兒童及青少年分化型甲狀腺癌核醫(yī)學診治中國專家共識（2022年版）

中國臨床腫瘤學會核醫(yī)學專家委員會，中國臨床腫瘤學會甲狀腺癌專家委員會，中國醫(yī)療保健國際交流促進會甲狀腺疾病專業(yè)委員會，中國人口文化促進會甲狀腺疾病防治專業(yè)委員會

兒童及青少年分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma in children and adolescents，caDTC）的發(fā)病率雖低，但近年來仍在不斷上升［1-2］。臨床上對其關注度仍存在不足和誤區(qū)，且與成人甲狀腺癌相比，caDTC在病理生理學特征、臨床特征及遠期預后等方面均存在一定差異，用于指導成人甲狀腺癌的指南及治療策略并不能完全適用于兒童及青少年。美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）在2015年首次發(fā)表兒童甲狀腺結節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南［3］，為caDTC的診治提供了指導依據(jù)。本共識旨在結合現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)、臨床經驗及中國caDTC患者的特點，指導并規(guī)范中國caDTC的診療工作，避免過度治療及治療不足，使患者受益最大化。

針對caDTC這樣一類復發(fā)率高、死亡風險相對低的人群，客觀權衡利弊、基于可靠證據(jù)的核醫(yī)學治療決策及后續(xù)臨床管理在患者全程管理中有重要意義。值得一提的是，由于caDTC相關的循證醫(yī)學證據(jù)尤其是來自中國的研究證據(jù)仍很有限，使目前有關caDTC的臨床管理及相關推薦尚缺乏充分的說服力；此外，由于目前兒童及青少年的年齡界定不一，本共識所納入的證據(jù)并未局限于本共識的年齡界定。期待不久的將來，caDTC的診療有更多來自中國的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 流行病學及臨床表現(xiàn)

目前對于兒童及青少年的年齡界定并不統(tǒng)一。從兒科學角度來說，根據(jù)人體生長發(fā)育的特點及不同階段，兒童及青少年的年齡一般為20歲以前，男女略有差異。2015年ATA指南［3］將兒童及青少年的年齡限定在≤18歲。國內文獻將青少年的年齡限定在10～19歲，也有部分將上限定至21歲［4-5］，但日本的最新研究［6］認為caDTC中年齡＜15歲者與15～18歲者在預后及臨床表現(xiàn)方面具有顯著差異，caDTC患者的年齡限定為＜15歲更適合。目前相關證據(jù)均不足，本共識中暫定兒童及青少年的年齡上限為18歲。

1.1 流行病學

2010年中國統(tǒng)計數(shù)據(jù)［4］顯示，甲狀腺癌的發(fā)病率約為4.12/10萬，死亡率約為0.34/10萬；其中兒童及青少年的發(fā)病率約為0.44/10萬，死亡率約為0.02/10萬，均遠低于全國平均數(shù)值。發(fā)病年齡主要分布在5～20歲，并以15～20歲年齡段居多，男女比例約為1.00∶3.85。目前15～19歲青少年人群中，甲狀腺癌的發(fā)病率位列該年齡段所有惡性腫瘤的第8位，在女性中已高居第2位，需要引起關注［7］。

1.2 臨床表現(xiàn)及生物學特征

caDTC生長緩慢，發(fā)病隱匿，患者多以頸部無痛性腫塊就診。腫塊可為甲狀腺結節(jié)，也可為頸部轉移的淋巴結。由于病程較長，僅有少數(shù)患者表現(xiàn)為聲音嘶啞、呼吸困難、吞咽困難等，也有部分患者以遠處轉移為首發(fā)癥狀。

caDTC具有其獨特的生物學行為和疾病特征：①病理學類型以甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）多見。② 腫瘤體積較大，更易出現(xiàn)局部侵犯、頸部淋巴結和遠處轉移［8-9］。研究［10］認為，caDTC中年齡≤10歲者，較年齡10～19歲者，更容易出現(xiàn)腫瘤局部侵犯、頸淋巴結轉移和遠處轉移。③復發(fā)率高、死亡率低，caDTC復發(fā)的主要危險因素包括年齡≤10歲、腫瘤直徑＞2 cm、多發(fā)病灶、合并淋巴結轉移、肺部轉移及侵襲性的病理學亞型等［11］。④ 放射性暴露是DTC發(fā)生的主要危險因素［12］。對于兒童及青少年，小劑量輻射（0.50 Gy）就可能對甲狀腺造成潛在的傷害并增加甲狀腺結節(jié)和甲狀腺癌的發(fā)病風險；但當放射量＞20.00 Gy時，由于甲狀腺組織遭受大量破壞，發(fā)生癌的機會反而較小。⑤RET/PTC重排是caDTC主要的基因突變方式，發(fā)生比例遠高于成人［13］。

2 輔助檢查

2.1 頸部超聲檢查

高分辨率超聲檢查是目前診斷甲狀腺結節(jié)的首選影像學方法，具有安全、有效、無創(chuàng)、無輻射、實時動態(tài)及價格低廉等優(yōu)點，可用于評估結節(jié)數(shù)量、位置、大小、超聲特征、有無腺體外侵犯及淋巴結轉移等。

caDTC 的超聲檢查表現(xiàn)與成人DTC 類似［14-15］，但也存在差異：①縱橫比＞1少見［16］；② 囊實性的惡性率高［17］；③結節(jié)更大［18］，直徑＞4 cm比例高，直徑＜1 cm比例低；④ 合并微鈣化比例高［19］，且粗鈣化與caDTC顯著相關［20］。caDTC合并頸部淋巴結轉移比例較高（40%～70%）［21-23］，因此，可疑惡性甲狀腺結節(jié)均應評估頸部淋巴結，評估方法與成人類似，包括頸部Ⅰ～Ⅶ區(qū)，重點為Ⅱ～Ⅳ區(qū)及Ⅵ區(qū)［3］。

