腫瘤免疫抑制及炎性微環(huán)境的中醫(yī)病機(jī)*

何偉 胡勇 佟雅婧

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046)

腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)是由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、血管和淋巴管網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞因子、趨化因子、物理因素(pH值、缺氧、間質(zhì)液體壓力)等構(gòu)成的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)，對支持腫瘤生長和侵襲，保護(hù)腫瘤免受宿主免疫的殺滅，促進(jìn)腫瘤惡性轉(zhuǎn)化，發(fā)揮著十分重要的作用。TME以免疫細(xì)胞抑制及炎性反應(yīng)為主要特征表現(xiàn)，兩者協(xié)同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移等生物習(xí)性表達(dá)，使TME不斷處于動態(tài)變化過程中，對腫瘤的病理分期、病情程度、病機(jī)特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸預(yù)后等均有深刻影響。中醫(yī)學(xué)以正邪斗爭過程及結(jié)果為基本發(fā)病觀，在正邪消長盛衰變化中，疾病產(chǎn)生發(fā)展、演化及轉(zhuǎn)歸等變化。TME是正邪斗爭的場所，微環(huán)境動態(tài)變化是正邪斗爭盛衰變化的結(jié)果，其中，腫瘤免疫抑制微環(huán)境是機(jī)體正氣虛損狀態(tài)，在腫瘤原發(fā)或繼發(fā)病灶的局部正虛表現(xiàn)，而腫瘤炎性微環(huán)境是機(jī)體氣化及代謝失司，氣滯、痰濕、瘀血、熱毒等壅遏體內(nèi)，與癌毒搏結(jié)于腫瘤部位所形成的局部邪實(shí)狀態(tài)。探討腫瘤免疫抑制及炎性微環(huán)境形成的中醫(yī)病機(jī)，對于重塑腫瘤局部微環(huán)境及機(jī)體整體內(nèi)環(huán)境，恢復(fù)陰陽平衡的內(nèi)外穩(wěn)定狀態(tài)，防治腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，具有十分重要的理論及實(shí)踐指導(dǎo)意義。

1 腫瘤免疫抑制微環(huán)境的中醫(yī)病機(jī)

原發(fā)腫瘤微環(huán)境中存在著髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)、樹突狀細(xì)胞(DCs)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)、腫瘤浸潤性T細(xì)胞(TILs)、肥大細(xì)胞(MCs)等促進(jìn)腫瘤生長及發(fā)展的腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞，是構(gòu)成腫瘤免疫抑制微環(huán)境的主要細(xì)胞成分，使腫瘤細(xì)胞免于被免疫系統(tǒng)監(jiān)控、識別及清除，導(dǎo)致腫瘤持續(xù)存活并逐漸生長、侵襲及轉(zhuǎn)移。正氣虧虛是形成腫瘤免疫抑制微環(huán)境的共性病機(jī)，并以脾腎精氣虧虛為主要表現(xiàn)，其中，腎精虛衰，精血生化不及，正氣不足，或精髓異化，貽害正氣，是形成腫瘤免疫抑制微環(huán)境的始動因素；脾氣虧虛，氣血生化乏源，正氣虛弱，免疫功能低下，物質(zhì)能量代謝失常，是形成腫瘤免疫抑制微環(huán)境的核心病機(jī)。

