芳香烴受體在銀屑病發(fā)病機制及治療中的研究進展

閆靜茹，張 婷，陳佩珊，郝玉琴

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院皮膚性病科，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

銀屑?。╬soriasis）是一種常見的慢性炎癥性皮膚疾病，可累及全身多個系統(tǒng)，全球患病率高。典型皮損為紅色鱗屑性斑塊，?？梢娪谄つw暴露部位，亦可伴有瘙癢、疼痛，且治療周期長、費用高、病情易反復，給患者帶來了極大的生理、心理痛苦及經(jīng)濟負擔。其確切病因尚未完全明確，可能與遺傳、環(huán)境、感染、免疫及內(nèi)分泌等因素有關。皮膚作為人體最外層的防御機制，是最容易受到環(huán)境影響的器官，因此，在銀屑病發(fā)病過程中環(huán)境因素可能是一個很重要的原因。早在幾十年前，就有人發(fā)現(xiàn)了銀屑病與環(huán)境污染物之間存在密切關系，現(xiàn)代流行病學報告[1]也證實了銀屑病與環(huán)境污染物之間的聯(lián)系。污染物代表二噁英，因其高親脂性和較差的代謝率，在環(huán)境污染嚴重和工業(yè)發(fā)達的現(xiàn)代社會人體內(nèi)通常都能被檢測到，而即便是小劑量的二噁英也能引起皮膚刺激反應或者加重疾病癥狀[2]。芳香烴受體（aromatic hydrocarbon receptor，AHR）作為人體主要參與環(huán)境化學物質(zhì)代謝的細胞感受器，越來越被認為是皮膚穩(wěn)態(tài)的關鍵調(diào)節(jié)因子[3]。但多項研究提示[4，5]，環(huán)境污染物在人體內(nèi)的生物學效應主要依賴于AHR，可能參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展。由于AHR對銀屑病的作用利弊存在爭議，關于這方面的研究也在不斷進展和深入。近來多項試驗[6-8]證實AHR與銀屑病發(fā)病密切相關，基于AHR的銀屑病治療也有顯著成效，這可能為銀屑病的治療提供新的思路，值得進一步探討。本文將從以下幾個方面就AHR在銀屑病發(fā)病機制和治療中作用的研究進展作簡要綜述。

1 AHR的結構、信號通路及配體

AHR又稱二噁英受體，在各種類型皮膚細胞中均有表達，包括角質(zhì)形成細胞、淋巴細胞、朗格漢斯細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞，但不同細胞的表達水平不同。從結構上來看，AHR屬于轉(zhuǎn)錄因子堿性螺旋-環(huán)-螺旋（basic Helix-Loop-Helix，bHLH-PAS）家族的一員，該家族成員的特征是具有PAS結構域，其由260-310個氨基酸組成，包括兩個非常保守的疏水重復序列PAS-A和PAS-B，由一個保守性較差的序列所間隔，在DNA識別、結合配體及分子伴侶中發(fā)揮作用。bHLH基序位于AHR N-末端區(qū)域，參與DNA序列結合和蛋白二聚化。非結構化C端包含轉(zhuǎn)錄激活結構域和受體轉(zhuǎn)變區(qū)，可介導下游基因轉(zhuǎn)錄[9]。

AHR信號通路根據(jù)是否依賴核轉(zhuǎn)位蛋白（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator，ARNT）及細胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）酶等下游因子被分為經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。在經(jīng)典途徑中，AHR與配體結合后活化并轉(zhuǎn)入細胞核，從分子伴侶復合體解離后，AHR與ARNT形成異源二聚體，然后與位于目標基因啟動子區(qū)域的異源反應元件（xenobiotic responsive element，XRE）結合，啟動靶基因轉(zhuǎn)錄。典型的靶基因包括CYP450酶（CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1）以及AHR抑制因子（AHRR）。轉(zhuǎn)錄后，AHR被排出細胞核，并被蛋白酶體迅速降解[10]。在非經(jīng)典途徑中，AHR可以與細胞生長分化、炎癥反應和抗氧化防御相關信號級聯(lián)相互作用，如表皮生長因子受體（epidermal growth Factor receptor，EGFR）、促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）和核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）[11，12]。