2.2 超聲引導下細針穿刺活檢（ultrasound guided-fine needle aspiration，US-FNA）

兒童及青少年甲狀腺結節(jié)惡性比例較高，且獲取重復樣本有潛在困難，因此所有結節(jié)FNA均應在超聲引導下進行。US-FNA指征，不能僅依據(jù)結節(jié)大小，而應綜合考慮其超聲及臨床特征，如出現(xiàn)低回聲、邊緣不規(guī)則、結節(jié)內血流增加、出現(xiàn)微鈣化、合并頸部淋巴結轉移等，或具有甲狀腺癌家族史、放療史和（或）結節(jié)呈快速生長等，即使結節(jié)＜1 cm，也應行US-FNA［24］。

建議1：所有兒童及青少年甲狀腺結節(jié)患者均需要行頸部超聲檢查。

建議2：US-FNA應作為診斷甲狀腺結節(jié)及可疑淋巴結性質的常規(guī)方法。

2.3 核醫(yī)學顯像與其他影像學檢查

放射性同位素掃描（99mTc-高锝鹽或碘-123）一般用于甲狀腺功能亢進合并甲狀腺結節(jié)的兒童及青少年患者檢查，以及異位甲狀腺檢測，不作為甲狀腺結節(jié)的常規(guī)檢查方法［25］。但對于血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）低于正常值且甲狀腺結節(jié)直徑＞1 cm的兒童及青少年患者，應行核素甲狀腺掃描以獲知其結節(jié)功能。

18F-F D G 正電子發(fā)射計算機體層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）不能準確鑒別甲狀腺結節(jié)的良惡性［26］，下列情況可考慮使用：①caDTC患者術后隨訪中出現(xiàn)刺激性（TSH＞30 mU/L）甲狀腺球蛋白（stimulated thyroglobulin，s-Tg）升高（＞10 ng/mL），且碘-131診斷性全身顯像（diagnostic whole body scan，DxWBS）陰性者查找轉移灶；② 侵襲性或轉移性caDTC患者術后進行放射性碘-131治療前評估（18F-FDG PET/CT代謝增高的病灶，攝碘-131能力差，碘-131治療獲益可能有限）。

CT和磁共振（magnetic resonance，MR）檢查在鑒別甲狀腺結節(jié)良惡性方面不優(yōu)于超聲檢查［27］，且由于放射性輻射暴露的問題，兒童及青少年應慎行頸部CT檢查［25］。若必須使用CT檢查時，建議應用低劑量掃描協(xié)議以減少電離輻射［3］，且注意保護敏感部位。CT和MR檢查能夠精確地進行解剖定位和優(yōu)化手術方案，可用于甲狀腺病灶侵犯范圍較大或伴上縱隔、咽后、咽旁、鎖骨下等深層淋巴結轉移者；檢查時應慎用含碘對比劑，以免延后碘-131治療時間［3］。MR檢查對神經系統(tǒng)微小轉移病灶、水腫、腦膜轉移具有更高的診斷效能，可用于診斷中樞神經系統(tǒng)轉移［3］。caDTC合并肺轉移且攝碘-131者，可行術后s-Tg監(jiān)測及Dx-WBS檢查替代胸部CT［28］。

建議3：核素甲狀腺掃描不作為甲狀腺結節(jié)的常規(guī)檢查方法，18F-FDG PET/CT在特殊情況下可用于鑒別結節(jié)良惡性。

建議4：優(yōu)化手術方案或懷疑中樞神經系統(tǒng)等遠處轉移者可酌情行CT或MR檢查。

2.4 血清Tg及Tg抗體（Tg-antibody，TgAb）

Tg：亞急性甲狀腺炎、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎及結節(jié)性甲狀腺腫等良性病變均可引起血清Tg水平不同程度升高。因此，不能依賴血清Tg水平進行術前甲狀腺結節(jié)良惡性的鑒別診斷。

首次術后碘-131治療前s-Tg（preablation s-Tg，ps-Tg）：Ps-Tg在caDTC中的診治價值已逐步受到重視。有研究報道，caDTC患者血清ps-Tg以154 ng/mL［29］和156 ng/mL［30］為截斷值預測遠處轉移，靈敏度和特異度較高（ps-Tg能夠潛在預測遠處轉移）。中國一項納入166例caDTC患者（伴頸淋巴結轉移者90%，伴肺轉移者15%）碘-131療效的回顧性研究［31］顯示，ps-Tg是預測碘-131療效的重要因素，低ps-Tg水平者（≤16.1 ng/mL）更易獲得臨床緩解。

TgAb：TgAb與caDTC的疾病特征及預后相關性的研究證據(jù)極為有限。迄今為止的研究［32］顯示，TgAb與caDTC疾病特征、疾病持續(xù)及復發(fā)均無顯著相關性。但TgAb的存在會影響通過Tg評估病情的準確性，故應同時監(jiān)測Tg和TgAb水平的變化。診斷自身免疫性甲狀腺疾病時，TgAb陰性的判斷標準為低于參考區(qū)間；分析TgAb是否干擾Tg測定時，TgAb陰性的判斷標準則為低于分析靈敏度。

建議5：血清Tg不能用于術前甲狀腺結節(jié)的良惡性鑒別。

建議6：血清ps-Tg具有潛在預測caDTC患者遠處轉移和碘-131療效的價值。

2.5 組織病理學分類及分子表型

起源于濾泡上皮細胞的caDTC病理學類型略少于成人［33］，其組織學和病理學分型的鏡下表現(xiàn)與成人基本相同。DTC包括PTC、甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）和少見的嗜酸細胞癌［34-35］。PTC亞型包括經典型、高細胞型、彌漫硬化型、實體型、柱狀細胞型及濾泡亞型等13個亞型，其中彌漫硬化型、實性型和高細胞型3個亞型為高危型［33，36-38］，經典型和濾泡亞型屬于低危型。最新流行病學調查［39］顯示，caDTC中PTC及其亞型約占80%以上，其次是FTC（10%），PTC最常見的是經典型（48%）、彌漫硬化型（16%）和濾泡亞型（15%），高危型PTC約占37%。PTC整體預后極好，高危型與初診疾病范圍和無病生存率無關［36］。caDTC中嗜酸細胞癌約占5.8%，發(fā)病年齡趨向較年幼者，預后與其他類型無差異［40］。

