基于數(shù)據(jù)挖掘探析李延萍治療類風濕關節(jié)炎用藥規(guī)律

張瑩，尚存蕓，李延萍

·文獻與情報研究·

基于數(shù)據(jù)挖掘探析李延萍治療類風濕關節(jié)炎用藥規(guī)律

張瑩，尚存蕓，李延萍*

重慶市中醫(yī)院，重慶 400021

應用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析李延萍主任中醫(yī)師治療類風濕關節(jié)炎的用藥規(guī)律。選擇2018年12月31日－2020年12月31日李延萍主任中醫(yī)師在重慶市中醫(yī)院門診治療的類風濕關節(jié)炎患者，利用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5，統(tǒng)計處方涉及藥物的使用頻次，使用關聯(lián)規(guī)則、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，得到中藥常用藥對、藥物組合及新方。得到門診處方101首，涉及中藥127味，其中使用頻次≥30的有桂枝、甘草、當歸、白芍、姜黃、僵蠶、黃芪、薏苡仁、威靈仙、白術(shù)、防風、川牛膝，功效多為益氣補血、散寒止痛、健脾利濕、活血通絡；常用2味藥組合87個，頻次最高的組合是白芍-桂枝（42次）；3味藥藥物組合29個，頻次最高的藥物組合為甘草-白芍-桂枝（28次）；4味藥藥物組合1個（21次）。得到由姜黃、僵蠶、薏苡仁、桑寄生、熟地黃等組成的新處方5首。李延萍主任中醫(yī)師治療類風濕關節(jié)炎用藥特點鮮明，藥物歸經(jīng)以脾、肝、肺經(jīng)為主，重視脾胃，以調(diào)和營衛(wèi)、健脾益氣補血為基礎，并用姜黃、僵蠶、薏苡仁加強除濕止痛、活血通絡之效。

數(shù)據(jù)挖掘；李延萍；類風濕關節(jié)炎；用藥規(guī)律

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）屬于自身免疫性疾病，患病原因不明，防治難度較大。現(xiàn)階段治療RA的藥物主要為非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、緩解病情抗風濕藥（DMARDs），由于RA治療時間長，易出現(xiàn)不良反應，患者依從性不佳。采用中醫(yī)藥方法治療RA會取得較好療效，其耐受性較好，不良反應小，具有臨床研發(fā)價值。中醫(yī)古籍關于RA的記載頗多，如尪痹、痛風、歷節(jié)、痹病等病名均屬于RA范疇。焦樹德教授確立了“尪痹”的診斷名稱，現(xiàn)代中醫(yī)多以尪痹命名RA[1]。中醫(yī)認為，正氣虛弱是RA發(fā)病的內(nèi)在因素，感受風寒濕熱之邪是發(fā)病的外在因素，邪氣痹阻經(jīng)絡，氣血不通，痰濁瘀血內(nèi)阻，流注關節(jié)而發(fā)病。

通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究名中醫(yī)治療RA經(jīng)驗，從而客觀、全面總結(jié)RA中醫(yī)藥診療規(guī)律，為中醫(yī)藥的繼承及創(chuàng)新提供了高效、科學的方法。李延萍是重慶市第一批師帶徒學術(shù)繼承人，臨床運用中醫(yī)藥治療RA經(jīng)驗非常豐富。筆者侍診期間，收集李延萍主任中醫(yī)師治療RA的處方進行整理總結(jié)，利用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5，研究用藥規(guī)律，為臨床經(jīng)驗總結(jié)及中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2018年12月31日－2020年12月31日重慶市中醫(yī)院門診RA患者，所有病例資料均由李延萍主任中醫(yī)師進行審核，共篩選處方101首。按照普通高等教育“十二五”國家級規(guī)劃教材《中藥學》[2]及《中華人民共和國藥典》（2020年版）[3]規(guī)范中藥名稱，如“留行子”規(guī)范為“王不留行”，“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”等。

1.2 診斷標準

中醫(yī)診斷依據(jù)中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準《中醫(yī)病證診斷療效標準》[4]。西醫(yī)診斷依據(jù)2009年ACR/EULAR[5]，其給出了關于RA全新的分類標準。

1.3 納入標準

⑴符合RA中西醫(yī)診斷標準；⑵年齡≥18歲；⑶臨床資料（包括一般情況、辨證分型、治法、處方用藥）齊全；⑷治療方式為中藥湯劑。

1.4 排除標準

⑴年齡＜18歲，女性患者處于妊娠、哺乳期；⑵合并心腦血管、肝、腎、血液系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及惡性腫瘤者；⑶合并精神疾病者；⑷合并其他風濕免疫疾病者；⑸合并嚴重消化道潰瘍或糜爛者；⑹關節(jié)出現(xiàn)嚴重畸形，不能實現(xiàn)其功能的患者； ⑺關節(jié)受過外傷者；⑻對中藥湯劑耐受度較低。

