分?jǐn)?shù)、E峰、A峰、E峰減速時間（E-peak deceleration time，DT）、E、A、E/A和S波峰值。

1.6 美容效果評價

放療結(jié)束1個月后根據(jù)Rose乳房美觀評分評估美容效果：優(yōu)秀為乳頭外觀自然，乳頭間水平差距≤2 cm，乳頭距胸骨中線距離差≤2 cm，瘢痕對外觀無影響；良好為乳頭輕度不自然，乳頭間水平差≤3 cm，乳頭距胸骨中線距離差≤3 cm，瘢痕使乳腺外觀輕度變形；差為乳頭傾向一側(cè)，乳頭間水平差＞3 cm，乳頭距胸骨中線距離差＞3 cm，乳腺嚴(yán)重變形。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

不同計劃的每項參數(shù)的比較采用t檢驗，列表記錄采用的形式。等級數(shù)據(jù)采用秩和檢驗。采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床病理學(xué)特征比較

2017年3月—2018年3月共入組早期左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后患者40例，其中大分割組20例，常規(guī)分割組20例。年齡28～63歲，中位年齡49歲；中位隨訪時間12個月；按美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分為T1-2N0M0期，其中腋窩淋巴結(jié)的手術(shù)方式包括前哨淋巴結(jié)活檢14例和腋窩淋巴結(jié)清掃26例。全部患者中有9例未接受輔助化療，僅2例患者接受靶向治療，其余均未接受靶向治療。大分割組和常規(guī)分割組患者的臨床病理學(xué)特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 大分割組和常規(guī)分割組乳腺癌患者的臨床病理學(xué)特征比較Tab.1 Comparison of clinicopathological features between hypofractionated group and conventional group for breast cancer patients

2.2 兩組患者的正常組織劑量-體積參數(shù)比較

2.2.1 心臟

大分割組與常規(guī)分割組相比，全心臟的Dmean和V20Gy～V35Gy顯著降低（P＜0.05），左心室的Dmax和Dmin也顯著降低（P＜0.05）。大分割組的心臟LAD和左心室的Dmean、V5Gy和V10Gy均低于常規(guī)分割組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。而與常規(guī)分割組相比，大分割組顯著降低了右心室、右室游離壁和室間隔的Dmax、Dmean和V30Gy（表2）。

表2 兩組患者的正常組織劑量-體積參數(shù)比較Tab.2 Comparison of normal tissue dose-volume parameters between two groups

2.2.2 其他正常組織

大分割組與常規(guī)分割組相比，同側(cè)肺的Dmean和V20Gy以及對側(cè)乳腺的Dmean均顯著降低（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組患者的心超指標(biāo)比較

在相同的檢查時間點(diǎn)，大分割組與常規(guī)分割組相比，心超的所有檢查指標(biāo)均在正常區(qū)間，兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，即放療前、放療后及放療后1年兩組的心超指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表3 兩組患者的心超指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of cardiac ultrasound indexes between the two groups

比較不同的時間點(diǎn)的相同心超指標(biāo)，放療前的室間隔厚度與放療后1年相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），放療后與放療后1年相比差異也有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），即放療后1年的室間隔厚度顯著增加。放療后的左室后壁厚度與放療后1年相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），即放療后1年的左室后壁厚度增加。左室射血分?jǐn)?shù)在各時間點(diǎn)均未觀察到顯著性差異（P＞0.05，表 4）。

表4 全組患者放療前后不同時間點(diǎn)的心超指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of cardiac ultrasound indexes at different time before and after radiotherapy in the whole group

大分割組有1例患者心超E/A在放療后出現(xiàn)一過性增加，從放療前1.28上升到1.97，放療后1年復(fù)查心超E/A回落到1.48。

2.4 兩組患者的心臟不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率

隨訪1年，兩組患者均未出現(xiàn)臨床心臟不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

2.5 兩組患者的依從性及美容效果

所有患者均完成放療計劃，隨訪1年，常規(guī)分割組12例（60%）患者的美容評分為優(yōu)秀，8例（40%）為良好；大分割組14例（70%）患者的美容評分為優(yōu)秀，6例（30%）為良好。常規(guī)分割組與大分割組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

有研究［8］證實，早期乳腺癌保乳術(shù)后患者接受輔助大分割放療可以獲得與常規(guī)分割放療相當(dāng)?shù)哪[瘤局部控制率和相似的不良反應(yīng)發(fā)生率。但不少前期研究［6，9-10］均采用全乳放療后序貫瘤床加量的放療技術(shù)，增加了1.0～1.5周的治療時間。在乳腺癌保乳術(shù)后常規(guī)分割放療時，同期瘤床加量與序貫加量相比可縮短治療時間，提高放療計劃的劑量均勻性，具有更高的生物學(xué)效應(yīng)，且不影響美容效果［11-14］。結(jié)合全乳大分割放療和同期瘤床加量技術(shù)可以進(jìn)一步縮短治療時間至3周，是近年來國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。

