細(xì)胞外基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化對營養(yǎng)物質(zhì)代謝調(diào)控作用的研究進(jìn)展

劉春艷 王 麗 蔣宗勇 易宏波*

(1.廣東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院動物科學(xué)研究所，畜禽育種國家重點實驗室，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部華南動物營養(yǎng)與飼料重點實驗室，嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實驗室茂名分中心，廣東省畜禽育種與營養(yǎng)研究重點實驗室，廣州510640；2.廣西大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，南寧530004)

細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)廣泛存在于動物全身組織中，是一種由細(xì)胞分泌組裝的復(fù)雜三維矩陣網(wǎng)絡(luò)。ECM網(wǎng)絡(luò)主要由膠原蛋白(collagen)、彈性蛋白、蛋白聚糖/糖胺聚糖、纖連蛋白、層黏連蛋白和其他幾種糖蛋白組成，其中膠原蛋白是ECM網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和主要組成成分，約占脊椎動物總蛋白的1/3[1]。透明質(zhì)酸是多糖中最重要的一部分，其合成與降解可調(diào)節(jié)ECM的化學(xué)和物理特性[2]。ECM組件分子與細(xì)胞黏附受體相互結(jié)合，形成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，所有組織和器官中的細(xì)胞都位于該網(wǎng)絡(luò)中。嵌入ECM網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞通過整合素、蛋白聚糖和透明質(zhì)酸受體等與ECM互作來發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。以往較多關(guān)注了ECM網(wǎng)絡(luò)的信號傳遞對細(xì)胞增殖、遷移、生長、分化和維持動物機(jī)體正常穩(wěn)態(tài)的重要作用[3]。然而，ECM網(wǎng)絡(luò)對營養(yǎng)物質(zhì)的生理屏障功能及調(diào)控作用關(guān)注較少。近年報道，ECM網(wǎng)絡(luò)是一種高度動態(tài)的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，在正常和病理條件下持續(xù)由幾種基質(zhì)降解酶介導(dǎo)降解和重塑[4]。此外，膠原蛋白等ECM分子存在晝夜節(jié)律和胞內(nèi)胞外等動態(tài)調(diào)控機(jī)制[5-6]，ECM的過度沉積造成炎癥性腸病從而導(dǎo)致腸道纖維化[7]。研究表明，羅伊氏乳桿菌LR1促進(jìn)斷奶仔豬腸-肝軸氨基酸代謝和提高生長性能與腸黏膜中膠原蛋白分子[Ⅰ型膠原蛋白α2鏈(COL1A2)、Ⅳ型膠原蛋白α1鏈(COL4A1)和Ⅵ型膠原蛋白α2鏈(COL6A2)等]的表達(dá)量的下降有關(guān)，且腸黏膜的差異蛋白質(zhì)主要富集在細(xì)胞外基質(zhì)-受體互作(ECM-receptor interaction)等通路[8-9]。肌肉、肝臟和脂肪組織中ECM沉積和重塑的增加會導(dǎo)致胰島素和葡萄糖轉(zhuǎn)運的物理障礙增加[10]。由此可見，ECM網(wǎng)絡(luò)可能是動物營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運代謝的重要調(diào)控靶點。