caPTC多為惰性腫瘤，基因組功能穩(wěn)定，與成人相比，基因重排發(fā)生率較高（約為50%），與PTC相關的原癌基因點突變頻率較低。BRAFⅤ600E突變率不如成人顯著，且BRAFⅤ600E與臨床病理學特征無明顯相關性，RET/PTC、ETV6-NTRK3和BRAF融合基因（AGK-BRAF和AKAP9-BRAF）突變率較高［41］，并且RET融合與遠處轉移具有相關性［42］；而RAS和hTERT基因啟動子突變更為罕見。caFTC中RAS或PAX8/PPARG突變較為常見，可能是PTEN錯構瘤-腫瘤綜合征（包括Cowden綜合征）的組成部分，因此兒童甲狀腺癌患者應高度懷疑潛在的PTEN突變［41］。兒童甲狀腺癌中低分化甲狀腺癌（poorly differentiated thyroid carcinoma，PDTC）較為罕見。兒童PDTC多攜帶DICER1突變，可能為DICER1綜合征的一種臨床癥狀，同時缺乏成人PDTC的分子改變（BRAF、RAS、TERT及RET/PTC等）［42］。

兒童及青少年患者中高達35%接受FNA者病理學類型模糊不定，根據(jù)Bethesda報告系統(tǒng)（TBSRTC）定義為3類（異型性意義不確定）或4類（濾泡性腫瘤，含具有嗜酸性細胞特征者）。這些類別中，兒童及青少年的惡性風險較成人更高［17］。術前檢測腫瘤基因組、基因表達分類及miRNA表達等輔助檢測已納入細胞學不確定的成人患者的臨床實踐，caDTC患者納入分子檢測仍有待更多數(shù)據(jù)支持。

3 外科手術治療策略

caDTC外科治療的總體目標是保持極低的疾病特異性死亡率，降低復發(fā)率，同時減少手術相關并發(fā)癥。

3.1 甲狀腺原發(fā)病灶的手術策略

caDTC患者雙側或多灶性腫瘤比例較高（分別為30%和65%），甲狀腺部分切除后復發(fā)及再次手術風險明顯增加［43］，因此推薦甲狀腺全切除術作為caDTC的首選治療方式。局限于單側腺體內且不伴有淋巴結轉移者可選擇行腺葉或腺葉加峽部切除［28，43-44］，術后需密切隨訪監(jiān)測，但對于存在放射線暴露史或家族史等高危因素的caDTC患者，仍建議行甲狀腺全切除術［3，45］。

建議7：caDTC原發(fā)灶的首選手術方式是甲狀腺全切除術。

3.2 頸部淋巴結清掃的手術策略

caDTC患者的淋巴結轉移率高于成人，因此頸部淋巴結清掃顯得尤為重要。腫瘤存在明顯腺體外侵犯或術前伴中央?yún)^(qū)淋巴結轉移者，應常規(guī)行中央?yún)^(qū)頸部淋巴結清掃（central neck dissection，CND）。由于caDTC患者術后復發(fā)率較高，對于甲狀腺單側局灶癌變不伴腺外侵犯和（或）局部轉移者，推薦行同側預防性CND，以減少復發(fā)［3，28］；合并患側頸部中央?yún)^(qū)淋巴結轉移者，推薦行對側預防性CND；若患側頸部中央?yún)^(qū)淋巴結轉移未證實，則不推薦也不反對對側預防性CND［43］。影像學檢查或FNA明確轉移時，需行頸側區(qū)淋巴結清掃，清掃范圍不應小于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴb區(qū)［3］。目前缺乏長期、前瞻性研究數(shù)據(jù)及可靠標準來判斷頸部淋巴結清掃手術的獲益，必須權衡積極手術的風險與降低腫瘤持續(xù)存在或復發(fā)間的利弊。

建議8：存在腺外侵犯或淋巴結轉移證據(jù)的caDTC，推薦行中央?yún)^(qū)淋巴結清掃；甲狀腺單側局灶癌變不伴腺外侵犯和（或）局部轉移者，推薦行同側預防性CND。

3.3 復發(fā)/轉移性病灶的手術策略

caDTC殘留/復發(fā)的主要部位是頸部淋巴結。最佳治療方案的選擇主要取決于幾個因素，包括病灶的位置和大小、既往手術和碘-131治療史（包括治療的并發(fā)癥）、遠處轉移，以及病灶攝碘活性［46］。對于頸部碘-131攝取，Tg升高，但由于病變較小或CT等影像學檢查未發(fā)現(xiàn)明顯可疑病灶者推薦碘-131治療，可降低患者復發(fā)風險［47］。此外，在規(guī)范性TSH抑制治療的前提下，密切隨訪觀察也可作為安全的策略［30］。

3.3.1 局部進展期caDTC的手術策略

對于超聲和（或）CT等影像學檢查發(fā)現(xiàn)并經FNA證實的病灶＞1 cm的患者，特別是疾病位于縱隔區(qū)域且之前未曾接受手術者，手術切除比碘-131治療更可取［48］。我們推薦此時應優(yōu)先評估手術可行性，特別是由經驗豐富的外科醫(yī)師進行手術。

建議9：針對病灶＞1 cm的局部進展性caDTC患者，尤其是位于縱隔區(qū)域，且既往未行治療，建議由經驗豐富的外科醫(yī)師評估其手術可行 性。

3.3.2 遠處轉移灶（肺轉移）的手術策略

caDTC患者比成人遠處轉移率高［48］，肺轉移率約為10%，骨轉移率約為1%，腦轉移少見，大多數(shù)遠處轉移病灶通常表現(xiàn)出良好的碘-131攝取。因此，caDTC出現(xiàn)遠處轉移時推薦碘-131治療［3］。對于碘-131不攝取者，成人DTC非彌漫性肺轉移數(shù)據(jù)［47］顯示，肺轉移灶切除術可作為一種選擇方式，R0切除可使患者生存期明顯延長，但這種手術方式是否同樣適用于caDTC患者，有待進一步探索。

