胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療研究進(jìn)展

夏政怡，朱巧英

南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院 南京市婦幼保健院婦科，南京210004

胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（PSTT）是一種罕見的起源于胎盤種植部位的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（GTN），占GTN 的1%～2%，發(fā)生率約為1/10 萬次妊娠［1］。據(jù)我國多中心統(tǒng)計(jì)報(bào)道，PSTT 常發(fā)生于生育期，其發(fā)病平均年齡為31.8歲，88%的患者年齡在40歲以下。前次妊娠大多數(shù)是足月妊娠或早產(chǎn)（62%），其次為人工流產(chǎn)（20.4%）、自然流產(chǎn)（8.3%）、葡萄胎（7.4%）和不明原因（1.9%）。69.8%的患者發(fā)病時(shí)間距離前次妊娠間隔在1 a 之內(nèi)，最長的間隔是33 a［2］。PSTT 發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，停經(jīng)后不規(guī)則陰道流血是最常見的臨床表現(xiàn)，病理學(xué)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，子宮切除術(shù)是PSTT 首選的治療方式，部分患者術(shù)后需行輔助性化療，若不伴有轉(zhuǎn)移病灶，大多數(shù)患者預(yù)后良好。現(xiàn)就PSTT的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 PSTT的發(fā)病機(jī)制

PSTT 起源于胎盤種植部位的中間滋養(yǎng)層細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體處于妊娠狀態(tài)時(shí)，這類滋養(yǎng)細(xì)胞可表現(xiàn)出類似于腫瘤細(xì)胞的組織學(xué)特性，浸潤于子宮內(nèi)膜、子宮肌層的內(nèi)1/3、滋養(yǎng)層島、胎盤隔膜和胎盤部位的螺旋動(dòng)脈［3］。正常情況下，這種生物學(xué)特性受到嚴(yán)格的調(diào)控，若良好的侵襲過程受到破壞，就可能導(dǎo)致PSTT 的發(fā)生，但具體分子機(jī)制尚不完全清楚。CHANG 等［4］發(fā)現(xiàn)，胎盤特異性蛋白8（PLAC8）可通過增強(qiáng)Cdc42 和Rac1 的活性誘導(dǎo)遷移滋養(yǎng)層細(xì)胞前緣絲狀偽足的形成，進(jìn)而促進(jìn)種植部位的間質(zhì)型中間滋養(yǎng)層細(xì)胞的遷移和侵襲。FENG 等［5］的最新研究表明，與正常妊娠胎盤相比，PSTT 組織中PLAC8 表達(dá)量明顯增加，并認(rèn)為PLAC8 可能通過自噬機(jī)制促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖從而介導(dǎo)PSTT的發(fā)生。

PSTT 的發(fā)生和轉(zhuǎn)移與其血管化程度高密切相關(guān)。一項(xiàng)2020年的研究［6］發(fā)現(xiàn)，早期生長應(yīng)答因子1（EGR1）在PSTT 的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）中高表達(dá)，長鏈非編碼RNA lnc003875可上調(diào)EGR1的表達(dá)水平，后者過表達(dá)可促進(jìn)CAF 中血管生成素1 的分泌，并改善人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的血管形成能力。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶13的高表達(dá)和上皮細(xì)胞鈣粘附蛋白的低表達(dá)或表達(dá)缺失，也可促進(jìn)PSTT 的發(fā)生發(fā)展［7］。

近年來，免疫系統(tǒng)尤其B7 分子家族在PSTT 中的作用引起了人們的廣泛關(guān)注，程序性死亡配體1（PD-L1）及其受體PD-1是被研究最多的免疫檢查點(diǎn)蛋白［8］。PD-1 通常表達(dá)在腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（主要是CD4+T 細(xì)胞）、B 淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面［8］，PD-L1 和PD-1 通過結(jié)合到活化的T細(xì)胞上，產(chǎn)生抑制其活化的信號(hào)，進(jìn)而抑制它抗腫瘤的免疫功能，在維持機(jī)體免疫耐受的同時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視［8-9］。ZONG 等［10］在33 例PSTT 樣本中均檢測到PD-L1 高表達(dá)，然而隨著人們對(duì)中間滋養(yǎng)層細(xì)胞認(rèn)識(shí)的加深，另外一個(gè)研究［11］發(fā)現(xiàn)PD-L1 主要表達(dá)在合體滋養(yǎng)層細(xì)胞表面，而在中間滋養(yǎng)層細(xì)胞中相對(duì)低表達(dá)，并提出中間滋養(yǎng)層細(xì)胞主要是通過上調(diào)HLA-G 的表達(dá)逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。