AHR是一種高度保守的胞質(zhì)配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，可被大量內(nèi)源性和外源性分子激活，這些物質(zhì)的廣泛存在以及潛在的持續(xù)暴露，表明AHR可能在皮膚許多生理和病理過程中發(fā)揮著重要作用。目前與銀屑病有關的AHR配體研究最多的是6-甲酰吲哚[3，2-b]咔唑（6-Formylindolo[3，2-b]carbazole，F(xiàn)ICZ）和2，3，7，8-四氯二苯并二噁英（2，3，7，8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD）。FICZ是色氨酸的氧化產(chǎn)物，是一種生理內(nèi)源性AHR激動劑，可以與AHR高親和力結合，通過誘導CYP1A1酶瞬時表達而發(fā)揮作用。AHR能夠被CYP1A1快速有效地降解，因而其胞內(nèi)水平很低，作用持續(xù)時間也很短[13]。FICZ介導的生理性AHR信號通路受到嚴格調(diào)控，對機體產(chǎn)生保護作用。環(huán)境污染物代表物質(zhì)TCDD也是一種高效的AHR激動劑，可與AHR結合上調(diào)CYP1A1和CYP1B1表達。TCDD與FICZ的不同之處在于它很難被降解，導致了AHR信號通路的持續(xù)激活，CYP1A1不斷產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），導致細胞膜、結構蛋白和酶蛋白中的脂肪酸被持續(xù)氧化[14]。

2 AHR與銀屑病發(fā)病機制的關系

2.1 AHR與Th17細胞相關因子 銀屑病的發(fā)病機制目前尚未完全闡明，主要由T細胞介導發(fā)病，輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）是疾病過程中的關鍵細胞，主要分泌白介素（interleukin，IL）-17和22。IL-17可以促進多種細胞因子和趨化因子釋放，激活炎癥信號傳導并促進中性粒細胞募集。IL-22也是Th17細胞因子中的一員，不僅可以放大炎癥級聯(lián)反應，還能促進角質(zhì)形成細胞異常增殖并抑制其正常終末分化過程，是銀屑病表皮增厚的主要原因[15]。在CD4+T淋巴細胞所有亞型當中，AHR只在分泌IL-17或IL-22的細胞中表達，且在Th17細胞表達水平最高[16]，表明AHR信號通路與Th17細胞及其相關炎癥因子之間可能存在密切聯(lián)系。與健康受試者相比，銀屑病患者血清、外周血單個核細胞及皮膚活檢組織中AHR表達均增加[17-19]，且銀屑病患者皮膚活檢在角質(zhì)形成細胞核中發(fā)現(xiàn)了AHR和ARNT[19]，提示AHR信號通路在銀屑病發(fā)病過程中被激活并發(fā)揮作用。有研究證實[5]，TCDD通過激活AHRR/NF-κB非經(jīng)典途徑增加銀屑病相關炎性細胞因子如IL-17A、IL-17C和IL-22以及IL-6、IL-33和IL-36γ等表達，可誘導角質(zhì)形成細胞發(fā)生炎性改變，證明AHR信號通路可以促進銀屑病相關炎性細胞因子生成，參與銀屑病發(fā)病過程。此外，TCDD激活角質(zhì)形成細胞AHR可上調(diào)C-X-C趨化因子配體-5（chemokine ligand 5，CXCL5）表達，從而誘導中性粒細胞募集[20]，而過度的中性粒細胞募集又能促進角質(zhì)形成細胞分泌CXCL1和CXCL8，進一步導致浸潤性中性粒細胞的募集，從而陷入惡性循環(huán)。而敲除AHR后則會直接干擾中性粒細胞募集趨化因子的產(chǎn)生，阻斷這一炎癥加劇過程[21]。因此，環(huán)境污染物TCDD激活的病理性持續(xù)AHR信號通路與Th17細胞及相關炎癥因子共同作用，在銀屑病的發(fā)病和促進方面發(fā)揮了重要作用。