建議10：caDTC合并非彌漫性肺轉移且不攝碘-131者，可行肺轉移灶切除。

4 分期及初始復發(fā)風險分層

4.1 TNM分期

caDTC的TNM分期方法，目前與成人相同，即使用美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的第8 版TNM分期。

相較于成人，caDTC的特點表現(xiàn)為侵襲性強、淋巴結及肺轉移的發(fā)生率高，但預后良好、死亡率低。TNM分期不僅對于手術方式及術后碘-131治療的選擇具有重要指導意義，也是影響預后的重要因素，較高的T分期、N分期發(fā)生遠處轉移及復發(fā)的風險更高［4，49］。需要指出的是，影響遠處轉移及預后的因素是多方面的，除腫瘤分期外，年齡、性別、病理學類型、多灶性腫瘤、術后Tg水平及分子表型等均為重要的影響因素，TNM分期并不能囊括和替代上述各種因素的影響，僅用TNM分期來預測預后結果并不全面，腫瘤復發(fā)風險分層的預后分析較TNM分期可能更為全面。

4.2 初始復發(fā)風險分層

初始復發(fā)風險評估一般于術后12周內進行；2015年ATA指南［3］主要依據(jù)頸部淋巴結轉移和病灶局部侵犯程度，更側重于識別患者持續(xù)存在的淋巴結病變風險，將caDTC患者的復發(fā)風險分為低風險、中風險及高風險（表1）。然而，該復發(fā)風險分層并未將caDTC像成人DTC復發(fā)風險評估一樣從病理學特征、分子特征等方面進行多因素權重并細化，因此，caDTC的準確評估及完善尚待今后更多的循證醫(yī)學證據(jù)。

表1 caDTC術后初始復發(fā)風險分層

5 放射性碘-131治療策略

5.1 放射性碘-131治療前評估

caDTC患者的碘-131治療前評估應該是一個嚴謹?shù)摹⒒诳煽孔C據(jù)的決策治療過程。評估目的在于明確疾病本身的復發(fā)風險特征、前期治療措施所發(fā)揮的療效，以及當前的疾病狀態(tài)，以輔助判斷后續(xù)碘-131治療的獲益；同時還應兼顧兒童及青少年這類特定人群對于輻射暴露更為敏感的風險因素。因此，針對caDTC患者的碘-131治療更應充分權衡治療決策的可能獲益與潛在風險。遺憾的是，由于該群體人數(shù)較少，目前仍缺乏設計嚴謹?shù)呐R床試驗或大樣本隊列研究證據(jù)。國內外相關指南中針對caDTC患者碘-131治療前評估也尚無明確推薦。因此，本共識主要參照成人DTC的碘-131治療前評估內容［48］。

治療前評估主要從血清學及影像學兩方面進行考量：①血清學指標以Tg、TgAb及TSH為主。血清Tg水平是判斷甲狀腺殘存組織、殘存或轉移病灶的重要指標，Tg變化趨勢是判斷療效及疾病變化的重要依據(jù)［50］。檢測血清Tg時應兼顧TgAb以排除對Tg水平的干擾。碘-131治療前應升高患者體內TSH水平，因此在治療前評估階段應常規(guī)監(jiān)測TSH水平。② 影像學檢查主要包括頸部超聲和DxWBS。頸部超聲有助于探查術后殘留甲狀腺情況及可疑淋巴結。DxWBS在碘-131治療前對術后殘甲量、可疑殘存病灶或轉移灶情況的明確具有重要意義。2015年ATA指南［3］推薦對于caDTC患者盡可能采用碘-123進行DxWBS，以減少輻射劑量。若懷疑有殘存病灶或遠處轉移等情況，上述檢查結果不能完全解釋臨床發(fā)現(xiàn)，必要時可加做單光子發(fā)射CT（singlephoton emission CT，SPECT）/CT、CT、MRI及18F-FDG PET/CT等檢查，以輔助病灶探查及治療決策［51］。

5.2 初始碘-131治療指征

AJCC的TNM分期中對于年齡小于55歲的DTC僅劃分為Ⅰ（無遠處轉移）和Ⅱ期（存在遠處轉移），在caDTC患者的治療過程中難以判斷預后和指導臨床。因此，臨床上通常采用2015年ATA指南［3］的復發(fā)風險分層制定治療策略。

caDTC低風險者直接行TSH替代治療；中、高風險者需先行s-Tg檢測和DxWBS檢查。依據(jù)檢查結果選擇碘-131治療指征：①攝碘性遠處轉移；② 手術不能切除的局部攝碘性殘存病灶或轉移淋巴結；③DxWBS陰性且s-Tg≥10 ng/mL；④ DxWBS陰性且2 ng/mL≤s-Tg＜10 ng/mL，也可權衡利弊后酌情考慮碘-131治療（圖1）。

圖1 caDTC中高風險患者初次碘-131治療指征

建議11：caDTC中、高風險者行s-Tg聯(lián)合DxWBS檢查，評估是否行碘-131治療。

出于低死亡風險、人群對輻射敏感性及輻射相關風險如繼發(fā)腫瘤等方面的考量，目前針對caDTC國際上不推薦以清甲為目的的碘-131治療，清灶是治療的主要目的。輔助治療在成人碘-131治療中已獲得臨床認可和應用，而caDTC中缺少相關研究及數(shù)據(jù)。目前多項研究［52-53］發(fā)現(xiàn)，年齡?。ǎ?5歲）、腫瘤體積大（最大徑＞15 mm）提示預后不良。因此，許多專家建議，腫瘤較大（T3/T4期）或伴有廣泛頸部淋巴結轉移者（N1a/N1b期），也可考慮行碘-131治療，以減少疾病復發(fā)和轉移風險［33，54］。Chow等［55］研究發(fā)現(xiàn)，術后給予碘-131治療，caDTC患者局部復發(fā)率從42.0%降至6.3%（P=0.001）。caDTC患者基因融合發(fā)生率高，基因融合陽性腫瘤被認為更具有侵襲性，預后不佳［56］，因此，caDTC伴基因融合者也可考慮行碘-131治療，但缺少相關研究證據(jù)。