2 PSTT的診斷方法

由于PSTT的臨床表現(xiàn)不典型且缺乏特異性，臨床診斷相對(duì)困難。通過刮宮將組織物送病檢，可明確PSTT的診斷，但臨床上絕大多數(shù)病例在行全子宮切除術(shù)后才能最終確診。除了作為金標(biāo)準(zhǔn)的病理檢查外，我們還可結(jié)合血清學(xué)、影像學(xué)、免疫組化等檢查對(duì)患者進(jìn)行綜合診斷。

2.1 臨床表現(xiàn) PSTT 最常見的癥狀是停經(jīng)后不規(guī)則陰道流血，少數(shù)患者因轉(zhuǎn)移至肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腰椎出現(xiàn)咳嗽、咯血、頭痛及腰痛等癥狀。肺部轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)致肺動(dòng)靜脈畸形誘發(fā)自發(fā)性氣胸的罕見病例也有報(bào)道過［12］。當(dāng)腫瘤組織浸潤深度超過肌層并穿透漿膜層時(shí)可并發(fā)子宮穿孔，表現(xiàn)為突發(fā)劇烈的下腹痛［1］。極少數(shù)患者可并發(fā)肝結(jié)節(jié)性再生、紅細(xì)胞增多癥及腎病綜合征等，目前具體機(jī)制尚未明確［13-15］。van der LELY 等［14］通過免疫熒光技術(shù)在PSTT 確診數(shù)年前診斷為腎病綜合征且伴有狼瘡樣癥狀患者腎小球內(nèi)皮下間隙檢測到抗體IgM 呈陽性，并認(rèn)為這些自身免疫性疾病可能是隱匿性癌癥的早期表現(xiàn)。與其他GTN 類似，血行轉(zhuǎn)移是PSTT 常見的轉(zhuǎn)移途徑［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，65.7%的患者病灶局限在宮內(nèi)，28.7%的患者出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，1.9%的患者可出現(xiàn)除肺以外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，罕見部位如胰腺、腎臟、乳腺等也可累及［2］。

2.2 病理學(xué)檢查 病理學(xué)是診斷PSTT 的金標(biāo)準(zhǔn)。肉眼觀腫瘤呈黃色、質(zhì)軟的結(jié)節(jié)狀或息肉樣組織，大小1～10 cm（平均5 cm）［16-17］。鏡下?？梢姵势瑺?、巢狀或均勻成排的腫瘤細(xì)胞浸潤至子宮肌層，纖維蛋白沉積并取代血管壁［16］。細(xì)胞核深染，核膜不規(guī)則，胞質(zhì)致密，嗜酸性到兩親性不等，大多數(shù)細(xì)胞核分裂數(shù)低，缺乏絨毛結(jié)構(gòu)，半數(shù)可累及子宮深肌層，部分患者因累及血管還可見到大面積的出血和壞死［2，17］。

2.3 血清學(xué)檢查 PSTT 的形成未涉及合體滋養(yǎng)細(xì)胞的參與，其表達(dá)的血清人絨毛膜促性腺激素（HCG）水平較其他妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病低，85.3%的患者僅表現(xiàn)為輕度升高（通常＜1 000 IU/L），血清學(xué)檢測可能呈陰性［2］。血清HCG 不能準(zhǔn)確反映PSTT的腫瘤負(fù)荷，不作為評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)。伴有肺轉(zhuǎn)移者，可能會(huì)出現(xiàn)高水平HCG，易誤診為絨毛膜癌［18］。血清人胎盤泌乳素（HPL）一般表現(xiàn)為輕度升高。

