1例角蛋白異常表達膽囊孤立性髓系肉瘤的診斷及鑒別診斷

王龍，陳忠蛟，伍紅艷，王曉東，郭德玉

1 貴黔國際總醫(yī)院病理科，貴陽550004；2 貴州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)藥衛(wèi)生管理學(xué)院

髓系肉瘤（MS）是由未成熟髓系細(xì)胞組成的、發(fā)生于骨髓外組織的一種罕見血液系統(tǒng)的實體腫瘤，常見受累部位包括皮膚、軟組織、骨骼、淋巴結(jié)等，而發(fā)生于膽囊等部位的病例則十分少見。孤立性髓系肉瘤（IMS）是MS 的一個特殊的亞型，病程上是急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）的一個特殊階段，其早期準(zhǔn)確的病理診斷可為臨床治療提供依據(jù)，進而可以降低進展為AML 的風(fēng)險，提高患者預(yù)后生存率。IMS 臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查均缺乏特征性，主要與發(fā)生部位有關(guān)，發(fā)生于膽囊部位的IMS的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查均與膽管癌極其相似，是臨床診斷的一個難點。IMS 與分化差的癌、B/T 細(xì)胞淋巴瘤的組織形態(tài)學(xué)多有重合，但其免疫組化標(biāo)記多特征性表達CD117、MPO等，而異常表達角蛋白的病例更是極其罕見，因此其角蛋白的異常表達更是病理診斷上一個致命的診斷陷阱。本研究回顧性分析1例角蛋白異常表達IMS 患者的臨床資料，并總結(jié)有效的診斷及鑒別診斷方法。

1 資料分析

患者男，57 歲，因“無明顯誘因腹痛伴皮膚瘙癢2 月余，加重3 d”，于2020 年9 月9 日入院?；颊呒韧罚鹤允鲈?0 + 年前患肺結(jié)核，已治愈。入院情況：體溫36.5 ℃，呼吸22次/分，血壓110/69 mmHg。全身皮膚及鞏膜中度黃染伴皮膚瘙癢不適，淺表淋巴結(jié)無腫大，未見胸壁蜘蛛痣等，全腹部平軟無壓痛。腹部CT：肝內(nèi)膽管明顯擴展并可見肝右葉呈斑片狀異常灌注征象；膽囊壁近膽囊頸部、膽總管上段及肝門部膽管壁明顯增厚，增強掃描明顯強化（圖1）。肝生化檢測：直接膽紅素266.66 μmol/L，間接膽紅素129.43 μmol/L，肌酐40.75 μmol/L；腫瘤標(biāo)記物未見異常。尿常規(guī)檢查：小便濃茶樣，尿膽紅素及尿膽原明顯增高；大便色偏白；血常規(guī)檢查未見異常。術(shù)前臨床診斷為膽管癌侵犯肝門部膽管，臨床醫(yī)生擬行膽管癌根治術(shù)。

圖1 患者腹部CT平掃圖及增強掃描圖

術(shù)中所見：膽囊腫大，膽囊頸部與肝門部膽管質(zhì)地較硬且膽囊與網(wǎng)膜組織粘連明顯；術(shù)中送檢膽總管切緣組織行冰凍活檢，鏡下見送檢的少許膽總管黏膜組織內(nèi)有淋巴樣細(xì)胞灶性浸潤，術(shù)中冰凍報告為膽總管切緣黏膜組織慢性炎。遂完整切除膽囊及外緣部分肝組織。術(shù)后送檢膽囊及周圍肝組織，肉眼觀察：膽囊與周圍肝組織粘連，膽囊壁彌漫不均勻增厚，切面呈灰綠色，膽囊頸部狹窄明顯；膽囊黏膜面粗糙、膽囊腔內(nèi)見結(jié)石十余枚，直徑5～15 mm。鏡下所見：膽囊壁黏膜組織固有結(jié)構(gòu)破壞，代之以大量淋巴樣異型細(xì)胞彌漫性浸潤，部分區(qū)域可見異型細(xì)胞呈單行列兵樣排列，異型細(xì)胞胞質(zhì)少，核輕度不規(guī)則、偏位，可見小核仁，核分裂像可見，部分區(qū)域可見胞漿明顯嗜酸性紅染細(xì)胞（圖2：A～B）；異型細(xì)胞累及周圍肝組織；免疫組化結(jié)果（圖3：A～D）：異型細(xì)胞CD117（+），CD43（+），MPO（+），CK（+），Ki67（+，50%），EMA（-），CK 7（-），CK 20（-），CD3（-），CD4（-），CD8（-），CD5（-），CD79a（-），CD20（-），PAX5（-），TdT（-），CD34（-），CD10（-），CD56（-），CD30（-）。原位雜交結(jié)果：EBER（-）。病理診斷：膽囊髓系肉瘤，腫瘤侵及肝組織，請結(jié)合臨床，除外髓系白血病伴髓外浸潤。冰余切片病理報告：膽管切緣見腫瘤累及。免疫組化結(jié)果：淋巴樣細(xì)胞呈CD43（+）、CD117（+）。

圖2 病理切片HE染色結(jié)果

圖3 病理切片免疫組化染色結(jié)果

術(shù)后患者于院外康復(fù)月余轉(zhuǎn)入本院血液科繼續(xù)診療，進一步行相關(guān)檢查，骨髓涂片及組織學(xué)檢查、流式細(xì)胞學(xué)檢查均未見異常。結(jié)合病理診斷，臨床最后綜合診斷：膽囊IMS，腫瘤侵及肝組織?；颊呓?jīng)臨床IA方案化療后目前狀態(tài)良好。