1.5 數(shù)據(jù)整理、錄入與審核

整理總結(jié)處方信息后，導入中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5，由2人負責數(shù)據(jù)審核，以確保數(shù)據(jù)準確和完整。

1.6 數(shù)據(jù)分析

借助中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5相應功能：⑴利用“頻次統(tǒng)計”分析治療RA處方涉及的中藥；⑵采用關聯(lián)規(guī)則法分析治療RA處方用藥規(guī)律，最小支持度20%，最小置信度0.6，并利用網(wǎng)絡視圖展示核心藥物組合；⑶利用無監(jiān)督熵層次聚類算法分析，用復雜系統(tǒng)熵聚類法得出新處方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析

101首處方共涉及127味中藥，其中使用頻次≥30的中藥有12味，見表1。當歸、白芍補氣血，取其養(yǎng)血補血止痛之效；桂枝、防風溫經(jīng)通脈、散寒止痛；黃芪、白術(shù)屬補氣藥，補氣健脾、利水消腫；薏苡仁屬利水滲濕藥，可健脾化濕；威靈仙、僵蠶屬祛風濕藥，祛風除濕、疏通經(jīng)絡，減輕疼痛；姜黃、川牛膝活血、補肝腎、強筋骨；甘草調(diào)和藥性。127味中藥的藥性以溫為主，藥味以辛、甘為主，歸經(jīng)排名前3位為脾經(jīng)、肝經(jīng)、肺經(jīng)。

表1 李延萍治療RA應用頻次≥30的中藥性味歸經(jīng)

2.2 基于關聯(lián)規(guī)則組方規(guī)律分析

用關聯(lián)規(guī)則挖掘方法，設置支持度個數(shù)為20，最小支持度20%，最小置信度0.6，得到治療RA藥物組合87個，其中2味藥的藥對87個，頻次最高的藥對為白芍-桂枝（42次），使用頻次＞30的藥對見表2。3味藥藥物組合29個，頻次最高的藥物組合為甘草-白芍-桂枝（28次）；4味藥藥物組合1個，為姜黃-桂枝-薏苡仁-僵蠶（21次）。置信度排名前10位的藥物組合見表3。藥物關聯(lián)網(wǎng)絡化展示見圖1，其中白芍、桂枝、甘草、當歸、黃芪、姜黃、僵蠶、薏苡仁、白術(shù)、防風、威靈仙均為李延萍主任中醫(yī)師常用中藥。

表2 101首治療RA處方頻次＞30的核心藥物組合（支持度≥20%，置信度≥0.6）

表3 101首治療RA處方置信度前10位的藥物組合

圖1 101首治療RA處方常用藥物組合網(wǎng)絡（支持度≥20%，置信度≥0.6）

2.3 基于熵聚類的藥物關聯(lián)度分析

在上述藥物之間關聯(lián)度分析結(jié)果基礎上，使用復雜系統(tǒng)熵聚類，設置相關度（藥物與藥物之間的關聯(lián)度）5，懲罰度（減少負面數(shù)據(jù)信息干擾的參數(shù)）2，得出10個治療RA的新藥物組合，見表4。

表4 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的潛在新藥物組合（相關度5，懲罰度2）

采用無監(jiān)督熵層次聚類算法挖掘新處方，得到5首新處方，見表5。其網(wǎng)絡化展示圖見圖2。

表5 基于熵層次聚類的治療RA新處方

圖2 治療RA新處方網(wǎng)絡示意圖（相關度5，懲罰度2）

3 討論

本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對李延萍主任中醫(yī)師治療RA的101首處方及所涉及的127味中藥進行分析，使用頻次最多的藥物為桂枝、甘草、當歸、白芍、姜黃、僵蠶、黃芪、薏苡仁、威靈仙、白術(shù)、防風、川牛膝等，性味以辛、甘為主，歸經(jīng)多歸脾、肝、肺經(jīng)，多具有健脾、補益氣血、祛風除濕、活血通絡等功效，體現(xiàn)了李師臨床上治療RA用藥的方向性。