現(xiàn)階段缺少強有力的證據(jù)證明碘-131治療能夠延長DTC早期患者的無病生存期，因此，強調在治療caDTC患者前進行評估，以實時動態(tài)評估證據(jù)明確碘-131治療的目的及可能獲益，建議在權衡利弊后進行碘-131治療決策［3］。

建議12：強調在caDTC患者的碘-131治療前進行評估，以實時動態(tài)評估證據(jù)明確治療的目的及可能獲益。

5.3 放射性碘-131治療劑量決策

迄今為止，尚未開展針對caDTC患者碘-131治療劑量決策的專項研究。臨床處置上，通常借鑒成人劑量的決策方法并根據(jù)患者體重或體表面積進行調整。

經驗劑量法簡單易行。根據(jù)兒童及青少年患者的實際體重，對體重為70 kg的成人推薦用量進行折算［57］（100～150 mCi碘-131治療殘留、復發(fā)或淋巴結轉移性腫瘤，150～200 mCi碘-131治療遠處轉移瘤）。一般而言，5歲患者的用量為成人用量的1/3，10歲患者的用量為成人用量的1/2，15歲患者的用量為成人用量的5/6［54］。此外，1.0～1.5 mCi/kg的經驗劑量法更為簡單。

全身劑量法，即最大耐受劑量法，在一些特殊情況下可以采用，如彌漫性肺轉移、放化療所致骨髓儲備下降、多次碘-131治療等。全身劑量法有利于將單次碘-131治療時的血液吸收劑量限定在200 cGy以下，保證服用48 h后全身碘-131滯留不超過120 mCi，肺部碘-131滯留不超過80 mCi［58］。

病灶劑量法是一種基于病灶吸收劑量的個體化劑量計算方法，可能更加適用于腫瘤負荷較大的病例［59］。該方法的毒性尚未在兒童及青少年患者人群中得到驗證，且過程復雜，難以推廣應用［59-60］。

由于缺乏上述3種方法之間的比較研究，就大多數(shù)患者而言，目前難以在這3種方法中進行優(yōu)先級推薦。在臨床實踐中，大多數(shù)專家采用經驗劑量法；在遇到年齡小、骨髓儲備差、彌漫性肺轉移、需要接受多次碘-131治療等情況時，全身劑量法和個體化劑量法值得嘗試。此外，出于控制碘-131的毒性和不良反應所需，臨床工作中有必要對碘-131累計用量設定上限。有研究［61］顯示，對于彌漫性肺轉移性甲狀腺癌患者累計用量不宜超過1 500 mCi，以免引起肺纖維化。

建議13：caDTC患者碘-131治療劑量，按照成人劑量進行年齡分層折算并根據(jù)體重或體表面積進行調整。

5.4 碘-131療效評估

療效評估通常在碘-131治療后6～12個月進行［30］，主要評估方法包括血清學評價及影像學評價。通過比較碘-131治療前后的變化，明確此次治療的作用，并為后續(xù)治療、隨訪及全程管理方案提供決策依據(jù)。血清學評價標志物有Tg和TgAb，評價的目標包括標志物測定結果的絕對值、隨時間變化趨勢及其與疾病狀態(tài)的相關性。血清Tg和TgAb水平較之前下降提示治療有效；治療后6～12個月出現(xiàn)TgAb增高可能與治療后Tg釋放有關；持續(xù)陽性或升高者要考慮疾病持續(xù)或復發(fā)的可能［34，60-62］。影像學評價方法包括DxWBS、超聲、CT、MRI及18F-FDG PET/CT等。影像學評價的目標包括是否存在影像學可觀測病灶、可觀測病灶的性質（大小、數(shù)量、范圍及攝碘能力等）及隨時間變化的特征。實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1標準（表2）可用于評估可測量病灶的療效［63］，血清學作為DTC的早期敏感生化指標，可作為影像學評價的必要補充。此外，綜合血清學與影像學評價的成人動態(tài)風險評估系統(tǒng)經驗證在caDTC中也有較高的應用價值［63］。

表2 caDTC治療的血清學（生化）和影像學療效評估

5.5 放射性碘-131多程治療策略

5.5.1 淋巴結轉移治療策略

caDTC患者復發(fā)轉移最常見部位是頸部淋巴結，PTC更易出現(xiàn)區(qū)域淋巴結轉移，而FTC區(qū)域淋巴結轉移則相對少見［64］。有研究［65］認為，微小甲狀腺外浸潤是caDTC出現(xiàn)頸部轉移的有力預測因子。

caDTC合并淋巴結轉移者治療方案的制訂取決于頸部淋巴結轉移的部位、大小、手術史、攝碘能力及是否合并遠處轉移等。對于淋巴結轉移灶較?。ㄖ睆剑? cm）或其他影像學檢查（如超聲、CT）無法識別的攝碘病灶，首選碘-131治療以降低復發(fā)風險［66］。影像學檢查提示的結構性淋巴結轉移灶（直徑＞1 cm），通過US-FNA明確診斷后首選手術治療；若無法手術切除（如侵犯呼吸道、消化道等），可使用非手術治療方法［50］以提高生存率，包括乙醇注射治療［67］、射頻消融/激光消融、立體定向放射治療等［68］，但這些治療方式目前多針對成人。

建議14：caDTC伴淋巴結轉移者，對于淋巴結轉移灶較?。ㄖ睆剑? cm）或其他影像學檢查無法識別的攝碘性病灶，可再次行放射性碘-131治療；影像學檢查提示結構性淋巴結轉移灶（直徑＞1 cm），首選手術治療。

