納米碳對cN1b期甲狀腺乳頭狀癌的手術(shù)效果與預(yù)后的影響

閔耒，陳偉春，黃志恒

近年來甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率呈逐漸上升趨勢［1］，盡管預(yù)后良好，10年生存率達90%以上［2］，然而腫瘤復(fù)發(fā)與持續(xù)發(fā)病較常見。相對于無淋巴轉(zhuǎn)移證據(jù)的微小癌，合并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者有必要徹底清掃轉(zhuǎn)移區(qū)域的淋巴結(jié)，且需行全甲狀腺切除術(shù)，意味著出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退癥的機會更大［3］。

納米碳作為第三代淋巴示蹤劑，通過淋巴染色協(xié)助淋巴清掃，負顯影協(xié)助保護甲狀旁腺［4，5］。絕大多數(shù)研究認為納米碳不僅可以降低甲狀旁腺功能減退率，而且有助于淋巴結(jié)檢出量［6］，然而目前文獻大多研究納米碳在cN0期即無臨床轉(zhuǎn)移患者行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的應(yīng)用［7］，對于cN1期患者，尤其是cN1b期患者需要治療性頸側(cè)方淋巴清掃中的應(yīng)用情況仍有爭議，筆者將全甲狀腺切除加側(cè)頸清術(shù)中使用納米碳的情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧香港大學(xué)深圳醫(yī)院2017年1月至2019年6月間因甲狀腺癌手術(shù)治療的連續(xù)病例，根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）分期手冊第七版，認為術(shù)前臨床或影像學(xué)懷疑頸側(cè)方淋巴轉(zhuǎn)移患者為cN1b期［8］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理為乳頭狀癌；②術(shù)前細針穿刺活檢或影像學(xué)檢查考慮頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①二次手術(shù)或多次手術(shù)，②腔鏡手術(shù)；③一側(cè)腺葉切除。納米碳混懸注射液由2018年1月開始投入使用，傾向于推薦可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)中使用，手術(shù)方式為全甲狀腺切除加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃加側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，所有手術(shù)由同一個團隊完成，納米碳混懸液為重慶萊美藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品，屬于自費項目，術(shù)前需征得患者同意，并簽署自費耗材同意書。

1.2 一般資料

研究期間甲狀腺癌手術(shù)患者共1295例，排除濾泡癌9例、髓樣癌4例、腔鏡手術(shù)64例、二次或多次手術(shù)131例、一側(cè)腺葉切除或峽部切除728例，共359例乳頭狀癌行全甲狀腺切除，合并頸側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)共142例，其中使用納米碳77例，定義為納米碳組，未使用納米碳65例，定義為對照組。（圖1）基本資料包括年齡、性別、腫瘤大小、是否多發(fā)、有否包膜外侵犯、有無血管侵犯、有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶大小、有無淋巴結(jié)外擴散等，其中涉及分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險因素，主要依據(jù)2015年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）成人甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌管理指南［9］。

1.3 納米碳注射

切皮后分離皮瓣，打開頸白線，暴露甲狀腺峽部，用1 mL注射器抽取納米碳混懸注射液，甲狀腺雙側(cè)葉分別注入0.1 mL，避開血管，選擇腺體中部進針，由內(nèi)向外，針尖突破甲狀腺真被膜后停止進針，避免穿刺過深損傷鄰近器官，注射前回抽見有無血液，確認針尖不在血管內(nèi)，緩慢注入納米碳。出針后立即用紗布按壓注射點，直至無液體滲出，必要時可用雙極電凝凝閉針眼，盡量避免納米碳滲出影響手術(shù)視野。等待3分鐘后開始游離腺體，切除甲狀腺。淋巴染色效果見圖2。

圖2 右頸部4區(qū)淋巴結(jié)染色效果

1.4 手術(shù)范圍

術(shù)前超聲懷疑或細針穿刺活檢考慮頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行治療性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，同時行全甲狀腺切除術(shù)。常規(guī)清掃患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，如術(shù)前或術(shù)中發(fā)現(xiàn)健側(cè)中央?yún)^(qū)可疑淋巴結(jié)、甲狀腺雙葉癌或需行雙側(cè)頸淋巴清掃，則清掃雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)。中央?yún)^(qū)清掃范圍上至甲狀軟骨，下至胸骨上緣，包括氣管旁淋巴結(jié)、氣管前淋巴結(jié)、喉前淋巴結(jié)。頸側(cè)方淋巴結(jié)清掃范圍包括2、3、4、5區(qū)。甲狀旁腺無法原位保留或血流嚴重受損時切碎移植至胸鎖乳突肌。

1.5 術(shù)后復(fù)查與輔助治療

術(shù)后第一天早晨復(fù)查血鈣與PTH，根據(jù)結(jié)果補鈣，定義術(shù)后6個月PTH低于12 pmol/L或停止補鈣后出現(xiàn)低鈣血癥為永久性甲狀旁腺功能減退。術(shù)后服用左旋甲狀腺素片行替代與抑制治療，抑制治療標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2015年ATA指南，低危組控制在0.5~2.0之間，中危組控制在0.1~0.5之間，高危組控制在0.1以下。