2.4 影像學(xué)檢查

2.4.1 超聲 彩色多普勒超聲可以評(píng)估病灶的位置、大小、囊實(shí)性、肌層浸潤深度及腫瘤的血供情況等，是PSTT 最初步的影像學(xué)檢查手段。PSTT 患者血管的多普勒波形分析通常表現(xiàn)為高流速和低阻抗。超聲表現(xiàn)為以下三種征象：Ⅰ型，宮腔內(nèi)見不均質(zhì)的實(shí)性腫塊，血管化程度輕度至中度不等；Ⅱ型，子宮肌層見不均質(zhì)的實(shí)性腫塊，血管化程度輕度至高度不等；Ⅲ型，子宮肌層囊性病變，伴高度血管化（腔隙型病變）［18］。

2.4.2 電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）和核磁共振成像（MRI） CT 的優(yōu)勢在于除了能進(jìn)一步評(píng)估腫瘤的位置、大小及浸潤深度等外，對(duì)臨床分期、轉(zhuǎn)移病灶和疾病復(fù)發(fā)的評(píng)估也有重要作用。MANGILI 等［19］認(rèn)為，雖然［18F］FDG PET 在GTN 的診斷和隨訪中存在爭議，但因其能早期識(shí)別活躍的腫瘤部位，在精準(zhǔn)定位可切除的轉(zhuǎn)移病灶和評(píng)估疾病復(fù)發(fā)與化療反應(yīng)性方面有明顯優(yōu)勢，建議PSTT 患者行［18F］FDG PET/CT 檢查。相比超聲和CT，MRI 能更精準(zhǔn)的定位子宮病灶，明確肌層浸潤深度，對(duì)評(píng)估盆腔子宮外轉(zhuǎn)移和盆腔淋巴結(jié)的累及有良好優(yōu)勢，使子宮病變切除術(shù)的保守治療成為可能。相比正常的子宮肌層，腫塊常表現(xiàn)為T1加權(quán)上等信號(hào)，T2加權(quán)上等信號(hào)至略高信號(hào)［16］。

2.5 免疫組化檢查 PSTT 病理標(biāo)本免疫組化檢測通常表現(xiàn)為HPL、表皮生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子強(qiáng)陽性，細(xì)胞角蛋白彌漫陽性，而HCG 僅為弱陽性或局灶陽性，人表皮受體2、白細(xì)胞分化抗原117、P63陰性［16，20］。Ki-67是一種反映腫瘤細(xì)胞增殖活性的核抗原，在PSTT 中為8%～20%；相比之下，胎盤部位超常反應(yīng)作為與PSTT 具有相同起源的良性瘤樣病變，Ki-67通常是陰性，而絨毛膜癌中Ki-67指數(shù)常＞50%［21］。

3 PSTT的治療方法

PSTT 對(duì)化療的敏感性低，手術(shù)切除子宮是目前最主要的治療手段，伴有轉(zhuǎn)移病灶者術(shù)后應(yīng)結(jié)合輔助性化療。近年來，保留生育能力的治療和免疫療法成為部分患者可供選擇的治療方案。臨床工作中醫(yī)生應(yīng)綜合患者的既往病史和檢驗(yàn)檢查結(jié)果，制定個(gè)體化的治療方案。

3.1 手術(shù)治療

3.1.1 子宮切除術(shù) 相比其他GTN，PSTT 對(duì)化療的敏感性相對(duì)較低，臨床上一般選擇手術(shù)作為PSTT主要的治療方式。有學(xué)者通過回顧性分析提出，對(duì)于FIGO Ⅰ期中的低?；颊?，手術(shù)可作為一線治療方式，且術(shù)后無需聯(lián)合化療治療［2］。對(duì)于無生育要求的PSTT患者，子宮切除術(shù)是首選的治療方式。韓國的一項(xiàng)最新研究表明，單純子宮切除術(shù)對(duì)于Ⅰ期患者的治療是有效的［22］。PSTT 可通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率較高（約5.9%），腹膜后淋巴結(jié)尤其是腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)是淋巴轉(zhuǎn)移最常見的部位［23］。有學(xué)者建議將前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)作為PSTT的手術(shù)步驟之一，以明確淋巴結(jié)侵犯情況，并排除不必要的系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)［24］。GADDUCCI 等［16］同樣認(rèn)為若伴有深肌層浸潤或肉眼可見的結(jié)節(jié)，建議行淋巴結(jié)清掃術(shù)?？紤]到卵巢轉(zhuǎn)移在PSTT中發(fā)生率低，目前普遍認(rèn)為除非患者有卵巢癌家族病史或絕經(jīng)后，對(duì)于無明確卵巢轉(zhuǎn)移者建議在行子宮切除術(shù)時(shí)保留卵巢［25］。少部分并發(fā)腎病綜合征的PSTT患者，其蛋白尿、低蛋白血癥、水腫等癥狀在行子宮切除術(shù)后可完全消失［14］。