另一方面，有研究表明[22]，長期暴露于AHR高親和力配體——FICZ不會產(chǎn)生任何毒性影響。AHR被激活后可以產(chǎn)生不同甚至相反的效應，這可能與配體的種類、劑量、持續(xù)時間和特定組織微環(huán)境有關。AHR被環(huán)境污染物等有害配體激活后，會表達高水平非經(jīng)典途徑信號分子[12]，這可能會導致經(jīng)典途徑被競爭或抑制，從而導致皮膚基因譜的改變；而當被某些生理性配體激活后，AHR經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑活化水平保持平衡，起保護性作用。最近的一項研究表明，AHR信號通路的關鍵下游因子CYP1A1酶可以產(chǎn)生抗炎效應，但過度表達時卻會加劇咪喹莫特（imiquimod，IMQ）誘導的小鼠銀屑病樣皮炎[23]，證實了AHR生理性信號通路有利于抑制炎癥反應，而病理性信號通路則會加劇炎癥程度。FICZ作為一種生理內(nèi)源性AHR配體，在體內(nèi)參與炎癥防御過程[24]。有研究表明[25]，銀屑病患者體內(nèi)與色氨酸分解代謝的相關基因失調(diào)，導致FICZ生成減少，AHR通路活性降低，從而導致銀屑病相關炎性介質(zhì)表達增加。因此，補充內(nèi)源性AHR配體可能會起到治療銀屑病的作用。Di Meglio P等[26]使用IMQ處理AHR缺陷型（AHR-/-）和AHR野生型（AHR+/-）小鼠，組織病理結果顯示AHR缺陷型小鼠炎癥程度更加明顯，且定量RT-PCR（quantitative reverse transcription and polymerase chain reaction，qRT-PCR）分析觀察到幾種銀屑病相關促炎細胞因子表達明顯上調(diào)，如IL-17a、IL-17c、IL-23和IL-1β，提示銀屑病相關炎性介質(zhì)表達增加與AHR缺乏密切相關。此外，AHR缺陷型小鼠的角質(zhì)形成細胞對促炎細胞因子高度反應。而經(jīng)FICZ治療后，野生型小鼠的銀屑病樣皮炎嚴重程度得到明顯改善，證明FICZ激活的生理性AHR通路可以有效逆轉(zhuǎn)疾病進程，有望成為治療銀屑病的新型藥物。

2.2 AHR與抗氧化 氧化應激反應也參與了銀屑病的發(fā)病，通過細胞損傷和誘導炎癥反應而產(chǎn)生致病效應，且循環(huán)中ROS的增加和抗氧化水平的減低均與疾病嚴重程度有關[27]。人體內(nèi)大多數(shù)氧化反應都是以ROS形式出現(xiàn)，ROS可作為第二信使啟動信號轉(zhuǎn)導并產(chǎn)生促炎細胞因子產(chǎn)生。環(huán)境污染物TCDD是ROS的有效誘導劑，能與AHR高親和力結合并持續(xù)產(chǎn)生ROS,進而導致細胞氧化性損傷[14]。研究表明[28]，AHR-CYP1A1介導的氧化應激反應至少能部分解釋促炎細胞因子IL-1、IL-6和IL-8等的產(chǎn)生。在各種炎癥因子中，IL-8可能是對AHR通路產(chǎn)生的ROS反應強度最敏感的指標[29]，而IL-8是銀屑病的直接致炎因子,同時還是一種強效的中性粒細胞趨化因子，在銀屑病發(fā)生發(fā)展過程中起強效促進作用。與TCDD相反，許多生理性AHR配體通過激活Nrf2通路啟動保護性抗氧化反應，增加抗氧化蛋白如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST）、血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、NAD(P)H:醌氧化還原酶1（NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1,NQO1）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP—glucuronosyhransferase，UGT）等的表達[30]，減少促炎細胞因子產(chǎn)生，中和角質(zhì)形成細胞中ROS造成的負面影響，恢復皮膚穩(wěn)態(tài)。所以，持續(xù)激活的病理性AHR信號通路可能參與加重銀屑病發(fā)病中的氧化損傷機制，而另一方面生理性AHR信號通路的激活又能發(fā)揮抗氧化作用，抑制ROS的產(chǎn)生及其氧化破壞作用，從而減輕炎癥程度、延緩疾病進程。由此可推知，AHR抑制劑和激動劑可能都會對銀屑病有治療作用，為控制銀屑病的發(fā)生發(fā)展提供新思路。

