優(yōu)化甲狀腺髓樣癌超聲與細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)

張婷 王玉環(huán)

甲狀腺位于頸前部，是重要的一個(gè)器官，其具有重要的內(nèi)分泌功能，外觀呈“H”形，棕紅色，大約重25 g，由錐體型的左右兩葉、環(huán)狀軟骨下方的峽部及長(zhǎng)短不一的錐狀葉組成，形似蝴蝶[1]。甲狀腺可通過(guò)控制其分泌的甲狀腺素來(lái)制造蛋白質(zhì)、調(diào)節(jié)身體對(duì)其他荷爾蒙的敏感性，進(jìn)一步來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體的基礎(chǔ)代謝。隨著人們生活水平日益提高，對(duì)生命健康的關(guān)注度也逐漸提高，通過(guò)自發(fā)體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率也隨之提高[2]。2021年田勍等[3]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率高達(dá)19%～68%，其中通過(guò)臨床醫(yī)生觸診發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的人群占我國(guó)人口的4%～8%[4]，通過(guò)超聲檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的人群的占我國(guó)總?cè)丝诘?0%～76%[5]。由此看來(lái)，人群中甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率非常高，現(xiàn)已成為臨床內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見(jiàn)病。

甲狀腺惡性腫物約占全部惡性腫物的5.12%[6]，在我國(guó)甲狀腺癌的發(fā)病率持續(xù)升高，有數(shù)據(jù)表明，10年增長(zhǎng)了將近5倍[7]，因此需特別引起重視。甲狀腺髓樣癌（medullary carcinoma of thyroid gland，MTC）是一種獨(dú)特的甲狀腺惡性腫瘤，起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞，占甲狀腺惡性腫瘤的2%～4%[8]。即使較小的甲狀腺結(jié)節(jié)在超聲下也能很好地被發(fā)現(xiàn)，因此超聲已成為術(shù)前診斷甲狀腺疾病的首選影像學(xué)檢查方法[9]。為了規(guī)范甲狀腺疾病的超聲診斷，美國(guó)放射學(xué)會(huì)（American College of Radiology，ACR）新制定了2017版的超聲甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS）與優(yōu)化的TI-RADS 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[10]。劉昱含等[11]研究發(fā)現(xiàn)，由于TI-RADS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)更多地考慮甲狀腺腫瘤中甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的超聲特征，ACR TI-RADS分類(lèi)對(duì)MTC的診斷敏感度僅為66.7%。FNAC由于具有操作簡(jiǎn)便、微創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、快速等特點(diǎn)，已成為診斷甲狀腺結(jié)節(jié)極為重要的方法。用于診斷甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺涂片的Bethesda報(bào)告系統(tǒng)[12]描述了MTC細(xì)胞學(xué)的十種特征，但是沒(méi)有一種特征是特異的，使甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺涂片的細(xì)胞學(xué)診斷陷入了困難。為此，作者根據(jù)自己的工作經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)MTC的超聲與FNAC涂片的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行優(yōu)化，探討其在MTC術(shù)前診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析本院2013—2020年術(shù)后病理確診為MTC的病例，29例均有完整病例資料。13例男性，16例女性，中位年齡49（23，75）歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病灶原發(fā)于甲狀腺內(nèi)者；（2）病灶術(shù)后常規(guī)病理診斷為MTC者；（3）術(shù)前曾行超聲診斷并保存超聲聲像圖；（4）術(shù)前曾行FNAC檢查，并保存FNAC涂片；（5）術(shù)前均未行化療、放療及免疫治療。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病灶未原發(fā)于甲狀腺內(nèi)者；（2）資料不完整的病例，包括臨床資料和病理資料；（3）非本院送檢病例；（4）多元性腫瘤。

1.2 方法

收集29例術(shù)后病理確診為MTC的病例術(shù)前的超聲聲像圖，由未接觸、不知病理診斷結(jié)果的2位超聲科主治醫(yī)師分別完成對(duì)預(yù)備超聲圖像的回顧性分析，診斷結(jié)果不一致時(shí)，請(qǐng)第3位上級(jí)醫(yī)師協(xié)助分析。首先按ACR 2017版TI-RADS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，再按作者優(yōu)化的TI-RADS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分（兩種分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1），比較兩種標(biāo)準(zhǔn)下的評(píng)分結(jié)果。兩組結(jié)果后續(xù)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與處置同ACR 2017版TI-RADS（0～3分為1～3級(jí)，4～6分為4級(jí)，≥7分為5級(jí)），以1～4級(jí)為良性，5級(jí)為惡性，對(duì)照術(shù)后病理診斷，比較兩種標(biāo)準(zhǔn)下分級(jí)的診斷準(zhǔn)確率。

表1 ACR 2017版與優(yōu)化的TI-RADS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（分）