1.1“腎精虛衰，精髓異化，戧伐正氣”是形成腫瘤免疫抑制微環(huán)境的始動因素 TME中的MDSCs及DCs是發(fā)揮免疫抑制作用的最重要腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞，兩者均屬于髓源性細(xì)胞。其中，MDSCs由骨髓造血干細(xì)胞分化未成熟而產(chǎn)生，具有強(qiáng)大免疫抑制功能的未成熟髓樣細(xì)胞，可協(xié)調(diào)其他細(xì)胞免疫反應(yīng)，促進(jìn)免疫抑制，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，也通過破壞CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞表達(dá)的L-選擇素來削弱T細(xì)胞活化，抑制T細(xì)胞歸巢至腫瘤部位[1]。DCs是來源于骨髓的最強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞，在固有免疫、適應(yīng)性免疫及特異性免疫反應(yīng)中具有非常重要作用，腫瘤引導(dǎo)DCs分化為調(diào)節(jié)性DC亞群，產(chǎn)生直接促瘤效應(yīng)，有助于形成免疫抑制性TME，并促進(jìn)腫瘤免疫逃逸[2]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎封藏先天之精，并有賴后天之精滋養(yǎng)，腎精通過化生元?dú)饧澳I之陰陽，激發(fā)促進(jìn)各臟腑功能活動，成為維系人體生命活力旺盛的原動力。腎精是人體化生正氣的本元物質(zhì)，也是調(diào)控正氣功能狀態(tài)的根源所在。由于腫瘤易發(fā)生于老年群體，《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“年四十而陰氣自半也，起居衰矣?！奔粗心觌A段以后，腎精衰減，元?dú)饣蛔悖K腑氣化功能降低，若觸冒六淫、情志、飲食、勞倦等誘因，進(jìn)一步損傷正氣，易于出現(xiàn)氣滯、寒凝、痰濕、瘀血、熱毒等病理產(chǎn)物蓄積，日久異化可形成癌毒腫塊。可見，腎精虧虛是各臟腑器官易于滋生惡性腫瘤的最重要原因。研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)具有多向分化潛能、免疫調(diào)節(jié)及低免疫原性等特點(diǎn)，與腎精分化生成元?dú)?、腎氣、腎陰、腎陽等功能特點(diǎn)相似，BMSCs在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及生物發(fā)育等生命規(guī)律方面，與腎精主持機(jī)體生長、發(fā)育、繁殖等生命過程有著諸多相似[3]。據(jù)此可以認(rèn)為，MDSCs及DCs作為腫瘤免疫抑制微環(huán)境最重要腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞，是腎精及骨髓異化而產(chǎn)生的致病邪氣，即腎精虛弱，氣化失司，精髓生化不足，且性狀及功能異常，不僅無法發(fā)揮祛殺邪氣作用，反而抑制正氣生成及功能發(fā)揮，促進(jìn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境形成。有研究報(bào)道，BMSCs可抑制MDSCs活化與增殖[4]，說明正常功能狀態(tài)的腎精，可抑制精髓異化所產(chǎn)生的傷正作用。提示在改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境時(shí)，應(yīng)注重培補(bǔ)腎中精氣，使其恢復(fù)扶正祛邪之職。此外，也可著眼于癌毒生化之源，通過干預(yù)腫瘤干細(xì)胞(CSCs)及其生存微環(huán)境，從根本上改善腫瘤虛瘀微環(huán)境，可能是拔除腫瘤毒根的有效策略[5]。

1.2“脾氣虧虛，能量代謝失常，促發(fā)免疫逃逸”是形成腫瘤免疫抑制微環(huán)境的核心病機(jī) 脾為氣血生化之源，通過運(yùn)化飲食水谷精微，為人體生命活動提供基本物質(zhì)及能量來源，使之成為人體后天正氣的主要來源。研究顯示，脾虛腫瘤動物模型均存在免疫功能低下狀態(tài)，如在肝郁脾虛大鼠肝癌模型中，脾T、B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率下降，腹腔巨噬細(xì)胞吞噬能力明顯降低，細(xì)胞免疫與體液免疫均降低[6]，在脾虛胃癌模型胃組織中，CD4+、CD8+、主要組織相容性復(fù)合體MHC-I、MHC-Ⅱ、B7-1表達(dá)下調(diào)，T細(xì)胞活化信號減弱[7]。脾虛也存在物質(zhì)能量代謝紊亂，主要體現(xiàn)在糖分解產(chǎn)能方式變化，糖原含量異常，蛋白質(zhì)合成和分解異常，甘油三酯及膽固醇代謝異常，線粒體形態(tài)、數(shù)量及功能異常等[8]，而腫瘤細(xì)胞能量代謝異常，主要通過線粒體損傷、改變代謝關(guān)鍵酶、缺氧微環(huán)境和基因組改變實(shí)現(xiàn)有氧糖酵解[9]。因此，脾虛與腫瘤能量代謝異常有內(nèi)在聯(lián)系，脾虛引起腫瘤細(xì)胞能量代謝重組，從而形成腫瘤缺氧微環(huán)境。在缺氧條件下，腫瘤細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等多種免疫抑制因子，可促使腫瘤細(xì)胞自身改變，以逃避免疫細(xì)胞攻擊，也可通過自噬將NK細(xì)胞產(chǎn)生顆粒酶B分解，從而獲得免疫逃逸[10]。在腫瘤復(fù)發(fā)微環(huán)境中，MDSCs在脾、癌旁組織和淋巴結(jié)聚集，也促進(jìn)脾虛正氣不足的免疫抑制微環(huán)境形成[11]。鑒于脾虛是形成腫瘤免疫抑制微環(huán)境的主要原因，采用健脾益氣法，可以糾正TME免疫細(xì)胞抑制狀態(tài)，抑制腫瘤細(xì)胞無限增殖特性，加強(qiáng)免疫監(jiān)控殺傷能力，健脾養(yǎng)胃法可以改善正常細(xì)胞、免疫細(xì)胞能量供給，以達(dá)到遏制腫瘤細(xì)胞增殖，維護(hù)機(jī)體正常免疫功能的目的[12]。健脾中藥可有效改善TME能量代謝障礙，具有逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸的潛能[13]，如白術(shù)多糖可激活結(jié)腸癌微環(huán)境的免疫細(xì)胞功能，增加瘤體組織中CD8+、NK、CD44+/NK和CD44+/CD4+細(xì)胞比例，顯著增加CD4+及CD8+細(xì)胞分泌IFN-γ的能力[14]。