2021年Krug等［15］報道了保乳術(shù)后大分割放療同期瘤床加量的多中心單臂Ⅱ期臨床研究結(jié)果，143例患者接受了全乳40 Gy、同期瘤床加量至48 Gy、共16次的放療計劃，隨訪至放療后6個月，僅14.7%的患者出現(xiàn)2度及以上皮膚反應(yīng)。另一項更大型的大分割同期瘤床加量臨床研究［16］入組1 160例患者，隨訪時間超過2年，15.2%患者出現(xiàn)2度及以上皮膚反應(yīng)，隨訪2和5年分別有0.1%和0.3%的患者出現(xiàn)2度皮膚纖維化，1.9%和4.3%的患者出現(xiàn)2度毛細(xì)血管擴(kuò)張，美容效果達(dá)到優(yōu)秀和良好的占97%以上。本研究的20例患者采用大分割放療同期瘤床加量技術(shù)，隨訪1年所有患者均達(dá)到優(yōu)秀或良好的美容效果，與文獻(xiàn)［17］報道的結(jié)果相似，證實全乳大分割放療同期瘤床加量具有良好的患者依從性和臨床可行 性。

隨著醫(yī)療水平的提高，乳腺癌患者的生存期顯著延長，因此，一些治療導(dǎo)致的長期并發(fā)癥日益受到關(guān)注，尤其是對心臟功能的影響。乳腺癌放療后心血管死亡風(fēng)險增加多發(fā)生于放療后20年［18］，且與放射劑量呈正相關(guān)［19］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，由于射線劑量在心臟中的分布是不均勻的，僅評估心臟的Dmean可能低估放射性心臟損傷，左側(cè)乳腺癌患者的左心室和LAD是劑量暴露最多的心臟亞結(jié)構(gòu)，與長期的心臟損傷密切相關(guān)［20］，LAD的Dmean高于20 Gy會增加5倍的晚期冠狀動脈狹窄發(fā)生風(fēng)險［21］，目前心臟亞結(jié)構(gòu)受到的照射劑量已受到關(guān)注［22］。本研究劑量評價的心臟結(jié)構(gòu)包括全心臟、左心室、右心室、右室游離壁、室間隔和LAD，發(fā)現(xiàn)大分割同期瘤床加量技術(shù)相較常規(guī)分割顯著降低了心臟的Dmean、V20Gy～V35Gy，右心室、右室游離壁和室間隔的Dmax、Dmean和V30Gy，大分割組的左心室和LAD的Dmean均低于常規(guī)分割組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前鮮有研究報道左右心室結(jié)構(gòu)和室間隔的劑量數(shù)據(jù)，本研究結(jié)果提示大分割同期瘤床加量技術(shù)相較常規(guī)分割具有劑量學(xué)優(yōu)勢，顯著降低了心臟的受照劑量，有望降低長期的心臟不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，全心臟的Dmean顯著下降與左心室、LAD的下降程度不一致，提示放療計劃僅限制全心臟的Dmean不能有效地保護(hù)LAD，這與文獻(xiàn)［22］報道結(jié)果相似，而高劑量照射LAD引發(fā)的缺血性心臟疾病是放射性心臟損傷的主要表現(xiàn)［18］，因此本研究建議應(yīng)將左心室和LAD作為獨(dú)立劑量限制器官，從而更全面地保護(hù)心臟。

心臟超聲檢查可以早期發(fā)現(xiàn)放射性心臟損傷，Tuohinen等［23］研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者最早在放療后3 d就可以用心超觀察到心臟整體縱向應(yīng)變的下降，同時可能伴有輕微舒張功能障礙。Cao等［24］研究發(fā)現(xiàn)，心超可以早期發(fā)現(xiàn)心臟舒張功能障礙，提出E/A可以作為參考指標(biāo)，并證實心臟舒張功能障礙與心臟劑量體積有關(guān)。本研究的大分割與常規(guī)分割相比，未增加心臟功能障礙的發(fā)生率，提示大分割治療的心臟安全性。全組患者數(shù)據(jù)提示患者在1年后室間隔和左室后壁厚度增加，雖目前未觀察到心臟不良反應(yīng)，但仍需長期隨訪心臟毒性。本研究中有1例患側(cè)放療后出現(xiàn)E/A一過性上升，該患者全心臟的Dmean僅363 cGy，全心臟的V30Gy僅2.74%，但該患者左心室的Dmean達(dá)3 465.4 cGy，LAD的Dmean達(dá)1 931.6 cGy，分析原因為該患者左心室較小且緊貼靶區(qū)，再次驗證了放療計劃評估時左心室和LAD作為獨(dú)立劑量限制器官的重要性和必要性。

本隨機(jī)對照研究初步顯示，早期左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后大分割同期瘤床加量的放療方式較常規(guī)分割放療可顯著降低全心臟和部分心臟亞結(jié)構(gòu)的受照劑量，隨訪1年心超指標(biāo)無異常，未出現(xiàn)臨床心臟不良反應(yīng)，且不影響美容效果，因此，臨床采用本研究的劑量分割方式是安全可行的。僅限制全心臟劑量無法有效保護(hù)LAD，建議勾畫心臟亞結(jié)構(gòu)并單獨(dú)限制劑量以更好地保護(hù)心臟。但對于準(zhǔn)確評估心臟毒性還需要進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)及更長的隨訪時間。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。