2.3 AHR與皮膚屏障 銀屑病發(fā)病與皮膚屏障完整性被破壞有關，皮膚屏障功能受損可能會促進變應原進入體內(nèi)，引發(fā)銀屑病相關炎性細胞因子大量生成，刺激角質(zhì)形成細胞過度增殖。另外，活化的角質(zhì)形成細胞還可產(chǎn)生抗菌肽、細胞因子和趨化因子，進一步促進角質(zhì)形成細胞增殖，并招募免疫細胞啟動和加強炎癥反饋回路[31]。研究表明[32]，銀屑病患者皮膚較健康皮膚經(jīng)表皮水分損失（trans epidermal water loss，TEWL）值明顯升高，TEWL皮膚屏障完整性缺陷的一個標志性參數(shù)。有試驗證實[33]，銀屑病的幾種相關炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-17和IL-22均可改變皮膚屏障相關蛋白的表達，如內(nèi)披蛋白（involucrin，IVL）、兜甲蛋白（loricrin，LOR）和絲聚合蛋白（filaggrin，F(xiàn)LG）。AHR是人類表皮分化復合體（epidermal differentiation complex，EDC）的必需轉(zhuǎn)錄因子，F(xiàn)ICZ介導的AHR生理性信號通路可以激活EDC下游基因表達，包括角化包膜前體基因家族、S100A蛋白和融合基因家族[34]。其中角化包膜前體基因家族編碼屏障相關分子，如LOR、IVL、晚期角化包膜蛋白基因（late cornified envelope，LCE）和富含脯氨酸的小蛋白基因（small proline rich region proteins，SPRRs）；融合基因家族包括FLG、FLG2和角蛋白（hornerin，HRNR）基因等。AHR可以上調(diào)OVOL1（OVO homologuelike1）表達，促進其胞漿到胞核的轉(zhuǎn)位，進而促進FLG和LOR表達上調(diào)[35]。AHR通過上調(diào)皮膚屏障相關蛋白表達，加速表皮終末分化，促進炎癥受損皮膚修復，有利于維持健康完整的皮膚屏障。此外，有研究表示[36]，F(xiàn)ICZ不能誘導AHR缺陷型角質(zhì)形成細胞中FLG的表達，表明FICZ激活的AHR信號通路是FLG在角質(zhì)形成細胞中產(chǎn)生的關鍵。因此，生理性AHR通路還有助于修復銀屑病原本受損的皮膚屏障，增強皮膚抵御外界刺激的能力，區(qū)別于傳統(tǒng)的單一抗炎治療，AHR從另一角度出發(fā)對銀屑病的治療提供了新的方向。

2.4 AHR與細胞周期 生理狀態(tài)下人角質(zhì)形成細胞表達較高水平AHR，銀屑病患者體內(nèi)其表達量進一步增加[19]，提示AHR表達水平可能與銀屑病發(fā)病相關。有研究表明[22，37]，環(huán)境污染物TCDD通過介導AHR持續(xù)信號通路可以在不影響增殖和凋亡的同時特異性地改變角質(zhì)形成細胞的分化程序，導致表皮角化異常加速、角質(zhì)細胞過度增殖。表皮正常更替周期為28 d，而銀屑病皮損處周圍的角質(zhì)形成細胞分裂周期僅僅為3～4 d，這也解釋了臨床上不斷產(chǎn)生并脫落的鱗屑。TCDD還可以擾亂表達功能性AHR的細胞株G1期細胞周期進程，但不干擾AHR缺陷型細胞株[38]。有研究證實[39]，AHR非經(jīng)典途徑中的MAPKs激活以及細胞周期蛋白p21WAF1/CIP1（P21）降解，均與TCDD激活的角質(zhì)形成細胞增殖率改變有關系。此外，銀屑病患者成纖維細胞產(chǎn)生的負責促進和維持角質(zhì)形成細胞過度增殖和炎癥狀態(tài)的促炎細胞因子和生物活性介質(zhì)均上調(diào)[40]。AHR通過不同方式參與縮短銀屑病細胞周期，導致表皮角化異常加速，阻斷這一病理過程將對銀屑病治療產(chǎn)生重大意義。