1 ECM網(wǎng)絡(luò)的生理屏障功能及動態(tài)變化

1.1 ECM網(wǎng)絡(luò)的生理屏障功能

ECM組件分子與細(xì)胞黏附受體相互結(jié)合，形成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，所有組織和器官中的細(xì)胞都位于該網(wǎng)絡(luò)中。ECM的物理性質(zhì)包括基質(zhì)剛度、孔隙率、不溶性、空間排布和取向(拓?fù)浣Y(jié)構(gòu))等，這些特性共同維持著組織結(jié)構(gòu)的完整性，并能直接影響細(xì)胞的生物學(xué)行為[11]。ECM的物理特性取決于膠原蛋白、彈性蛋白、糖胺聚糖和相關(guān)蛋白聚糖[12]。膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)是由特征性重復(fù)序列(Gly-X-Y)n(X常為脯氨酸，Y常為羥脯氨酸)構(gòu)成的三聚體纖維束，其是ECM網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和力學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)[13]。此外，不同組織中的ECM也有所差異。在健康的動物肝臟中，ECM的含量與其大小相關(guān)，約占總體積的10%，其中主要的ECM蛋白是膠原蛋白，且豐富的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原蛋白局限分布于門靜脈、竇壁和中央靜脈，并且Ⅳ型膠原蛋白與層黏連蛋白和巢蛋白參與基底膜的形成[14-15]。腸黏膜中圍繞微血管和基底層含有豐富的ECM，且ECM的各種成分由不同類型的腸細(xì)胞組成?；啄さ某煞钟缮掀ぜ?xì)胞產(chǎn)生，而間質(zhì)基質(zhì)的成分主要由以成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞為代表的間充質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。腸黏膜中ECM主要以Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ型膠原蛋白為主，且小腸黏膜下層有種天然的ECM，可廣泛應(yīng)用于組織工程中的組織修復(fù)和再生[16-18]。脊椎動物骨骼肌的ECM則由幾個形態(tài)不同的層組成：肌內(nèi)膜、肌周膜和肌外膜，分別圍繞肌肉纖維束和整個肌肉；多層ECM是脊椎動物肌肉的一個共同特征[19]。血管壁中除了主動脈中鑒定的103種不同的ECM蛋白外還含有非結(jié)構(gòu)性基質(zhì)細(xì)胞蛋白，其中Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白是血管壁中含量最豐富的膠原蛋白，主要有助于調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)和重塑[20-21]。對于乳腺上皮來說，最重要的則是層黏連蛋白[22]。正常情況下，ECM網(wǎng)絡(luò)孔徑大小為60～100 nm，這對直徑較大的營養(yǎng)物質(zhì)能直接有效阻斷其轉(zhuǎn)運。研究表明，纖維狀膠原蛋白囊和基底膜共同阻礙著癌細(xì)胞的侵襲[23]。研究發(fā)現(xiàn)，膠原溶液的濃度越大，制成的膠原蛋白纖維密度越大，網(wǎng)格孔徑越小[24]。因此，ECM網(wǎng)絡(luò)是氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)逐級轉(zhuǎn)運至門靜脈并匯集到肝臟中進(jìn)行代謝的生理屏障。ECM網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和生理屏障功能如圖1所示。

圖1 ECM的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和生理屏障功能

1.2 ECM網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化

ECM網(wǎng)絡(luò)是一種穩(wěn)定的支撐結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞微環(huán)境中的發(fā)揮重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ECM網(wǎng)絡(luò)在動物生命過程中不斷被更新，存在一種動態(tài)變化機(jī)制。ECM分子在成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞等受到多種信號的控制下合成和分泌，進(jìn)而參與構(gòu)成ECM網(wǎng)絡(luò)[1]。成纖維細(xì)胞是大多數(shù)組織(腸道、肝臟等)的合成和分泌細(xì)胞，同時也能分泌基質(zhì)蛋白酶家族等蛋白酶[12]，其在運動后的機(jī)械刺激下會合成膠原蛋白[25]。在胞內(nèi)，膠原蛋白的合成、組裝、轉(zhuǎn)運和分泌受到一些關(guān)鍵基因的調(diào)控。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通道蛋白Sec61負(fù)責(zé)調(diào)控膠原蛋白分子的基因表達(dá)，運輸和高爾基體組織1(the transport and golgi organization 1,TANGO1)負(fù)責(zé)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白分子的加工組裝，磷酸二酯酶4D(phosphodiesterase 4D,PDE4D)將蛋白分子轉(zhuǎn)運至高爾基體，而囊泡分選蛋白33同源物B(vacuolar protein sorting 33 homolog B,VPS33B)對膠原翻譯后進(jìn)行修飾[26]。研究表明，Sec23同源物A(SEC23A)基因突變會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的膠原蛋白積累[27]，敲除Sec24同源物D(SEC24D)會影響ECM網(wǎng)絡(luò)中Ⅱ型膠原蛋白的分泌[28]。另外，在培養(yǎng)的腎成纖維細(xì)胞(NRK-49F)中敲除羥甲基戊二酰輔酶A還原酶降解蛋白1基因(HMG-CoA reductase degradation protein 1,Hrd1)可減少約60%的Ⅰ型膠原蛋白分泌，而過度表達(dá)則會導(dǎo)致Ⅰ型膠原蛋白分泌量增加1.5倍[29]。此外，絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)可刺激核轉(zhuǎn)錄因子與纖連蛋白的啟動子區(qū)域結(jié)合，引起纖連蛋白表達(dá)升高[30]。