2 腫瘤炎性微環(huán)境的中醫(yī)病機(jī)

炎癥是機(jī)體對感染和組織損傷作出的適應(yīng)性反應(yīng)，長期炎性刺激可以促進(jìn)腫瘤發(fā)生，而腫瘤也可以產(chǎn)生繼發(fā)炎性反應(yīng)，形成腫瘤炎性微環(huán)境，促使腫瘤細(xì)胞增殖，也參與免疫抑制微環(huán)境生成。腫瘤組織聚集大量炎性相關(guān)因子，如白細(xì)胞介素、趨化因子、淋巴因子等，介導(dǎo)及調(diào)控腫瘤相關(guān)炎癥，啟動腫瘤相關(guān)特異性信號傳導(dǎo)通路，加重組織損傷和異常修復(fù)反應(yīng)，進(jìn)一步刺激炎癥反應(yīng)而加重病情[15]。

2.1氣機(jī)郁閉，癌毒搏結(jié) 氣是推動臟腑功能活動，維系精血津液運(yùn)行的最基本動力，氣之為病，易發(fā)生氣機(jī)失調(diào)，尤以氣滯最為常見，故《素問·舉痛論》曰：“百病生于氣也?！蹦[瘤發(fā)生亦多以氣滯為先，氣滯引起TME氧含量減少、線粒體功能受限，當(dāng)缺氧狀態(tài)持續(xù)存在時(shí)，痰濁或熱毒內(nèi)閉，從而呈現(xiàn)“氣機(jī)郁閉”病理本質(zhì)[16]。氣滯不行，瘀血內(nèi)結(jié)，痰濕內(nèi)停，癌毒內(nèi)生，痰瘀癌毒相互搏結(jié)，生成腫瘤巖塊。腫瘤作為有形病理組織，又可進(jìn)一步阻滯氣機(jī)，加重痰濕及瘀血阻滯程度，形成因果病理惡性循環(huán)。氣滯也是熱毒內(nèi)蘊(yùn)的重要原因，氣本精微所化，蘊(yùn)含豐富營養(yǎng)及能量，郁滯不暢甚或停滯不行，則能量蓄積醞釀，生成熱毒，使腫瘤呈現(xiàn)火熱炎性反應(yīng)，治以透發(fā)熱毒，疏通陽氣；清熱解毒，抗炎去熱，可以減少或消除炎性微環(huán)境形成因素，抑制腫瘤增殖、侵襲、血管生成[17-18]。

2.2熱毒內(nèi)蘊(yùn)，玄府閉阻 劉完素指出火熱邪氣郁遏玄府，氣液精血運(yùn)行通道閉塞，是百病產(chǎn)生的根源。腫瘤作為具有特殊形態(tài)的病理組織，其中的腫瘤細(xì)胞及其細(xì)胞間隙，細(xì)胞外基質(zhì)，血管和淋巴管網(wǎng)絡(luò)等微細(xì)結(jié)構(gòu)，亦當(dāng)屬于玄府范疇，玄府孔隙通道結(jié)構(gòu)改變及其流通氣血、津液、陰陽等功能失調(diào)，與TME中的結(jié)構(gòu)及功能失常，具有高度相似性，由此推測，氣滯、痰濕、瘀血、濁毒等邪氣蘊(yùn)結(jié)不解，郁滯化生火熱毒邪，內(nèi)蘊(yùn)腫瘤玄府，是形成腫瘤炎性微環(huán)境的關(guān)鍵病機(jī)。國醫(yī)大師周仲瑛提出TME與癌毒病機(jī)密切相關(guān)，腫瘤炎性微環(huán)境可能是癌毒病機(jī)熱毒表現(xiàn)[19]，所呈現(xiàn)的炎熱、升騰等特性，與腫瘤炎性微環(huán)境中存在的炎性細(xì)胞及因子等特征相似[20]。因此，清熱解毒是干預(yù)腫瘤炎性微環(huán)境的基本治法，清熱解毒或以毒攻毒中藥，通過直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、降低炎癥因子水平、下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)、抑制腫瘤新生血管形成等機(jī)制，發(fā)揮有效改善腫瘤炎性微環(huán)境作用[21]。