李師認為RA的發(fā)生發(fā)展與中醫(yī)脾的功能有非常重要的關系，應從脾虛痰瘀痹阻辨證論治，并注意在整個治療過程中養(yǎng)護脾胃。《素問?太陰陽明論篇》云：“四肢皆稟氣于胃，而不得至經(jīng)，必因于脾，乃得稟也。今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉?！逼⑽笧楹筇熘?、氣血生化之源，“風寒濕三氣雜至，合而為痹”，寒邪傷及脾陽、脾受濕邪所困等都會使氣血生化乏源，氣血不足，脈道不充，筋骨肌肉失去濡養(yǎng)，導致關節(jié)疼痛不用。“諸濕腫滿，皆屬于脾”，脾主運化水谷精微，當脾胃運化失職時，水濕停滯，濕易流入關節(jié)，重濁膩滯，使得關節(jié)腫痛、活動受限。李師認為無濕不成痹，且易從寒、從熱，在對濕邪進行治療時，經(jīng)常用到溫陽和健脾法?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)失衡與RA脾虛證之間關系十分密切，脾虛能夠在一定程度上導致RA發(fā)病[6-7]。李師治療RA常用黃芪、白術(shù)等補氣、健脾、利水消腫，用利水滲濕藥薏苡仁健脾化濕。

李師治療RA常用藥對87個，頻次最高的為白芍-桂枝；3味藥藥物組合29個，頻次最高的為甘草-白芍-桂枝；4味藥藥物組合1個，為姜黃-桂枝-薏苡仁-僵蠶?？砂l(fā)現(xiàn)李師治療RA注意調(diào)和營衛(wèi)，“營行脈中，衛(wèi)行脈外”，“逆其氣則病，從其氣則愈，不與風寒濕氣合，故不為痹”。劉淼等[8]分析了桂枝、白芍調(diào)和營衛(wèi)與通達血管內(nèi)外相關性，認為桂枝湯的作用靶向定位于血管內(nèi)外，凡是機體周身血管循行之處，均為桂枝湯調(diào)和營衛(wèi)之場所，并非專指調(diào)和太陽在表之不和，更與通達血管內(nèi)外存在相關性。李師擅用桂枝配白芍，一收一斂，和營衛(wèi)、調(diào)陰陽，通達血管內(nèi)外，順暢血脈，不僅能散痹阻氣血之外邪，也能使邪外出之路暢通，而使經(jīng)絡更加通暢，減輕疼痛；同時還能養(yǎng)護脾胃，營衛(wèi)之氣出中焦，賴脾胃之氣以滋生，這也體現(xiàn)了李師治療RA重視脾胃的思想。在RA防治過程中，運用桂枝湯調(diào)和營衛(wèi)，既可防復發(fā)，又可防進展，還能保護脾胃功能，從而改善預后。

李師處方中關聯(lián)規(guī)則置信度＞0.9的核心藥物組合有8個，前3個分別為：桂枝，薏苡仁，僵蠶→姜黃；姜黃，桂枝，薏苡仁→僵蠶；薏苡仁，僵蠶→姜黃。姜黃屬活血藥，治療風濕病活血止痛，姜黃中生物活性成分姜黃素可通過調(diào)節(jié)免疫細胞及滑膜成纖維細胞炎癥反應和自身反應，改善RA并發(fā)癥[9]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠抑制關節(jié)炎大鼠Ｔ細胞活性，改變輔助性T細胞1（Th1）、Th17細胞分化的比例，減少γ-干擾素、白細胞介素17炎癥因子的產(chǎn)生，進而改善關節(jié)炎癥狀[10]。薏苡仁為利水滲濕藥，可健脾化濕。《神農(nóng)本草經(jīng)》指出“薏苡仁主筋急拘攣，不可屈伸，風濕痹”。研究發(fā)現(xiàn)，薏苡仁提取物可有效降低弗氏完全佐劑誘導的RA大鼠促炎因子水平，降低抗氧化酶活性[11]，上調(diào)膠原誘導性關節(jié)炎小鼠Foxp3+CD4+CD25+Treg比例，具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用[12]。僵蠶為祛風濕藥，祛風除濕、疏通經(jīng)絡，減輕疼痛。根據(jù)相關研究，僵蠶中白僵菌素對腫瘤壞死因子α誘導的免疫調(diào)節(jié)因子核因子κB的激活產(chǎn)生抑制作用，在一定程度上實現(xiàn)對RA的抗炎作用[13]。李師應用姜黃、僵蠶及薏苡仁組合，加強了除濕通絡、活血止痛之效，藥理作用提示該組合有抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用，臨床上值得深入驗證。