在胞外，ECM的降解重塑受到基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs)、纖溶酶原激活物(PAs)/纖溶酶原激活物抑制物(PAIs)、半胱氨酸蛋白酶和天冬氨酸蛋白酶等的調(diào)控。MMPs/TIMPs和PAs/PAIs是調(diào)控ECM網(wǎng)絡(luò)動態(tài)變化的主要酶系。MMP-2和MMP-9在膠原原纖維上可隨機(jī)橫向擴(kuò)散，并在3/4和1/4位點內(nèi)展開和裂解膠原蛋白[31]。TIMPs是MMPs的抑制劑，PAs主要參與ECM網(wǎng)絡(luò)的降解和重塑，PAIs則通過抑制PAs而降低MMPs和纖維蛋白溶解酶活性，減少ECM網(wǎng)絡(luò)蛋白的降解。另外，一些細(xì)胞因子和營養(yǎng)素對ECM網(wǎng)絡(luò)也具有調(diào)控作用。研究表明，轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)持續(xù)過表達(dá)通過調(diào)節(jié)MMPs/TIMPs平衡增加腸黏膜ECM網(wǎng)絡(luò)的合成[32]。白細(xì)胞介素-34(IL-34)、白細(xì)胞介素-36R(IL-36R)等可激活p38 MAPK等通路增強(qiáng)成纖維細(xì)胞膠原蛋白Ⅰ型膠原蛋白α1鏈(COL1A1)和Ⅲ型膠原蛋白α1鏈(COL3A1)的分泌[33-34]。白蔾蘆醇和維生素D3等營養(yǎng)素可以通過降低炎癥因子[白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]，通過過表達(dá)沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silence information regulator 1,SIRT1)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)等通路調(diào)控ECM網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化[35-36]。一些激動劑的研究發(fā)現(xiàn)，核激素受體——核受體亞家族1D組成員1(NR1D1)激動劑SR9009[37]或隱花色素1/2(CRY1/2)激動劑KL001[38]處理成纖維細(xì)胞可以減少膠原纖維的數(shù)量。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和瘦素可激活肌成纖維細(xì)胞導(dǎo)致ECM異常沉積，并由纖維化發(fā)展；此外成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)可以通過SIRT1-mTOR信號通路抑制ECM分解代謝且成纖維細(xì)胞分泌的營養(yǎng)因子可以通過上調(diào)MMPs從而有助于ECM重塑來維持骨組織的穩(wěn)態(tài)[39-41]。綜上所述，ECM網(wǎng)絡(luò)動態(tài)變化主要依賴于細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵基因與胞外降解酶系統(tǒng)調(diào)控作用，同時腸黏膜免疫微環(huán)境和外源營養(yǎng)物質(zhì)也能調(diào)控ECM網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化(圖2)。

