妊娠期維生素D水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的關(guān)系

黃月紅 范光琴 張研琳

[摘要] 目的 探討妊娠期維生素D[血清25（OH）D]水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）患者妊娠結(jié)局的關(guān)系。方法 選取深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院在2019年3月至2020年6月確診并治療的50例RSA患者作為病例組;同時(shí)在同期選取50名未合并相關(guān)不良孕產(chǎn)史的女性作為對(duì)照組。比較兩組血清25（OH）D水平及差異，不同血清25（OH）D水平分組下的妊娠合并癥及不良妊娠結(jié)局。 結(jié)果 病例組血清25（OH）D平均水平為（34.22±6.53）ng/ml;與對(duì)照組血清25（OH）D平均水平（65.24±12.62）ng/ml比較更低（P<0.05）。隨著血清25（OH）D水平的不斷降低，發(fā)生細(xì)菌性陰道病、胎兒窘迫、流產(chǎn)的比率持續(xù)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、剖宮產(chǎn)及貧血的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 血清25（OH）D水平的降低可增加RSA患者發(fā)生細(xì)菌性陰道病、胎兒窘迫、流產(chǎn)的比率，提示或許可能通過(guò)給予RSA患者補(bǔ)充維生素D來(lái)改善并提高患者的妊娠結(jié)局。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期;維生素D;血清25（OH）D;妊娠結(jié)局

[中圖分類號(hào)] R714? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）06-0056-03

[Abstract] Objective To investigate the association of the levels of vitamin D （serum 25[OH]D） during pregnancy and the pregnancy outcome of patients with recurrent miscarriage （RSA）. Methods A total of 50 RSA patients who were diagnosed and treated in Shenzhen Longhua District Central Hospital from March 2019 to June 2020 were selected in the case group; at the same time， 50 women who did not have associated adverse pregnancy and childbirth history were selected in the control group during the same period. The serum 25（OH） D levels and differences between the two groups were compared， and pregnancy complications and adverse pregnancy outcomes were compared under different serum 25（OH） D levels. Results The average level of serum 25（OH）D in the case group was （34.22±6.53） ng/ml; compared with the control group， the average serum 25（OH）D level of （65.24±12.62） ng/ml was significantly lower （P< 0.05）. With the continuous decrease of serum 25（OH）D level， the incidence rate of bacterial vaginosis， fetal distress， and miscarriage continued to increase， and the differences were significant （P<0.05）; there was no statistically significant difference in the incidence of gestational diabetes， gestational hypertension， Cesarean section and anemia （P>0.05）. Conclusion The decrease of serum 25（OH）D level can increase the rate of bacterial vaginosis， fetal distress， and miscarriage in RSA patients; it suggests that it may be possible to give RSA patients vitamin D supplementation to improve and enhance the pregnancy outcome of patients.

[Key words] Pregnancy; Vitamin D; Serum 25（OH）D; Pregnancy outcome

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）主要指的是自然流產(chǎn)超過(guò)（包括）2次[1]。臨床研究指出，導(dǎo)致RSA發(fā)生的可能病因包括母體內(nèi)分泌異常、染色體異常等;但是也有部分RSA患者可能上述致病原因均無(wú)異常，未能明確其發(fā)生的原因，因此探討未知原因?qū)е碌腞SA成為產(chǎn)科臨床中的一個(gè)研究重點(diǎn)及熱點(diǎn)[2]。隨著臨床研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)在胚胎種植的相關(guān)免疫調(diào)節(jié)過(guò)程當(dāng)中，維生素D扮演著重要角色并發(fā)揮作用;充足的維生素D可以使體外受精的成功比率顯著提高[3]。但是目前較少見(jiàn)有關(guān)RSA與維生素D之間的相關(guān)研究。維生素D中的活性成分為25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]，本研究主要探討RSA患者體內(nèi)表達(dá)的血清25（OH）D水平情況及不同血清25（OH）D水平下的妊娠結(jié)局，特選取深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院在2019年3月至2020年6月確診并治療的50例RSA患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院在2019年3月至2020年6月確診并治療的50例RSA患者作為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①自然流產(chǎn)次數(shù)≥2次（流產(chǎn)發(fā)生在妊娠28周前）;②孕齡6～18周;③年齡20～35歲;④夫妻染色體核型檢查結(jié)果提示無(wú)異常者;⑤經(jīng)彩超檢查結(jié)果提示，未合并生殖道相關(guān)器質(zhì)性病變者;⑥未合并生殖道感染者;⑦既往未合并內(nèi)分泌疾病史者;⑧近90 d未使用維生素D、免疫調(diào)節(jié)劑及相關(guān)影響內(nèi)分泌的藥物者;⑨男方精液檢查提示正常;⑩患者均知情研究;且醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)知曉并同意本研究（批件號(hào)：2019-030-02）。