2.5 AHR與細胞自噬 自噬是抵御環(huán)境干擾的一種內(nèi)源性防御機制，在調(diào)節(jié)細胞凋亡、病原體清除、抗原呈遞和炎癥反應等方面起著重要作用[41]。自噬和銀屑病之間存在遺傳關聯(lián)，有研究顯示與自噬形成有關的基因AP1S3在銀屑病患者中發(fā)生突變[42]。Lee HM等[43]報道，自噬缺陷的角質(zhì)形成細胞通過誘導支架適配蛋白p62/SQSTM1（P62）表達增加銀屑病相關炎性細胞因子產(chǎn)生和細胞增殖，提示自噬缺陷可能促進銀屑病的發(fā)生。Kim HR等[44]比較了經(jīng)TCDD處理的人類永生化表皮細胞（human immortalized keratinocytes，HaCaT）中AHR、CYP1A1和自噬標記物細胞微管相關蛋白輕鏈3（microtubule- associated protein1 light chain 3，LC3）的表達，結果顯示AHR及CYP1A1較對照組水平升高，而LC3表達水平降低，且在銀屑病患者皮膚活檢中也觀察到了類似現(xiàn)象。該試驗首次證明了AHR負性調(diào)節(jié)人角質(zhì)形成細胞的自噬過程，TCDD激活AHR通過p65NFκB/p38MAPK非經(jīng)典途徑抑制自噬過程，導致人角質(zhì)形成細胞的炎癥反應表明TCDD誘導AHR信號通路增強導致的自噬過程減弱可能是銀屑病發(fā)病機制之一。一項研究表明[45]，AHR信號通路和自噬過程之間的反向相關性可能通過改善表皮過度增殖和炎癥反應而在遏制銀屑病發(fā)病過程中發(fā)揮作用。表皮的分化有賴于自噬過程，自噬調(diào)節(jié)有可能成為逆轉(zhuǎn)銀屑病表皮病理分化的一種潛在治療方法[46]。AHR信號通路和自噬調(diào)節(jié)都是皮膚動態(tài)平衡的重要調(diào)節(jié)機制，可以感知環(huán)境刺激并對影響皮膚穩(wěn)態(tài)的炎癥刺激和氧化反應做出調(diào)節(jié)，對于減緩銀屑病進程方面可能具有一定的作用。

2.6 AHR與瘙癢相關因子 皮膚瘙癢是銀屑病最常見的臨床癥狀之一，可嚴重影響患者生活質(zhì)量。皮膚神經(jīng)纖維過度支配是銀屑病瘙癢的重要機制之一[47]。研究表明[22，37]，AHR通路過度激活會導致瘙癢相關神經(jīng)營養(yǎng)因子artemin（ARTN）形成，ARTN可以誘導表皮內(nèi)瘙癢相關的神經(jīng)纖維分化和延長,增加皮膚敏感性，降低瘙癢閾值。此外，編碼ARTN的基因是角質(zhì)形成細胞特異性AHR靶基因，且其表達與AHR通路活化程度呈正相關[48]。有研究已證實空氣污染物可以誘導AHR介導的ARTN表達增加，而應用FICZ卻不會產(chǎn)生類似結果[22]。在丙酮誘導的干性皮膚小鼠模型中[49]，口服植物提取物ACTPER可通過激活AHR信號通路、介導絲聚蛋白上調(diào)，來有效減輕干性皮膚相關的皮膚特性及瘙癢行為。另外，AHR激動劑Tapinarof乳膏臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，銀屑病患者經(jīng)治療后瘙癢數(shù)字評定量表評分數(shù)值明顯減小[50]。由此可知，病理性AHR通路可能參與介導銀屑病患者的瘙癢機制，而生理性AHR通路被激活后則可能減輕其瘙癢程度，這將對提高患者生活質(zhì)量具有十分重要的意義。