采用無監(jiān)督熵層次聚類算法挖掘出5首新處方，分別為：⑴桑白皮，黃芩，地骨皮，桂枝，柴胡；⑵桑寄生，秦艽，熟地黃，獨活，乳香；⑶桑寄生，薏苡仁，熟地黃，姜黃，僵蠶；⑷赤小豆，蠶沙，五加皮，海桐皮；⑸苦杏仁，連翹，海桐皮，知母，忍冬藤，地龍。新處方⑴中，桑白皮與地骨皮為常用藥對，祛風除濕、利水消腫；柴胡、桂枝、黃芩為柴胡桂枝湯加減而來，內(nèi)和營衛(wèi)腠理、外散風寒濕邪，內(nèi)外兼顧、標本同調(diào)，李師認為RA病機為氣血虧虛、營衛(wèi)不和、風寒濕等外邪入侵，新處方⑴適合RA初期，關節(jié)腫痛為主要臨床表現(xiàn)，多發(fā)生于外感后，主要癥狀和柴胡桂枝湯“支節(jié)煩疼”“發(fā)熱微惡寒”相同。新處方⑵⑶中，桑寄生、熟地黃配伍補益肝腎，獨活、秦艽可祛濕止痛，乳香、姜黃活血止痛，僵蠶通絡止痛，適用于RA中晚期病情遷延患者。新處方⑷⑸中部分藥物為宣痹湯加減，清熱宣痹、除濕止痛，適用于RA濕熱證患者。

綜上所述，李師治療RA用藥多具健脾、補益氣血、祛風除濕、活血通絡等作用，從脾虛痰瘀痹阻辨證論治，重視全治療過程顧護脾胃，善用姜黃、僵蠶及薏苡仁組合，新處方注重調(diào)和營衛(wèi)、分清寒熱、辨治分期?；跀?shù)據(jù)挖掘技術(shù)所得核心用藥及核心處方能夠為臨床治療提供一定的參考。但新處方尚需臨床驗證。

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Investigation and Analysis of Medication Law of Li Yanping for Treatment of Rheumatoid Arthritis Based on Data Mining

ZHANG Ying, SHANG Cun-yun, LI Yan-ping*

(Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing 400021, China)

To analyze the medication law of Li Yanping, chief physician of TCM, in the treatment of rheumatoid arthritis (RA) by using data mining technology.RA patients received by Li Yanping from December 31st, 2018 to December 31st, 2020 at the outpatient department of Chongqing TCM Hospital were chosen. TCM Inheritance Support System V2.5 was used to count the frequency of use of drugs in prescriptions. Data mining methods such as association rules and cluster analysis were used to obtain commonly used TCM pairs, medicinal combinations and new prescriptions.101 outpatient prescriptions were obtained, involving 127 kinds of Chinese materia medica, of which the frequency of use ≥30 were Cinnamomi Ramulus, Glycyrrhizae Radix et Rhizoma, Angelicae Sinensis Radix, Paeoniae Radix Alba, Concisum Rhizoma, Bombyx Batryticatus, Astragali Radix, Coicis Semen, Clematidis Radix et Rhizoma, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Saposheikovize Radix, and Cyathulae Radix. The efficacy was mainly reinforcing qi and replenishing blood, dissipating cold to kill pain, invigorating the spleen to resolve dampness, promoting blood circulation to remove obstruction from meridians. Totally 87 medicinal pairs wereobtained, and the combination with the highest frequency was Paeoniae Radix Alba-Cinnamomi Ramulus; totally 29 medicinal combinations with three drugs were obtained, and the combination with the highest frequency was Glycyrrhizae Radix et Rhizoma-Paeoniae Radix Alba-Cinnamomi Ramulus; one medicinal combination with four drugs was obtained (21 times). Five new prescriptions with Concisum Rhizoma, Bombyx Batryticatus, Coicis Semen, Taxilii Herba, and Rehmannize Radix et Praeparata were obtained.With distinctive characteristics of medication, channel tropism of medicine used by Li Yanping, chief physician of TCM, focuses on spleen, liver and lung meridian, and she attaches great importance to spleen and stomach. Based on harmonizing the nutritive and defensive levels, invigorating the spleen, benefiting qi and replenishing blood, she makes good use of Concisum Rhizoma, Bombyx Batryticatus and Coicis Semen, so as to strengthen curative effects of eliminating dampness to relive pain, promoting blood circulation to remove obstruction from meridians.

data mining; Li Yanping; rheumatoid arthritis; medication law

張瑩,尚存蕓,李延萍.基于數(shù)據(jù)挖掘探析李延萍治療類風濕關節(jié)炎用藥規(guī)律[J].中國中醫(yī)藥圖書情報雜志,2022,46(3):14-18.

R259.932.2

A

2095-5707(2022)03-0014-05

10.3969/j.issn.2095-5707.2022.03.003

重慶市科研機構(gòu)績效激勵引導專項（cstc2019jxjl130011）；重慶市中醫(yī)院李延萍名中醫(yī)工作室建設項目（cqzyymzygzs-001）

張瑩，E-mail: zhangying_216@126.com

通訊作者：李延萍，E-mail: 840051779@qq.com

（2021-09-29）

（2021-10-15；編輯：魏民）