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 FNAC涂片診斷

收集29例術(shù)后病理確診為MTC的病例術(shù)前的FNAC涂片，由2位不知曉術(shù)后病理診斷結(jié)果的病理科中級(jí)職稱(chēng)醫(yī)師獨(dú)立完成對(duì)預(yù)存涂片的診斷，診斷結(jié)果不一致時(shí)，請(qǐng)第3位上級(jí)醫(yī)師協(xié)助診斷。首先依據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺涂片Bethesda報(bào)告系統(tǒng)描述的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，再依據(jù)作者優(yōu)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，比較兩種標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行診斷的準(zhǔn)確率。

1.3.2 優(yōu)化的MTC細(xì)胞學(xué)涂片診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）細(xì)胞形態(tài)呈卵圓漿細(xì)胞樣，不規(guī)則多邊形或長(zhǎng)梭形的胞質(zhì)、偏位的細(xì)胞核；（2）散在、突出的大細(xì)胞；（3）雙核或多核巨細(xì)胞；（4）梭形細(xì)胞。以上4種細(xì)胞有3種在FNAC涂片出現(xiàn)即可診斷或高度可疑MTC。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 超聲評(píng)分結(jié)果

29例MTC結(jié)節(jié)超聲檢查按ACR 2017版TI-RADS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分結(jié)果為（6.52±1.65）分；按優(yōu)化的TI-RADS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分結(jié)果為（9.07±1.87）分。兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.12，P＜0.05）。

2.2 超聲學(xué)診斷結(jié)果

ACR 2017版TI-RADS標(biāo)準(zhǔn)下MTC超聲診斷的敏感度為62.1%（18/29），優(yōu)化的TI-RADS標(biāo)準(zhǔn)下敏感度為89.7%（26/29），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.03，P＜0.05）。

2.3 FNAC涂片細(xì)胞病理學(xué)診斷

29例MTC結(jié)節(jié)FNAC涂片按Bethesda報(bào)告系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)診斷敏感度為58.6%（17/29），按優(yōu)化的標(biāo)準(zhǔn)診斷敏感度為93.1%（27/29），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.42，P＜0.01）。

3 討論

MTC是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞癌變所致且具有內(nèi)分泌功能的一種甲狀腺惡性腫瘤，其發(fā)病率較低，但易浸潤(rùn)至甲狀腺外、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高、治愈率低[13-14]，預(yù)后較差[15]，死亡率占比高[16]，治療效果較差。分析一下其高死亡率原因，主要有二：其一，臨床對(duì)MTC認(rèn)識(shí)不足，術(shù)前誤診，造成延誤治療或手術(shù)方式不正確；其二，MTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高，且主要轉(zhuǎn)移至肝、肺等重要器官[17]，治療效果較差。梁青壯等[18]研究發(fā)現(xiàn)，即使是甲狀腺微小髓樣癌（medullary thyroid microcarcinoma，MTMC）也有7.8%的病例會(huì)發(fā)生甲狀腺外浸潤(rùn)；約20.0%的病例可轉(zhuǎn)移至頸淋巴結(jié)，約5.0%的病例可轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處。王士琪等[19]研究還發(fā)現(xiàn)，MTC的早期患者10年生存率為70%～80%，但如果發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則十年生存率不足50%。因此，早診斷與早治療可提高M(jìn)TC患者的生存率，降低致死率。

超聲聲像下的甲狀腺結(jié)節(jié)的表現(xiàn)復(fù)雜、變化多樣，容易產(chǎn)生對(duì)聲像圖判斷的偏差，良惡性診斷困難，缺乏規(guī)范統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化診斷描述[20]。ACR 2017年版的TI-RADS較其他已經(jīng)建立的指南具有更好的可行性[12，21]。叢淑珍等[22]研究認(rèn)為，進(jìn)一步完善ACR TI-RADS對(duì)甲狀腺未分化癌、淋巴瘤、惡性濾泡性腫瘤等的分類(lèi)。本研究通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，MTC結(jié)節(jié)超聲檢查按ACR 2017版TI-RADS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分結(jié)果均數(shù)為（6.52±1.65）分，低于TI-RADS 5級(jí)（≥7分）的標(biāo)準(zhǔn)，診斷敏感性?xún)H為62.1%。究其原因包括：（1）甲狀腺惡性腫瘤以PTC最為高發(fā)，超聲診斷系統(tǒng)不可避免地會(huì)更多參考PTC的超聲特征；（2）ACR 2017版TI-RADS賦予縱橫比≥1得3分，縱橫比＜1得0分，但大多數(shù)MTC結(jié)節(jié)縱橫比＜1，這些MTC結(jié)節(jié)縱橫比項(xiàng)得0分顯然不合理；（3）ACR 2017版TI-RADS賦予邊緣光滑或模糊得0分，但多數(shù)MTC結(jié)節(jié)邊界清晰、形態(tài)較規(guī)則，這部分MTC結(jié)節(jié)邊緣項(xiàng)得0分也欠合理；（4）ACR 2017版TI-RADS賦予粗鈣化1分、邊緣鈣化2分、點(diǎn)狀鈣化3分，而MTC結(jié)節(jié)粗鈣化多于鈣化，因此這個(gè)分值比例對(duì)于MTC也不合理。由于MTC相較于PTC有一些特有的超聲特征，基于作者的工作經(jīng)驗(yàn)與相關(guān)參考文獻(xiàn)，研究對(duì)MTC TIRADS進(jìn)行如下優(yōu)化：（1）縱橫比＜1得3分，縱橫比≥1得0分；（2）邊緣模糊得1分；（3）粗鈣化與點(diǎn)狀鈣化均得2分，作者認(rèn)為邊緣鈣化比粗鈣化與惡性腫瘤更密切相關(guān)，因此賦予邊緣鈣化3分。作者采用優(yōu)化的TI-RADS對(duì)29例MTC結(jié)節(jié)的超聲聲像圖進(jìn)行評(píng)分與分級(jí)，發(fā)現(xiàn)其評(píng)分結(jié)果與診斷準(zhǔn)確性均優(yōu)于采用ACR 2017版TI-RADS的標(biāo)準(zhǔn)，診斷效能更高。