ECM：細(xì)胞外基質(zhì) extracellular matrix；TANGO1：運輸和高爾基體組織1 the transport and golgi organization 1；PDE4D：磷酸二酯酶4D phosphodiesterase 4D；VPS33B：囊泡分選蛋白33同源物B vacuolar protein sorting 33 homolog B；MMPs：基質(zhì)金屬蛋白酶 matrix metalloproteinases；TIMPs：基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物 tissue inhibitors of matrix metalloproteinase；PAs：纖溶酶原激活物 plasminogen activators；PAIs：纖溶酶原激活物抑制物 plasminogen activator inhibitors。

2 ECM網(wǎng)絡(luò)對氨基酸轉(zhuǎn)運的調(diào)控作用

動物生長發(fā)育主要依賴于蛋白質(zhì)沉積，而蛋白質(zhì)沉積效率很大程度上取決于氨基酸的轉(zhuǎn)運代謝。腸腔中氨基酸經(jīng)腸黏膜上層(腸上皮細(xì)胞)吸收后，經(jīng)腸黏膜逐級轉(zhuǎn)運至微血管并通過門靜脈循環(huán)到達(dá)肝臟，再分配到機(jī)體各組織[42]。研究表明，30%～60%的必需氨基酸被門靜脈回流組織(胃、小腸、結(jié)腸、胰臟和脾臟等實體組織集合的總稱)截取，其中60%的蘇氨酸、39%的蛋氨酸、35%的苯丙氨酸和35%的賴氨酸在仔豬腸黏膜中被截留[43-44]。腸黏膜截留的氨基酸部分用于合成分泌蛋白、其他氨基酸以及谷胱甘肽等活性物質(zhì)并參與動物免疫調(diào)控。然而，過剩的氨基酸在腸黏膜被當(dāng)作代謝燃料氧化分解，導(dǎo)致門靜脈血氨升高和肝臟尿素合成增加，造成氮排放升高和營養(yǎng)資源浪費[45]。當(dāng)仔豬腸道黏膜感染病原體或者發(fā)生炎癥時，腸成纖維細(xì)胞膠原蛋白的分泌增加，血液中絲氨酸、甘氨酸、精氨酸和天冬酰胺等氨基酸含量下降[46]。研究表明，纖維狀的ECM通常增加了大多數(shù)氨基酸的豐度，當(dāng)ECM網(wǎng)絡(luò)結(jié)合整合素β1作用時，可機(jī)械地調(diào)節(jié)肝細(xì)胞中的氨基酸水平[47]。此外，ECM與細(xì)胞的互作可以調(diào)節(jié)膜蛋白內(nèi)參——鈉鉀ATP酶(Na+/K+-ATPase)和谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白-1(GLT-1)和天冬氨酸轉(zhuǎn)運蛋白(GLAST)的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)谷氨酸轉(zhuǎn)運[48]。此外，ECM網(wǎng)絡(luò)剛度的增加會通過激活谷氨酰胺代謝調(diào)節(jié)非必需氨基酸通量來重新編程氨基酸代謝[49]。ECM網(wǎng)絡(luò)剛度升高會引起大分子細(xì)胞外囊泡的運輸波動，易于其攜帶氨基酸通過ECM網(wǎng)格孔徑[50-51]。細(xì)胞外基質(zhì)與氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)會形成氫鍵阻礙其轉(zhuǎn)運，極性高、酸度系數(shù)(pKa)值低的氨基酸分子不易通過人工細(xì)胞外基質(zhì)[52]。綜上所述，ECM網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化影響氨基酸的截留，從而導(dǎo)致氨基酸進(jìn)入門靜脈運輸至肝臟的過程受阻，影響其轉(zhuǎn)運代謝。