5.5.2 肺轉移治療策略

caDTC合并肺轉移的發(fā)生率顯著高于成人，為7%～30%［47］；肺轉移多以雙肺彌漫性微小轉移灶為主，并且大多數(shù)對碘-131敏感，治療后多數(shù)患者的疾病處于長期穩(wěn)定狀態(tài)，預后顯著好于成人［47，69］。有研究［70-71］指出，年齡、T分期、N分期及AGK-BRAF基因融合等因素可能與肺轉移的發(fā)生有關。

2015年ATA指南［3］指出，DxWBS證實攝碘性肺轉移者，碘-131治療大于12個月且s-Tg呈上升趨勢者，碘-131治療結束疾病穩(wěn)定后s-Tg再次上升或12個月內出現(xiàn)疾病進展者，依據(jù)病灶攝碘-131情況及對前次治療的反應進行后續(xù)個體化治療決策；對于攝碘-131但仍疾病持續(xù)進展的患者，應納入遠期不良反應等因素多方面綜合判斷其獲益情況后決定（圖2）。

圖2 caDTC合并肺轉移患者碘-131治療的處置

caDTC合并肺轉移者需持續(xù)動態(tài)監(jiān)測Tg水平（每3～6個月）直至其對前次治療達到完全的治療響應后再考慮下一步治療；計劃或接受多次碘-131治療者，應監(jiān)測其肺功能。對于非彌漫性肺轉移灶也可聯(lián)合手術治療，具體詳見3.3.2。

建議15：caDTC合并肺轉移者，s-Tg升高且距離前次治療大于12個月，可考慮再次碘-131治療；s-Tg穩(wěn)定后再次升高或影像學提示進展者，依據(jù)病灶攝碘-131情況進行個體化治療。

5.5.3 骨、腦及其他部位遠處轉移的治療策略

骨、腦及軟組織等部位的遠處轉移在caDTC患者中發(fā)生率低，相關報道［72-73］很少，其治療原則基本參照成人［50］。caDTC合并遠處轉移者建議行基因檢測，為后續(xù)可能需要的靶向治療藥物篩選提供依據(jù)。

合并骨轉移灶且攝碘-131的caDTC患者，放射性碘-131治療可作為一線治療方案，延長患者的總生存期及無進展生存期。骨轉移應是多學科聯(lián)合治療，根據(jù)病灶具體情況選擇手術、外照射、栓塞、消融、碘-125粒子植入或骨水泥成形術等局部治療，以及二膦酸鹽、地諾單抗抑制破骨細胞的系統(tǒng)治療或靶向藥物治療。

腦轉移大多發(fā)生于大腦半球，很少發(fā)生于小腦和垂體?；颊咄ǔo癥狀，少數(shù)表現(xiàn)為頭痛、視覺障礙或眼肌無力等，預后差，平均總生存期為7.1～33.0個月［74］。合并腦轉移病灶且攝碘-131的caDTC患者，應首選手術和立體定向外照射治療；碘-131治療時也需結合外照射治療及糖皮質激素等［48-49］治療，以預防或減輕腦水腫的發(fā)生。

建議16：caDTC合并骨或腦等部位遠處轉移者，治療參考成人，遵循多學科聯(lián)合治療和個體化治療原則。

5.6 不良反應及管理

5.6.1 近期不良反應及管理

①惡心嘔吐：可考慮使用止吐藥物進行預防。② 唾液腺腫痛：多較輕微，可在數(shù)小時至數(shù)天內自行消失，一般無需醫(yī)療干預；慢性唾液腺炎導致的周期性唾液腺腫痛，應盡早進行唾液腺內鏡介入檢查和治療。③溢淚：相對少見，隨訪時詢問患者眼部癥狀，以便早期診斷，及時進行內鏡鼻腔淚囊造口術干預［75］。④ 骨髓抑制：暫時性骨髓抑制多數(shù)較輕微，一般不需要臨床干 預。

5.6.2 遠期不良反應及管理

①肺纖維化：caDTC患者彌漫性肺轉移發(fā)生率明顯高于成人，多次大劑量碘-131治療后肺纖維化發(fā)生率可高達25%［76］。為預防嚴重的肺纖維化發(fā)生，彌漫性肺轉移者碘-131治療前，建議常規(guī)行DxWBS，依據(jù)48 h全身殘留率計算碘-131治療劑量，確保48 h放射性碘-131全身殘留量不超過80 mCi［77］；且治療前應進行肺功能綜合評估［50，78］。② 生殖系統(tǒng)不良反應：與成人比較，caDTC女性患者治療后不孕、流產、早產及新生兒缺陷發(fā)生率并沒有增高［76，79-80］；碘-131治療對caDTC男性患者睪丸的影響尚不清楚，目前小樣本研究［79］尚未觀察到不良生育結局。對生育有需求的男性患者可考慮治療前預先儲存精子，但尚缺乏可靠證據(jù)［81］。③第二原發(fā)惡性腫瘤（second primary malignancies，SPM）：關于碘-131治療與SPM發(fā)生率的關系目前尚達成統(tǒng)一共識。兩項專門針對未成年及年輕成人（＜25歲）來源于美國監(jiān)測、流行病學和最終結果（the Surveillance,Epidemiology and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫的小樣本研究［82-83］認為，SPM總體風險顯著增加，累積發(fā)生率較低，絕對增量風險也較低。目前相關研究證據(jù)均不足，考慮到兒童及青少年對輻射誘發(fā)癌變可能更為敏感，并且有更長的剩余壽命，權衡碘-131治療的風險和獲益至關重要［82］。

5.7 診療流程及注意事項

5.7.1 放射性碘-131治療前準備

⑴ 低碘準備：碘-131治療前應保持低碘狀態(tài)（碘日攝入量＜50 μg）2～4周。具體方法：服用無碘鹽、禁食高碘食物（海產品等）、避免服用胺碘酮等影響碘攝取或代謝的藥物、避免碘伏消毒皮膚、治療前4～8周避免應用含碘對比劑；也可依據(jù)患者尿碘、尿碘/肌酐比值，合理選擇治療時機［3］。