3 以AHR為靶點的銀屑病治療

基于AHR對皮膚的生理性保護作用，并可從多個途徑阻斷銀屑病的發(fā)病環(huán)節(jié)，近年來AHR激動劑已經(jīng)被開發(fā)并開始應用于銀屑病的臨床治療當中。目前，高親和力AHR激動劑Tapinarof（中文通用名為本維莫德），一種小分子非甾體外用藥，已被18個臨床試驗證明對斑塊型銀屑病有效，且安全性和耐受性均良好，不良反應少見[51，52]。Tapinarof通過激活生理性AHR信號通路，抑制T細胞增殖并影響Th17細胞分化，呈劑量依賴方式抑制銀屑病相關炎性細胞因子IL-17A、IL-17F、IL-19、IL-22、IL-23A和IL-1β等表達[53]。Tapinarof的治療作用是AHR依賴的，在AHR缺陷型小鼠中上述炎性細胞因子未見下調(diào)[53]。Tapinarof具有抑制表皮增殖和誘導分化的作用，可以誘導與角質(zhì)形成細胞分化相關皮膚屏障基因的表達，包括FLG和LOR[54]。Tapinarof還可以通過激活AHR-Nrf2信號通路，促進抗氧化酶表達以降低ROS水平，減輕炎癥反應。此外，Tapinarof在結構上是一種含有兩個苯酚基團的二苯乙烯化合物，可以通過本身固有的抗氧化能力直接清除ROS，包括超氧陰離子、過氧亞硝酸鹽、單線態(tài)氧、過氧自由基和羥基自由基[53]，降低表皮氧化應激傷害。另外，有兩種結構上與FICZ相似的新型AHR合成配體NPD-0614-13和NPD-0614-24[28]，能夠減少MAPK、NF-κB及c-Jun蛋白激活，降低角質(zhì)形成細胞增殖程度，促進表皮分化。NPD-0614-13和NPD-0614-24還可以通過激活Nrf2通路來減少促氧化細胞因子釋放，從而降低細胞內(nèi)ROS水平。

AHR激動劑以一種全新的作用機理在銀屑病治療中發(fā)揮了重要作用，目前應用于臨床的外用藥制劑展現(xiàn)出了起效快、作用持久、安全性好、停藥后復發(fā)率低且緩解期長等優(yōu)點，將來有望進一步開發(fā)系統(tǒng)用藥，增強治療作用。另一方面，AHR作為一把雙刃劍也可以參與并加重銀屑病的發(fā)病，目前已經(jīng)有關于AHR抑制劑治療炎癥性疾病的研究[55]，但仍處于起步階段，有待于進一步深入。并且，現(xiàn)臨床中AHR激動劑的良好效果是否限制了其抑制劑的開發(fā)，AHR抑制劑是否能同樣或更有效地改善銀屑病都值得被進一步研究，以此對銀屑病的疾病理解和臨床診治做出更大的貢獻。

4 總結

銀屑病作為一種損容性的全身性疾病，病程較長且極易反復，嚴重影響患者身心健康及生活質(zhì)量。目前確切的發(fā)病機制尚未完全闡明，無法治愈疾病，新的疾病治療機制應當繼續(xù)被探索。幾十年來，AHR因參與介導環(huán)境污染物毒性反應，一直是一個備受爭議的靶點。目前的觀點是，環(huán)境污染物激活的AHR通路是一種適應機制，掩蓋了它原本的生理性保護作用。由于AHR信號通路同時作為疾病炎癥初始形成時的促進和抵御機制，可以合理地加強生理性通路的激活并抑制病理性通路，從而達到從源頭阻斷疾病的發(fā)生發(fā)展、改變疾病結局的目的。然而，對于AHR通路在銀屑病中發(fā)揮的作用認識還比較局限，因此，深入揭示AHR在銀屑病中的作用，對于理解銀屑病發(fā)病機制和建立以AHR為靶向的治療有重大意義，AHR天然配體及抑制劑的開發(fā)有望成為銀屑病治療的新思路，可為銀屑病治療帶來新的機遇。