一般來(lái)說(shuō)，通過(guò)超聲或觸診發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)都要進(jìn)行FNAC診斷（體積小的除外）。FNAC通過(guò)用細(xì)針來(lái)穿刺病灶，部分細(xì)胞成分被吸取出來(lái)，然后做細(xì)胞涂片，從而得出診斷的一種細(xì)胞檢查方法。其具操作簡(jiǎn)便、微創(chuàng)、無(wú)瘢痕、安全、經(jīng)濟(jì)、快速、實(shí)用、準(zhǔn)確率高等特點(diǎn)，現(xiàn)已成為診斷甲狀腺結(jié)節(jié)極為重要的方法，許多學(xué)者認(rèn)為FNAC是進(jìn)行手術(shù)前診斷MTC的首選方法[23]。目前Bethesda報(bào)告系統(tǒng)對(duì)MTC FNAC涂片的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]為：（1）標(biāo)本細(xì)胞的豐富程度中等至顯著；（2）許多孤立性細(xì)胞與合胞狀細(xì)胞簇交錯(cuò)分布，不同的病例，其比例不同；（3）腫瘤細(xì)胞呈輕度到中度多形性；（4）細(xì)胞呈漿細(xì)胞樣、多邊形、卵圓形、和/或長(zhǎng)、短梭形；（5）多見(jiàn)雙核細(xì)胞甚至多核細(xì)胞，一些病例也會(huì)見(jiàn)到長(zhǎng)細(xì)胞，偶而會(huì)有奇異形的巨細(xì)胞，在巨細(xì)胞亞型中比較多見(jiàn)；（6）細(xì)胞核圓形，偏心附著，有細(xì)膩或粗糙顆粒狀的(椒鹽樣)染色；（7）偶見(jiàn)核內(nèi)假包涵體；（8）細(xì)胞核仁通常不明顯；（9）胞質(zhì)呈顆粒狀，量多少不等，黑色素可存在于一些罕見(jiàn)病例的胞質(zhì)中；（10）常見(jiàn)致密、非結(jié)晶體樣、類(lèi)似濃稠物的淀粉樣物[24]。作者基于工作經(jīng)驗(yàn)，并參考相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)4種較為特異、最常在MTC細(xì)胞學(xué)涂片出現(xiàn)的細(xì)胞學(xué)特征：（1）腫瘤細(xì)胞核多呈偏位，不規(guī)則多邊形或長(zhǎng)梭形的細(xì)胞質(zhì)，漿細(xì)胞樣細(xì)胞少見(jiàn)。（2）一些散在的大細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞背景中可見(jiàn)，這種大細(xì)胞的體積通常是其他腫瘤細(xì)胞的3倍以上，染色質(zhì)呈粗顆粒狀。（3）梭形細(xì)胞。（4）雙核或多核巨細(xì)胞。以上4種細(xì)胞若有3種在甲狀腺FNAC涂片出現(xiàn)即可診斷或高度可疑MTC。這種優(yōu)化的標(biāo)準(zhǔn)中細(xì)胞特征顯著，易于辨認(rèn)，作者研究發(fā)現(xiàn)其診斷敏感度可達(dá)93.1%。

綜上所述，超聲篩查可疑結(jié)節(jié)與FNAC涂片診斷是甲狀腺術(shù)前診斷兩個(gè)極為重要的環(huán)節(jié)，作者通過(guò)優(yōu)化這兩個(gè)環(huán)節(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，大大提高了MTC術(shù)前的診斷準(zhǔn)確性，對(duì)制定MTC患者的手術(shù)方式和避免再次手術(shù)以及改善其預(yù)后均有重大臨床的意義。