同時(shí)在同期選取50名未合并相關(guān)不良孕產(chǎn)史的女性作為對(duì)照組。對(duì)照組女性可以有正常分娩史。對(duì)照組年齡20～40歲，平均（29.24±2.16）歲;平均月經(jīng)周期（29.31±2.42）d;平均體質(zhì)量指數(shù)（22.65±2.62）kg/m2;平均孕齡（13.53±2.18）周;病例組50例，年齡20～40歲，平均（29.37±2.08）歲;平均月經(jīng)周期（29.56±2.67）d;平均體質(zhì)量指數(shù)（22.74±2.24）kg/m2;平均孕齡（13.46±2.29）周。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2方法

抽取兩組12 h空腹靜脈樣本血液約3 ml，用不含內(nèi)毒素及熱原的試管對(duì)血液樣本進(jìn)行保管，避免刺激細(xì)胞，常規(guī)離心（3000 r/min，10 min），分離血清。分裝后凍存（-20℃）待統(tǒng)一檢測(cè);檢測(cè)方法：酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法。

1.3觀察指標(biāo)

①比較兩組血清25（OH）D水平及差異;②比較不同血清25（OH）D水平分組下的妊娠合并癥及不良妊娠結(jié)局。依據(jù)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南[4]當(dāng)中的相關(guān)內(nèi)容，血25（OH）D水平>100 ng/ml定義為充足組;血清25（OH）D水平為30～100 ng/ml定義為正常組;血清25（OH）D水平為20～29 ng/ml定義為欠當(dāng)組;血清25（OH）D水平為10～19 ng/ml定義為不足組;血清25（OH）D水平為<10 ng/ml定義為缺乏組。本研究中50例RSA患者依據(jù)上述分組依據(jù)進(jìn)行分組，正常組5例，欠當(dāng)組13例，不足組16例，缺乏組16例。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組血清25（OH）D水平及差異

病例組的血清25（OH）D平均水平為（34.22±6.53）ng/ml;與對(duì)照組血清25（OH）D平均水平（65.24±12.62）ng/ml比較更低（t=16.526，P<0.05）。

2.2 不同血清25（OH）D水平分組下的妊娠合并癥及不良妊娠結(jié)局

隨著血清25（OH）D水平的不斷降低，發(fā)生細(xì)菌性陰道病、胎兒窘迫、流產(chǎn)的比率持續(xù)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、剖宮產(chǎn)及貧血的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

3討論

通過(guò)檢測(cè)血清25（OH）D水平可以評(píng)估體內(nèi)的維生素D狀態(tài)，其主要反映的是總補(bǔ)充劑及食品中和皮膚產(chǎn)生的維生素D之和[5]。生命周期中十分重要的一項(xiàng)影響內(nèi)容就是妊娠期過(guò)程中的維生素D狀態(tài)。主要原因是在這一時(shí)期，胎兒的發(fā)育來(lái)源僅僅能夠依賴母體的維生素D含量[6]。維生素D受體主要存在于相關(guān)靶組織中，如腎臟、甲狀旁腺及骨骼，對(duì)機(jī)體的骨骼及鈣代謝產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[7]。同時(shí)維生素D受體在很多免疫細(xì)胞中也廣泛存在表達(dá)，如抗原遞呈細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、B細(xì)胞及T細(xì)胞等[8]。機(jī)體的免疫反應(yīng)能夠通過(guò)表達(dá)T細(xì)胞受體或使樹(shù)突狀細(xì)胞活化來(lái)實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)，因此，維生素D可以發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用[9]。