3 ECM網(wǎng)絡(luò)對碳水化合物代謝的調(diào)控作用

碳水化合物是動物機(jī)體內(nèi)提供能量的主要來源，其中葡萄糖是有效供給動物代謝活動快速應(yīng)變所需能量的營養(yǎng)素。碳水化合物在小腸內(nèi)消化成單糖(主要是葡萄糖)后，經(jīng)無氧酵解和有氧條件下經(jīng)三羧酸循環(huán)(TCA)徹底氧化供能。研究發(fā)現(xiàn)，ECM網(wǎng)絡(luò)的透明質(zhì)酸介導(dǎo)的運動因子受體(hyaluronan-mediated motility receptor,HMMR)與葡萄糖高速代謝緊密相關(guān)[53]。透明質(zhì)酸的減少可通過激活鋅指蛋白36-硫氧還蛋白互作蛋白-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(ZFP36-TXNIP-GLUT1)信號路徑大幅促進(jìn)糖酵解反應(yīng)[53]。當(dāng)ECM網(wǎng)絡(luò)脫離細(xì)胞后，細(xì)胞外環(huán)境營養(yǎng)吸收能力受損，攝取葡萄糖的能力喪失且通過磷酸戊糖途徑的通量不足從而導(dǎo)致代謝途徑發(fā)生改變[54]。乳腺上皮細(xì)胞的ECM網(wǎng)絡(luò)脫離會降低磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路的活性，且通過糖酵解、磷酸戊糖途徑和TCA的流量減少，從而抑制糖酵解反應(yīng)，導(dǎo)致葡萄糖和谷氨酰胺的攝取減少[55]。當(dāng)Ⅵ型膠原蛋白缺失時，肥胖小鼠的體重下降且對胰島素的敏感性增強(qiáng)[56]。小鼠機(jī)體缺乏特定的ⅩⅧ型膠原蛋白時，小鼠對葡萄糖耐受不良、胰島素敏感性受損，導(dǎo)致葡萄糖代謝異常[57-58]。此外膠原蛋白脯氨酰4-羥化酶α-2亞基(P4HA2)的表達(dá)與參與糖酵解的基因[磷酸甘油酸激酶1(PGK1)和乳酸脫氫酶A(LDHA)等]表達(dá)特征呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，敲除P4HA2后細(xì)胞中葡萄糖的攝取和乳酸的產(chǎn)生減少，但P4HA2可以通過PGK1和LDHA促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞糖酵解，表明了P4HA2影響宮頸癌細(xì)胞的糖酵解[59]。相反地，膠原蛋白沉積過多時，乳腺癌細(xì)胞通過TCA的氧消耗含量和葡萄糖含量都大幅度降低，但是糖酵解中間體和乳酸的產(chǎn)生卻沒有差異[60]。

ECM網(wǎng)絡(luò)通過調(diào)節(jié)糖酵解相關(guān)酶的表達(dá)來改變糖酵解反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，僵硬的ECM導(dǎo)致細(xì)胞張力增加，促進(jìn)高度成束的肌動蛋白應(yīng)力纖維的形成，這些纖維會捕獲E3泛素連接酶(TRIM21)，使它們失去活性并增加糖酵解的速度[61]。當(dāng)ECM網(wǎng)絡(luò)剛度逐漸從硬轉(zhuǎn)換為軟時，通過限速糖酵解過程中的3個關(guān)鍵酶之一的磷酸果糖激酶(PFK)的蛋白酶體降解從而下調(diào)糖酵解反應(yīng)[62]，同時軟ECM網(wǎng)絡(luò)可以抑制醛縮酶與F-肌動蛋白結(jié)合，從而導(dǎo)致糖酵解減少[63]。此外，ECM網(wǎng)絡(luò)的剛度可以激活轉(zhuǎn)錄共激活因子相關(guān)蛋白，以此促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中的葡萄糖攝取和糖酵解速率[64]。以上研究表明，ECM網(wǎng)絡(luò)能夠通過調(diào)節(jié)糖酵解反應(yīng)的信號通路和糖酵解相關(guān)酶來影響葡萄糖代謝，其中膠原蛋白的動態(tài)變化可以直接調(diào)控糖酵解反應(yīng)從而改善機(jī)體代謝。ECM網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化對葡萄糖代謝的影響如圖3所示。