2 討論

IMS 作為MS 的一個特殊亞型，臨床罕見，多以組織實性包塊起病，常見的發(fā)生部位如骨、淋巴結(jié)、皮膚等，發(fā)生于膽囊者極其罕見，目前僅見少量個案報道［1］。IMS 的診斷必須滿足以下條件：①無AML病史；②骨髓涂片及活檢均無AML 證據(jù)；③在確診后30 d 內(nèi)未發(fā)展為AML。IMS 屬于AML 的早期病變，其臨床癥狀缺乏特征性，因而臨床和病理均容易被誤診，甚至有個別患者直至發(fā)展為AML 才得以確診［2］。本研究入選病例，因腹痛入院，影像學(xué)檢查提示膽囊頸部增厚并狹窄明顯，且伴有皮膚黃疸、大便變白，小便濃茶樣改變等膽總管阻塞的臨床表現(xiàn)，故臨床以膽管癌診治。而且本例患者在術(shù)中送膽總管切緣冰凍活檢，鏡下見送檢少許膽總管黏膜組織中淋巴樣細(xì)胞灶性浸潤，由于病變成分較少且缺乏典型性特征而臨床又是懷疑膽管癌導(dǎo)致術(shù)中冰凍病理診斷漏診，術(shù)后結(jié)合常規(guī)病理及免疫組化標(biāo)記情況，明確膽總管切緣有腫瘤累及?；颊咝g(shù)后康復(fù)月余檢查骨髓涂片及骨髓流式檢查等均正常，且全身影像學(xué)檢查證實膽囊是惟一的腫瘤占位部位，未發(fā)現(xiàn)AML證據(jù)，所以臨床最終綜合診斷：膽囊IMS。

復(fù)習(xí)近十年文獻［3-5］，回顧以膽囊的占位性病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)且術(shù)后病理及免疫組化標(biāo)記結(jié)果均明確診斷為MS 病例，包括本例在內(nèi)僅4例，其中IMS 有2例；4 例患者中男性2 例、女性2 例，平均年齡61 歲，平均年齡略大于研究［6-7］；4 例患者中2 例被臨床診斷為膽管癌行膽管癌根治術(shù)，并術(shù)中行膽管切緣冰凍活檢，且冰凍報告均漏診。我們發(fā)現(xiàn)發(fā)生于膽囊部位的MS 其臨床癥狀具有高度相似性，4 例患者均因腹痛入院接受相關(guān)檢查，血膽紅素均增高且3 例伴有皮膚、鞏膜黃疸等癥狀；影像學(xué)檢查均顯示膽囊有占位性病變，這與膽管癌/結(jié)石性膽囊炎等疾病的臨床癥狀及影像學(xué)特征極其相似，這可能是造成臨床醫(yī)生容易誤診的主要原因。MS 的組織學(xué)缺乏特征性，其組織學(xué)形態(tài)上常常與分化差的癌及淋巴瘤等難以鑒別［8-10］，是造成病理診斷困難的一個因素，但近年隨著免疫組織化學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，MS 病理診斷的誤診率明顯降低。由于MS診斷大多數(shù)需要術(shù)后常規(guī)病理及免疫組化標(biāo)記才能明確，尤其對于發(fā)生于膽囊等少見部位的MS 因臨床癥狀及組織學(xué)形態(tài)缺乏特異性而易被誤診、漏診，特別是術(shù)前穿刺小標(biāo)本或術(shù)中小組織標(biāo)本的冰凍活檢對于病理診斷來說的更是一種挑戰(zhàn)，尤其對于原發(fā)膽囊的IMS的罕見病例。本例MS比較特殊的是，腫瘤細(xì)胞除彌漫分布外，部分區(qū)域不僅呈列兵樣排列并且異常表達CK 蛋白，因此需要與分化差的癌及乳腺來源的小葉癌相鑒別，而免疫組化EMA、CK7、CK20 均陰性除外癌的診斷。CK 蛋白在MS 的異常表達極其少見，目前僅有兩篇發(fā)生于胃和乳腺MS 的文獻報道［11-12］，是病理診斷的一個致命陷阱。MS 免疫組化蛋白標(biāo)記一般表達CD43、CD117、MPO等，其中CD43 標(biāo)記的敏感性最高，但其在膽囊常見的外周T 細(xì)胞淋巴瘤、彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤、黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B 細(xì)胞淋巴瘤中均可表達，因此需要進一步的鑒別：外周T 細(xì)胞淋巴瘤一般表達CD2、CD5、CD7 等T 細(xì)胞標(biāo)記物，彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤和黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤均常表達CD20、PAX5、CD79a等B細(xì)胞標(biāo)記物，通過以上免疫組化標(biāo)記加以鑒別。

IMS 是AML 的一個特殊階段，其主要治療方式為化療、外科手術(shù)、放療及造血干細(xì)胞移植或聯(lián)合治療等，但無論是手術(shù)或化療，絕大多數(shù)患者均在2年內(nèi)進展為AML。研究［13-14］指出，早期采用多模式方法進行正確、快速診斷，并開始強化聯(lián)合治療，可能降低IMS 隨后進展為AML 的風(fēng)險。ANTIC 等［15］研究證實，全身化療遠(yuǎn)期患者的生存率大于局部治療者，并且可降低腫瘤的復(fù)發(fā)率。目前部分研究顯示，隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展為MS 的靶向治療提供了可能性［16-17］。所以，IMS 患者只要條件許可，均需進行化療以延緩疾病復(fù)發(fā)時間、延長生存期及改善預(yù)后。

總之，IMS 是一種臨床上罕見的惡性腫瘤，臨床癥狀各異，尤其膽囊等少見部位的IMS 更是容易誤診、漏診，提醒我們今后碰到類似病例應(yīng)想到MS 的可能；同時，IMS 的早期準(zhǔn)確診斷是正確治療的前提，可有效延緩其發(fā)展為AML的進程。