3.1.2 保留生育能力的治療方法 SHEN 等［26］認(rèn)為，對(duì)于強(qiáng)烈希望保留生育能力、年齡＜35 歲的患者，若大體病理未顯示子宮明顯增大、子宮內(nèi)彌漫性浸潤或彌漫多灶性病變，最終病理未提示不良預(yù)后因素，且對(duì)保守治療和化療反應(yīng)良好者，保留生育能力的治療是可行的。子宮病灶切除術(shù)是常見的保守治療方式，主要過程是切除有游離肌層邊緣的腫瘤，后續(xù)再重建子宮壁。在行局部病灶切除術(shù)之前，必須通過MRI 等影像學(xué)檢查明確病灶浸潤深度及侵襲范圍，以確保保守治療可完全清除病灶。ZHAO等［2］研究了23 例（Ⅰ期15 例、Ⅲ期8 例，低危19 例、高危4例）保守治療的患者，包括行子宮病灶切除術(shù)10 例、診斷性刮宮術(shù)11 例、單純切除肺部轉(zhuǎn)移灶2例，后期隨訪發(fā)現(xiàn)有7例患者成功妊娠。

3.2 藥物治療

3.2.1 化療治療 對(duì)伴有轉(zhuǎn)移性病灶的FIGOⅡ～Ⅳ患者，通常建議在子宮切除術(shù)后聯(lián)合化療治療。ALEXANDER 等［27］建議鉑/依托泊苷聯(lián)合化療方案［如依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/依托泊苷+ 順鉑（EMA/EP）或紫杉醇+ 順鉑/紫杉醇+ 依托泊苷（TP/TE）］應(yīng)考慮用于FIGO Ⅱ～Ⅳ期和有高危病理特征的FIGO Ⅰ期患者，如前次妊娠至PSTT確診時(shí)間間隔＞2 年、子宮深肌層浸潤、核分裂象＞5/10 HPFs 或腫瘤壞死。FENG 等［28］認(rèn)為，Ⅰ期患者除上述高危病理特征外，若Ki-67 指數(shù)＞50%術(shù)后也應(yīng)行輔助化療。另外FROELING 等［29］發(fā)現(xiàn)，通過增加以鉑為基礎(chǔ)的化療藥的頻次和劑量，前次妊娠至PSTT 確診時(shí)間間隔＞2 a 的患者的中位總生存期可明顯改善（2.6 avs.8.3 a）。然而也有研究［30］表明，Ⅰ期患者術(shù)后化療的獲益是不確定的，Ⅰ期患者僅手術(shù)和術(shù)后聯(lián)合化療的10 年總生存率分別為96.7%和79.1%（P=0.199）。除EMA/EP 和TP/TE外，依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/環(huán)磷酰胺+長春新堿（EMA/CO）也是可供選擇的一線化療方案。有研究［31］認(rèn)為，GTN 患者行甲氨蝶呤/亞葉酸或EMA/CO 化療方案后罹患二次惡性腫瘤的總體風(fēng)險(xiǎn)率和正常人相比雖未明顯增加，但發(fā)現(xiàn)應(yīng)用EMA/CO 后罹患白血病的風(fēng)險(xiǎn)增加。ZHAO 等［2］發(fā)現(xiàn)，3例患者分別在行6、15、26個(gè)化療周期后診斷為急性髓系白血病，他們都接受過至少5 個(gè)周期的EMA/CO治療并考慮和化療后骨髓抑制有關(guān)。