圖3 ECM網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化對葡萄糖代謝的影響

4 ECM網(wǎng)絡(luò)對脂質(zhì)代謝的調(diào)控作用

脂質(zhì)在動物體內(nèi)的主要作用是氧化供能，維持脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)對機(jī)體的健康尤其重要。脂質(zhì)在小腸內(nèi)消化吸收，由淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血循環(huán)，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后儲存于脂肪組織中，需要時被組織利用。研究發(fā)現(xiàn)，中性脂質(zhì)的合成被認(rèn)為是對ECM黏附傳遞的機(jī)械信號的一般反應(yīng)。ECM的信號可以影響高爾基體的機(jī)械特性從而調(diào)節(jié)脂素基因和膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)驅(qū)動脂質(zhì)的合成和積累進(jìn)而調(diào)控脂質(zhì)代謝[65]。此外，Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白為小鼠胚胎前脂肪細(xì)胞(3T3-L1)的生長和遷移提供了良好的基質(zhì)，通過刺激轉(zhuǎn)錄共激活因子相關(guān)蛋白的核易位來增強(qiáng)3T3-L1細(xì)胞遷移[66-67]。肥胖小鼠中的脂肪組織和成熟脂肪細(xì)胞中的ⅩⅤ型膠原蛋白高度增加，進(jìn)一步加速了肥胖小鼠的脂質(zhì)沉積。同時，ⅩⅤ型膠原蛋白可通過負(fù)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)轉(zhuǎn)錄、抑制DNA甲基化和環(huán)腺苷3′，5′-單磷酸/激酶A(cAMP/PKA)信號通路促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化并減弱脂肪細(xì)胞中的脂肪分解[68]。這些研究提示，ECM網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)平衡對脂肪細(xì)胞的結(jié)構(gòu)完整性和脂肪細(xì)胞的遷移分化至關(guān)重要。

然而，ECM網(wǎng)絡(luò)失衡會導(dǎo)致一系列脂質(zhì)代謝障礙。當(dāng)Ⅵ型膠原蛋白動態(tài)沉積較少時，脂肪生成基因過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)和脂肪酸結(jié)合蛋白4(FABP4)的mRNA表達(dá)顯著增加，從而增強(qiáng)脂肪細(xì)胞的功能和提高甘油三酯含量[69]。同時，敲除小鼠Ⅵ型膠原蛋白基因誘導(dǎo)脂肪生成和脂肪分解缺陷，導(dǎo)致小鼠腸系膜脂肪組織中mRNA表達(dá)的減少和脂肪酸消耗率增加[56,70]，此外，Ⅵ型膠原蛋白能與其裂解產(chǎn)物內(nèi)營養(yǎng)因子協(xié)同調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的脂肪生成和脂肪分解能力，具體如圖4所示。當(dāng)小鼠體內(nèi)缺乏ⅩⅤⅢ型膠原蛋白時會導(dǎo)致肝臟異位脂質(zhì)積累，并提高極低密度脂蛋白和甘油三酯含量。因此ⅩⅤⅢ型膠原蛋白被確定為ECM的導(dǎo)向機(jī)制，其可能有助于控制多步驟脂肪生成程序[58]。透明質(zhì)酸的降低也會抑制體外和體內(nèi)的脂肪生成，同時抑制脂滴的形成和甘油三酯的積累[71]。層黏連蛋白α4的減少會導(dǎo)致脂肪細(xì)胞脂肪生成受損[72]。纖連蛋白是前脂肪細(xì)胞分化的負(fù)調(diào)控因子，纖連蛋白降解時會促進(jìn)豬前脂肪細(xì)胞分化[73]。由此可見，ECM網(wǎng)絡(luò)分子的減少或缺失會降低脂質(zhì)代謝，減少脂肪的生成。此外，研究發(fā)現(xiàn)膠原蛋白過度沉積會導(dǎo)致脂肪組織纖維化，進(jìn)而抑制脂質(zhì)代謝[74-75]。在小鼠模型中，ECM網(wǎng)絡(luò)的異常積累使脂肪組織纖維化發(fā)展從而導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂[76]。綜上所述，ECM網(wǎng)絡(luò)會影響脂肪細(xì)胞生成，其動態(tài)變化會影響脂質(zhì)代謝，揭示了ECM網(wǎng)絡(luò)是調(diào)控脂質(zhì)代謝的幕后關(guān)鍵。