⑵ 升高TSH：一般認為血清TSH水平升高至30 mU/L以上，可取得較好的碘-131療效［2］。提高TSH的方法有兩種：①提高內源性TSH的分泌，即停用左旋甲狀腺素（levo-thyroxine，L-T4）≥2周［84］；② 給予外源性TSH，可肌肉注射重組人TSH（recombinant human TSH，rhTSH）0.9 mg，1次/d，連續(xù)2 d。盡管該方法應用較少，但有研究［85］表明，兒童應用外源性TSH是安全有效的。有并發(fā)癥者應給予相應藥物控制癥狀（按醫(yī)囑禁服含碘藥物）。

⑶ 治療前常規(guī)檢查：主要包括血清甲狀腺激素、TSH、Tg、TgAb、血/尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀旁腺激素、電解質、心電圖、頸部超聲及DxWBS檢查等；必要時可進行甲狀腺吸碘率（有助于評估甲狀腺殘留，協(xié)助鑒別高Tg原因）、胸部CT等檢查。

⑷ 醫(yī)患溝通、患者教育、簽署知情同意書：應向患兒家屬介紹治療目的、實施過程、治療后可能出現(xiàn)的不良反應及出院后輻射安全防護指導等，并簽署知情同意書。

5.7.2 放射性碘-131治療后的管理

⑴ 通常碘-131治療后24～72 h開始/繼續(xù)口服甲狀腺素，常規(guī)用藥為L-T4，TSH抑制時單位體質量的L-T4劑量高于成人。早餐前30～60 min（最好60 min）以上空腹頓服L-T4最有利于維持穩(wěn)定的TSH水平，特殊情況下如不能保證晨間空腹用藥，也可選擇睡前口服［86］。治療過程中應定期監(jiān)測甲狀腺功能，及時調整劑量。

⑵ 碘-131治療后5～10 d進行治療劑量碘-131全身顯像，了解甲狀腺殘余量和轉移灶情況。

⑶ caDTC碘-131治療后的放射防護和出院隔離標準與成人一致。

5.8 心理問題及調適

兒童及青少年正處于身心發(fā)育的關鍵時期，甲狀腺癌的診斷和治療可能會影響其心理健康。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，兒童及青少年癌癥患者有一些獨特的心理社會問題，其中包括對生育能力的影響、在校教育問題及成年后就業(yè)問題等［87］。最常見的問題有以下兩種：

①心理發(fā)展方面：患兒正常的心理發(fā)展可能受到影響，出現(xiàn)青春期發(fā)育滯后等；碘-131治療期間停服甲狀腺激素造成的甲減狀態(tài)，也可能對患兒的心理體驗、行為和學習能力有影響［84］。② 抑郁焦慮情緒：兒童及青少年缺乏完全成熟的認識和情緒應對能力，如甲狀腺切除手術導致的頸部瘢痕、碘-131治療的隔離式治療環(huán)境、周圍同齡人群對患兒的接納及與同齡人群的融入障礙等都會使患兒產生抑郁或焦慮情緒。

caDTC患者在診斷、治療階段的心理反應不盡相同，每個階段都會有新的適應過程，疾病診治過程中積極緩解患兒的心理壓力，能夠增強其心理適應能力。在各個階段，給患兒合適的支持性照顧和專業(yè)心理治療，能提高患兒的自信心，有助于治療的順利進行，對促進心理健康發(fā)育也是非常有必要的。

建議17：caDTC患者出現(xiàn)心理問題，建議進行積極干預；嚴重者可接受專業(yè)心理治療。

6 放射性碘難治性DTC（radioiodine refractory-DTC，RAIR-DTC）的界定及治療策略

6.1 RAIR-DTC的界定

目前對RAIR-DTC的界定主要基于某些特定的臨床情形（表3）而非病理學改變，通常在無外源性碘負荷干擾的情況下，TSH刺激時出現(xiàn)下列情形者，則判斷可能為RAIR-DTC［57，88-89］。

表3 RAIR-DTC的常見臨床情形

RAIR-DTC指病灶不攝碘，以致患者無法從碘-131治療獲益，或病灶雖攝碘，但碘-131治療反應差，疾病緩解不佳甚至出現(xiàn)進展，繼續(xù)僅采取碘-131治療獲益有限。當臨床界定為RAIR-DTC，僅能說明患者在目前的狀態(tài)下從單一碘-131治療模式中獲益較少，或臨床獲益與承擔風險失衡，應考慮綜合治療策略，如TSH抑制治療下密切隨診觀察，當疾病出現(xiàn)進展，則可考慮其他局部治療（如外照射等）、分子靶向藥物等系統(tǒng)治療，以及這些治療與碘-131治療的聯(lián)合應用。RAIR-DTC的界定不應簡單地作為終止碘-131治療的指征，而應進行個體化決策。

6.2 靶向治療

處于疾病進展期的局部晚期或遠處轉移性RAIR-DTC患者，尤其伴有明顯臨床癥狀甚至威脅生命者，應及時啟動系統(tǒng)性治療［90-91］。其中靶向藥物治療正得到越來越多的關注和應用。目前關于靶向藥物療效及安全性的循證醫(yī)學依據(jù)主要來自針對成人RAIR-DTC開展的多項臨床試驗及真實世界的研究結果，部分臨床試驗正逐漸延展到兒童及青少年人群，如評價多靶點激酶抑制劑侖伐替尼治療兒童及青少年難治或復發(fā)實體腫瘤有效性的多中心、多隊列（其中隊列2為RAIR-DTC患者）Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT02432274），評價TRK抑制劑拉羅替尼治療包括甲狀腺癌在內的多種晚期實體腫瘤有效性的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（針對兒童患者的SCOUT研究）及Ⅱ期籃子試驗（針對成人及青少年患者的NAⅤIGATE研究）等［92］。常見RAIR-DTC相關靶向治療藥物及作用靶點見表4，其中多納非尼、阿帕替尼、安羅替尼和索凡替尼均為中國自主研發(fā)的靶向治療藥，為RAIR-DTC患者（尤其前線靶向藥治療發(fā)生耐藥后）提供了更多的治療選擇。