2.3津液異化，痰濕壅滯 從TME整體病機(jī)特征來看，炎性微環(huán)境是津液代謝異常的結(jié)果，當(dāng)屬于中醫(yī)“痰濁”范疇[22]。TME中存在的細(xì)胞黏附因子，使腫瘤細(xì)胞黏附聚集為團(tuán)塊，與痰濕重濁黏膩特點(diǎn)非常類似[23]，在持續(xù)存在而無法消退的慢性非可控性炎癥過程中，由Toll樣受體(TLRs)刺激產(chǎn)生的促炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)，通過刺激NO合成酶產(chǎn)生及活性氧中間體(ROI)生成來啟動腫瘤生長，造成DNA損傷，從而誘導(dǎo)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤細(xì)胞[24]，這種慢性病理改變過程，與痰濕起病隱襲，病程纏綿難愈，易阻遏氣機(jī)，困擾陽氣等致病特點(diǎn)相似。此外，TME也募集大量炎癥免疫細(xì)胞浸潤，其中主要是TAMs，TAMs能維系腫瘤炎性微環(huán)境，促進(jìn)血管及淋巴管生成，加速腫瘤上皮間質(zhì)化進(jìn)程，有利于腫瘤的生長、浸潤及轉(zhuǎn)移[25]，益氣除痰方可顯著抑制小鼠肺癌皮下移植瘤中TAMs產(chǎn)生[26]，揭示TAMs具有痰濕邪氣的本質(zhì)特征。

2.4血脈異生，瘀阻絡(luò)損 腫瘤炎性微環(huán)境中炎性因子分泌導(dǎo)致腫瘤血管異常增殖，如轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)可直接誘導(dǎo)VEGF、上調(diào)金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP)-2及-9表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成[27]。腫瘤血管有別于普通血管，常表現(xiàn)為扭曲、膨脹、囊狀擴(kuò)張，滲透性增高，進(jìn)而促進(jìn)實(shí)體腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移[28]。腫瘤血管形態(tài)及功能改變，導(dǎo)致局部血流紊亂，不完整血管壁使局部血液外漏, 造成腫瘤組織間隙液壓(IFP)升高，腫瘤組織血流灌注進(jìn)一步受阻，形成低氧、低pH、高IFP的惡性腫瘤微環(huán)境[29]，這與瘀血致病特點(diǎn)相似，瘀血停滯，營氣不運(yùn)，清氣不行則表現(xiàn)為乏氧微環(huán)境；瘀血阻絡(luò)，新血不行，血溢脈外則出血；瘀血內(nèi)阻，氣液不通則IFP升高。采用活血化瘀治療法則，行氣活血化瘀或破血逐瘀消癥，既可祛除氣滯、痰濕及熱毒等形成炎性微環(huán)境的致病因素，以改善TME內(nèi)能量代謝失常及炎性反應(yīng)程度，也有助于糾正TME的免疫抑制狀態(tài)。

3 結(jié)語

在系統(tǒng)思維指導(dǎo)下，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從致力于直接殺滅實(shí)體腫瘤細(xì)胞，轉(zhuǎn)變?yōu)樽⒅卣{(diào)節(jié)TME乃至機(jī)體整體內(nèi)環(huán)境，這是整體治療理念體現(xiàn)，而整體觀念是中醫(yī)藥理論體系構(gòu)建基礎(chǔ)，在中醫(yī)基礎(chǔ)理論及臨床診療實(shí)踐發(fā)展中，積累了十分豐富的整體辨治原則及方法，在腫瘤治療中發(fā)揮著不可替代的作用，闡發(fā)腫瘤免疫抑制及炎性微環(huán)境的中醫(yī)病因病機(jī)特征，是中西醫(yī)腫瘤發(fā)病機(jī)制認(rèn)識，在整體觀念層次的結(jié)合，將有助于中西醫(yī)腫瘤治療的優(yōu)勢互補(bǔ)。

免疫療法是未來腫瘤治療發(fā)展方向，但腫瘤免疫療效存在明顯個體差異，TME時(shí)空異質(zhì)性以及動態(tài)變化性，是導(dǎo)致療效差異、治療失敗及耐藥產(chǎn)生的主要原因。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及個體化治療日益受到重視，針對不同類型、不同分期、不同部位的TME特征，采取精準(zhǔn)個體化治療方法是提高腫瘤整體療效的關(guān)鍵，而中醫(yī)藥辨證論治及因人治宜原則，高度契合TME動態(tài)及異質(zhì)表現(xiàn)，深入探討腫瘤證候類型與微環(huán)境間的關(guān)聯(lián)性，對于辨證論治療效提高具有切實(shí)意義。