Holo-Col6 fibrils：全息圖-Ⅵ型膠原蛋白原纖維 hologram-type Ⅵ collagen fibrils；p38：p38絲裂原激活蛋白激酶 p38 mitogen-activated protein kinases；Adipogenesis：脂肪生成；Lipolytic capacity：脂肪分解的能力；ETP：內(nèi)營養(yǎng)因子 endotrophin；JNK：c-Jun氨基末端激酶 c-Jun N-terminal kinases；ERK：胞外信號調(diào)節(jié)激酶 extracellular signal-regulated kinases；IL-6：白細(xì)胞介素-6 interleukin-6；Lipolysis：脂肪分解；Apoptosis：細(xì)胞凋亡；Inflammation：炎癥；Adipocyte dysfunction (insulin resistance)：脂肪細(xì)胞功能障礙(胰島素抵抗)；Col6 fibrils：Ⅵ型膠原蛋白原纖維 type Ⅵ collagen fibrils；Col6a1：Ⅵ型膠原蛋白α1鏈 type Ⅵ collagen alpha 1 chain；Col6a2：Ⅵ型膠原蛋白α2鏈 type Ⅵ collagen alpha 2 chain；Col6a3：Ⅵ型膠原蛋白α3鏈 type Ⅵ collagen alpha 3 chain；Endotrophin：內(nèi)營養(yǎng)因子。

5 小 結(jié)

綜上所述，ECM具有獨特的網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和物理特性，是動物營養(yǎng)物質(zhì)逐級轉(zhuǎn)運代謝的重要生理屏障。ECM網(wǎng)絡(luò)存在一種動態(tài)變化機(jī)制，Sec61、TANGO1、PDE4D和VPS33B是調(diào)控ECM網(wǎng)絡(luò)分子胞內(nèi)合成、組裝、轉(zhuǎn)運和分泌的關(guān)鍵基因；胞外的降解重塑主要與MMPs/TIMPs和PAs/PAIs降解酶系統(tǒng)有關(guān)。ECM網(wǎng)絡(luò)對于營養(yǎng)物質(zhì)的代謝意義重大，ECM網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化參與調(diào)控營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運代謝，例如氨基酸進(jìn)入門靜脈運輸至肝臟的過程受ECM網(wǎng)絡(luò)動態(tài)變化影響，從而導(dǎo)致氨基酸截留進(jìn)而影響轉(zhuǎn)運代謝。然而，在畜禽生理上有關(guān)ECM網(wǎng)絡(luò)動態(tài)變化調(diào)控營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運代謝及其機(jī)制的研究非常缺乏，其重要的營養(yǎng)調(diào)控功能還未得到重視。鑒于ECM網(wǎng)絡(luò)的重要生理屏障和營養(yǎng)調(diào)控功能，后續(xù)研究應(yīng)重點關(guān)注以下幾個方面：1)對不同的動物，ECM網(wǎng)絡(luò)動態(tài)變化調(diào)控營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運代謝的平衡點；2)ECM網(wǎng)絡(luò)動態(tài)變化對營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運的調(diào)控作用機(jī)理。通過針對性地深入研究，以期為營養(yǎng)調(diào)控ECM網(wǎng)絡(luò)動態(tài)變化、提高動物營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運代謝提供新方向。