表4 常見RAIR-DTC相關靶向治療藥物及作用靶點

caDTC患者基因突變譜與成人存在差異（具體詳見2.5），對復發(fā)中、高風險患者進行分子標志物檢測（需包括融合基因檢測）可發(fā)現(xiàn)特異性的基因融合或點突變，以期早期識別RAIR-DTC患者，提高其生存獲益。

6.3 治療流程

兒童及青少年RAIR-DTC的治療流程見圖3。

圖3 兒童及青少年RAIR-DTC治療流程圖

6.4 其他治療

兒童及青少年RAIR-DTC資料較少，參考成人可考慮外放療、化療、誘導再分化治療及腫瘤免疫治療等方式，但其在caDTC患者中應用的循證醫(yī)學證據(jù)均不足。

建議18：兒童及青少年RAIR-DTC患者遵循多學科聯(lián)合治療和個體化治療原則。

7 TSH抑制治療及管理

DTC細胞表面存在TSH受體，術后TSH抑制治療可降低甲狀腺細胞的攝碘能力，阻斷DTC細胞生長，進而預防腫瘤復發(fā)。針對caDTC患者的回顧性研究［93-94］發(fā)現(xiàn)，術后TSH抑制治療可提高其無進展生存率，與針對成人的研究［95-96］結果一致。

TSH抑制治療方式為口服L-T4，L-T4成分類似于甲狀腺自然分泌的四碘甲狀腺原氨酸，生物療效顯著。TSH抑制目標主要基于caDTC患者特殊的腫瘤復發(fā)風險進行［3］。2015年ATA指南［3］指出，復發(fā)低風險caDTC患者暫不行TSH抑制治療，積極監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結果調整治療方案；復發(fā)中、高風險者術后均需進行TSH抑制治療。復發(fā)低、中及高風險caDTC患者TSH控制目標分別為0.5～1.0、0.1～0.5及＜0.1 mU/L。2020年美國APSA癌癥委員會專家同樣支持這一觀點［97］。兒童和青少年進行TSH抑制治療時，L-T4服用劑量高于成人。有研究［98］推薦，10歲以下兒童L-T4起始劑量為3～4 μg/kg/d，10歲以上逐步減少，16～18歲為2.4～2.8 μg/kg/d。服藥3個月復查血清TSH水平，并據(jù)此調整L-T4劑量直至達標。

鑒于兒童及青少年處于生長發(fā)育的特殊時期，需要格外關注DTC術后TSH抑制治療對其生長發(fā)育的潛在影響。

建議19：caDTC患者術后TSH抑制治療基于復發(fā)風險分層進行。

8 隨訪及監(jiān)測

8.1 隨訪控制目標及監(jiān)測項目

隨訪控制目標是既能控制腫瘤進展，又能滿足患者個體需要，盡可能地減少因TSH抑制治療引起的不良反應。根據(jù)caDTC患者術后復發(fā)危險度分層，低、中及高風險患者3～5年TSH控制目標分別為0.5～1.0、0.1～0.5及＜0.1 mU/L。為避免亞臨床甲亢對其成長的影響，TSH可處于控制目標的上限水平，如發(fā)現(xiàn)或懷疑疾病持續(xù)存在，可維持該目標，否則在監(jiān)測一段時間后恢復到正常低值。目前中國臨床腫瘤學會核醫(yī)學專家委員會推薦，caDTC患者術后監(jiān)測和隨訪及TSH控制目標應根據(jù)復發(fā)風險分層進行（表5）。

8.2 實時動態(tài)評估

現(xiàn)階段尚無單獨有效的caDTC患者術后評估系統(tǒng)，參考成人相關動態(tài)評估體系，caDTC的實時動態(tài)評估應包括術后初始復發(fā)風險分層評估和碘-131治療后的動態(tài)評估，動態(tài)評估應貫穿于初始治療后的療效評估和隨訪的全程管理，以便為隨訪及治療提供實時的決策依據(jù)。

8.2.1 初始復發(fā)風險分層

2015年ATA指南［3］基于術前、術中及術后短期內獲得的實時臨床病理學特征資料（腫瘤大小、局部浸潤、頸部淋巴結轉移數(shù)目和大?。?，將caDTC患者復發(fā)風險分為低風險、中風險及高風險3個等級（具體見4.2）。初始復發(fā)風險分層可預測患者的初始治療反應，但無法有效地預測其遠期臨床轉歸情況［49］。

8.2.2 動態(tài)評估

(1) 初始療效評估：建議治療后6個月內進行初始療效評估，評價方法同5.4，評估后隨訪參照表5，定期監(jiān)測Tg并進行頸部超聲等檢查。

表5 caDTC患者術后監(jiān)測、隨訪及TSH控制目標

(2) 治療反應評估：2015年ATA指南［3］推出了DTC患者的動態(tài)評估系統(tǒng)（dynamic risk stratification，DRS），該系統(tǒng)主要依據(jù)初始治療（甲狀腺切除術及首次碘-131治療）后隨訪1～2年期間血清Tg、TgAb及DxWBS檢查等結果作為判斷治療最佳反應的指標［37，50］，該動態(tài)評估模式強調應用修正后的DRS評估患者的臨床轉歸。

建議治療后1～2 年內進行DRS 評估，將caDTC患者的治療反應分為療效滿意（excellent response，ER）、療效不確切（indeterminate response，IDR）、生化療效不佳（biochemical incomplete response，BIR）及結構性療效不佳（structural incomplete response，SIR），具體定義詳見表6。對于最初被歸類為中風險組的患者，采用DRS更為有價值。臨床實際應用中，DRS更有助于修訂caDTC患者后續(xù)隨訪強度及治療策略。也有研究［37］指出，美國ATA甲狀腺癌復發(fā)風險分層，側重于預測疾病復發(fā)或持續(xù)狀態(tài)，而DRS更適于指導隨訪監(jiān)測。

表6 caDTC動態(tài)風險評估

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。