3.2.2 免疫治療 予單藥或聯(lián)合用藥化療后，大多數(shù)GTN 患者有效緩解率為65%～95%，但仍有5%的患者因產(chǎn)生耐藥反應(yīng)而死亡［32］。近年來，PD-1/PD-L1 抑制劑靶向療法成為耐藥性或難治性PSTT一種新的治療策略。GHORANI 等［33］曾報(bào)道過1 例在化療過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的PSTT案例，子宮病變組織經(jīng)免疫組化檢測顯示PD-L1 表達(dá)超過90%，并存在淋巴細(xì)胞的侵犯，治療相關(guān)的神經(jīng)病變使患者無法耐受進(jìn)一步化療治療，后改用帕博利珠單抗免疫療法，在完成5個(gè)周期的鞏固治療后，病理學(xué)證實(shí)該患者僅有殘留的子宮壞死組織，治療后隨訪15個(gè)月患者預(yù)后良好，證實(shí)PD-1/PD-L1抑制劑可作為化療耐藥PSTT患者的一種替代療法，然而該研究組同時(shí)提出，持續(xù)的抗滋養(yǎng)層免疫功能治療也可能會(huì)導(dǎo)致永久性的生育力受損。CHOI 等［32］也曾報(bào)道過1 例手術(shù)聯(lián)合13 次EMA/CO 和7 次EMA/EP 治療后出現(xiàn)腹腔內(nèi)膿腫和骨髓抑制的Ⅳ期PSTT 患者，予13個(gè)周期的pembrolizumab治療后達(dá)到臨床完全緩解。

綜上所述，PSTT 的發(fā)生涉及到多種分子免疫學(xué)機(jī)制，近年發(fā)現(xiàn)可能與PLAC8 介導(dǎo)的自噬機(jī)制、高血管化程度和PD-L1高表達(dá)有關(guān)。停經(jīng)后不規(guī)則陰道流血是最常見的癥狀，部分患者因轉(zhuǎn)移灶繼發(fā)咳嗽咯血、頭痛或腰痛等，少數(shù)可并發(fā)肝結(jié)節(jié)性再生、紅細(xì)胞增多癥及腎病綜合征等。在血清HCG 和影像學(xué)檢查的基礎(chǔ)上，結(jié)合金標(biāo)準(zhǔn)病理學(xué)綜合診斷PSTT。PSTT對(duì)化療的敏感性低，手術(shù)切除子宮是其首選的治療方式；對(duì)于FIGO Ⅱ～Ⅳ期和伴有高危病理特征的Ⅰ期患者，術(shù)后建議輔助化療治療。年齡＜35 歲、子宮無明顯增大、宮內(nèi)無彌漫性浸潤或彌漫多灶性病變、最終病理未提示不良預(yù)后因素且對(duì)保守治療和化療反應(yīng)良好者，保留生育能力的治療是可行的；難治性PSTT 及發(fā)生化療藥物耐藥者，pembrolizumab 是可供選擇的治療方案。大多數(shù)PSTT 患者確診時(shí)處于FIGO Ⅰ期，存活率在90%以上；高達(dá)1/3 的患者確診時(shí)存在轉(zhuǎn)移性病灶，治愈率相對(duì)低得多（50%～60%）［27］。有研究［2］表明，PSTT患者生存率和復(fù)發(fā)率與FIGO 分期、PSTT 確診至前次妊娠的間隔時(shí)間、預(yù)后評(píng)分、病灶壞死有關(guān)，而與HCG 水平、子宮大小、病灶最大直徑、化療周期數(shù)無顯著關(guān)系。多項(xiàng)研究表明，F(xiàn)IGO 分期中Ⅳ期是獨(dú)立的預(yù)后影響因素［2，29］。PSTT 的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，仍需進(jìn)一步探索和研究以提高診治水平；pembrolizumab 為化療耐藥或難治性PSTT 患者提供了新的治療思路，未來仍需要更大規(guī)模的隊(duì)列研究以改善患者的預(yù)后。