在正常妊娠過(guò)程中，母體的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)會(huì)被明顯抑制，同時(shí)又會(huì)相對(duì)刺激到先天性的免疫系統(tǒng)。而在母胎界面當(dāng)中上述改變利于機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，還可以有效地預(yù)防胎兒排斥。在機(jī)體維持適當(dāng)炎癥反應(yīng)水平中，1，25（OH）2VD3發(fā)揮十分重要的作用。在全世界范圍內(nèi)，普遍存在著妊娠期維生素D缺乏現(xiàn)象，還有研究指出，RSA與低VD水平之間存在關(guān)系。維生素D受體及在子宮內(nèi)膜和蛻膜VD代謝中參與的酶，也充分證實(shí)在生殖健康中維生素D的重要作用。維生素D可能通過(guò)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)成功植入及懷孕產(chǎn)生促進(jìn)作用。母體宿主會(huì)因?yàn)槿焉锒艿姜?dú)特性的免疫攻擊，而主要的免疫調(diào)節(jié)部位就是母胎界面。在妊娠期間，CYP27B1的一個(gè)最豐富來(lái)源就是胎盤(pán)，其能夠合成活性1，25（OH）2VD3。推測(cè)母胎界面有可能會(huì)因?yàn)榫S生素D所產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)作用影響，同時(shí)還提示維生素D能夠?qū)γ庖呒?xì)胞分泌因子產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)發(fā)生包括RSA在內(nèi)的相關(guān)不良妊娠結(jié)局。此外，1，25（OH）2VD3能夠?qū)L-12進(jìn)行抑制，使樹(shù)突細(xì)胞增強(qiáng)產(chǎn)生IL-10，這部分相關(guān)效應(yīng)的共同作用會(huì)使機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞因子譜往TH2表型方向傾斜，從而對(duì)妊娠起到積極促進(jìn)作用。此外，維生素D還能夠?qū)μケP(pán)催乳素及人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）的合成及分泌產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，對(duì)黃體功能的維持及子宮內(nèi)膜營(yíng)養(yǎng)都能夠產(chǎn)生一定的有益作用。

本研究結(jié)果顯示，隨著血清25（OH）D水平的不斷降低，發(fā)生細(xì)菌性陰道病、胎兒窘迫、流產(chǎn)的比率持續(xù)升高（P<0.05）。導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生的重要原因之一就是免疫耐受降低[10]。而其中，效應(yīng)性T細(xì)胞（effector T cells，Te）與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Tr）之間喪失平衡會(huì)降低機(jī)體的免疫耐受[11]。缺乏25（OH）D時(shí)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體外周血的T淋巴細(xì)胞水平顯著降低，從而直接對(duì)Tr產(chǎn)生影響，使其水平降低，減弱免疫抑制作用，無(wú)法對(duì)過(guò)激免疫反應(yīng)進(jìn)行有效的抑制及抵抗，最終增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[12]。

與此同時(shí)，當(dāng)妊娠期女性機(jī)體內(nèi)的免疫功能發(fā)生紊亂時(shí)，也會(huì)使其發(fā)生細(xì)菌性陰道病的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[13]。缺乏25（OH）D的時(shí)候，會(huì)引發(fā)B細(xì)胞發(fā)生成熟及分化障礙，導(dǎo)致并誘發(fā)低免疫球蛋白血癥;顯著降低的體液免疫功能會(huì)使妊娠期女性的陰道菌群發(fā)生失調(diào)，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)菌性陰道病[14]。此外，25（OH）D還能夠?qū)奘杉?xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，使其分泌并產(chǎn)生抗菌肽，大量吞噬入侵機(jī)體的病毒及細(xì)菌。而當(dāng)缺乏25（OH）D時(shí)，會(huì)減少分泌抗菌肽，或降低其活性成分，增加發(fā)生細(xì)菌性陰道病的風(fēng)險(xiǎn)及概率[15]。且在妊娠過(guò)程中母體合并發(fā)生感染時(shí)，能夠?qū)ψ訉m產(chǎn)生刺激作用，使其發(fā)生強(qiáng)烈性的收縮，增加發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)性。本身感染就是導(dǎo)致發(fā)生流產(chǎn)的一項(xiàng)重要影響因素。由此可知，RSA跟缺乏維生素D之間存在一定的關(guān)系，在妊娠期給予孕婦適量的維生素D補(bǔ)充具有一定臨床積極意義，特別是針對(duì)反復(fù)不明原因流產(chǎn)者。

綜上所述，血清25（OH）D水平的降低可增加RSA患者發(fā)生細(xì)菌性陰道病、胎兒窘迫、流產(chǎn)的比率，提示或許可能通過(guò)給予RSA患者補(bǔ)充維生素D來(lái)改善并提高患者的妊娠結(jié)局。

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（收稿日期：2021-06-28）