術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月查促甲狀腺素（TSH）、Tg、甲狀腺球蛋白抗體（Tg-Ab）?；颊咴谛g(shù)后3~6個月間接受放射碘治療，治療指征包括：轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)＞5個，肉眼甲狀腺包膜外侵犯，遠處轉(zhuǎn)移或腫瘤難以徹底切除等。131I放射劑量為150 mCi。碘治療前停用左旋甲狀腺素片1個月，查Tg（刺激性Tg）與Tg-Ab。放射碘治療后恢復(fù)左旋甲狀腺素片抑制治療，并復(fù)查Tg（抑制性Tg）與Tg-Ab，復(fù)查時間為術(shù)后6~12個月。Tg在本中心實驗室所能測出的最低數(shù)值為0.1，＜0.1的結(jié)果按0.1處理。認定0~60 U/mL為Tg-Ab的正常范圍。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

符合正態(tài)分布的連續(xù)型變量用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（上四分位數(shù)，下四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，兩組之間的連續(xù)性變量比較采用Mann-WhitneyU檢驗或t檢驗；分類變量采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。使用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，所有檢驗均為雙尾，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料對比

納入142例患者的年齡平均為36.54歲，男女比例為55/87，腫瘤直徑平均為20.25 mm，其中56例有包膜外侵犯，占總數(shù)的39.4%，135例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占總數(shù)的95.1%。兩組患者的一般資料與腫瘤特征總體上有可比性，但從手術(shù)范圍來看，納米碳組行雙側(cè)頸清的例數(shù)顯著多于對照組。（表1）

表1 納米碳組和對照組的一般臨床資料、組織學(xué)特征與手術(shù)范圍比較

2.2 術(shù)后甲狀旁腺功能

術(shù)后第一天血鈣總體平均值為2.037 mmol/L，納米碳組與對照組之間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異，但納米碳組術(shù)后第一天PTH顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退共6例，其中納米碳組與對照組各3例，無統(tǒng)計學(xué)差異。（表2）

表2 兩組手術(shù)時間與術(shù)后甲狀旁腺功能的比較

2.3 淋巴結(jié)檢出情況

頸側(cè)方淋巴結(jié)檢出數(shù)量按側(cè)來對比，認定雙側(cè)頸清等同于2例單側(cè)頸清，納米碳組77例患者中有17例行雙側(cè)頸清，共94側(cè)，對照組65例患者中有4例行雙側(cè)頸清，共69側(cè)。納米碳組頸側(cè)方淋巴結(jié)清掃數(shù)平均為22.13，略多于對照組21.10，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)納米碳組同樣略多于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。（表3）

表3 兩組頸側(cè)方淋巴結(jié)檢出情況的比較

2.4 術(shù)后腫瘤指標(biāo)評估

術(shù)后接受RAI治療患者為107例，其中納米碳組55例，對照組52例。納米碳組RAI治療前刺激性Tg顯著高于對照組，RAI治療后抑制性Tg兩組無顯著統(tǒng)計學(xué)差異；Tg-Ab正常例數(shù)比例兩組間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。（表4）

表4 兩組術(shù)后Tg與治療效果的比較

3 討論

目前已有研究認為術(shù)中注射納米碳有助于保護甲狀旁腺功能及清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，大多針對微小乳頭狀癌或預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃［10］，本研究則針對進展期尤其cN1b期的乳頭狀癌，同時探究納米碳對頸側(cè)方淋巴結(jié)清掃的作用。

盡管納米碳對甲狀旁腺功能的保護早已納入國內(nèi)專家共識［11］，但仍有不同觀點，如Liu等通過一項隨機對照試驗認為納米碳對甲狀旁腺功能并無保護作用的結(jié)論［12］，Liu等回顧了386例甲狀腺癌手術(shù)患者，認為納米碳對保護甲狀旁腺、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃均無促進作用［13］。本研究的結(jié)果是納米碳不僅對旁腺功能無保護作用，反而對術(shù)后短期甲狀旁腺激素有潛在威脅。結(jié)合實際使用情況分析原因如下：①進展期甲狀腺乳頭狀癌往往淋巴結(jié)較大，可能由于瘤栓堵塞的原因，往往染色效果欠佳，尤其是直徑大的轉(zhuǎn)移灶［14］。②進展期甲狀腺乳頭狀癌更容易侵犯甲狀旁腺，從而增加旁腺保留的難度；同時在中央?yún)^(qū)較多淋巴結(jié)的情況下，甲狀旁腺的辨識也更加困難。③納米碳對甲狀旁腺的血供并無確切保護作用，反而可能因染色失敗納米碳外溢導(dǎo)致術(shù)野受影響，從而增加旁腺供血血管保留的難度。

納米碳不僅可以染色中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，同樣能對側(cè)方淋巴結(jié)起到染色作用，Zhao等探究甲狀腺乳頭狀癌二次手術(shù)前超聲引導(dǎo)下注射納米碳，認為納米碳有助于清掃更多頸側(cè)方淋巴結(jié)［15］。二次手術(shù)前注射納米碳定位也在臨床上多見，可以幫助外科醫(yī)生在手術(shù)中更容易找到目標(biāo)淋巴結(jié)［16］。Qian等探究了納米碳在初次側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)中的示蹤作用，認為納米碳對3、4區(qū)淋巴染色具有很高的敏感度與準(zhǔn)確率［17］。而本研究結(jié)果有所不同。近年來，頸側(cè)方淋巴結(jié)清掃越來越規(guī)范、徹底，雖然納米碳對淋巴結(jié)有染色作用，但在頸部淋巴結(jié)分區(qū)的解剖標(biāo)志內(nèi)做淋巴脂肪組織的掃除，不用納米碳仍然可以達到較徹底的效果。雖然對cN0期患者行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃時，使用納米碳染色可能促使外科醫(yī)生切除更多淋巴結(jié)如Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)或喉返神經(jīng)后方淋巴結(jié)，但cN1b患者需要實施治療性頸清，轉(zhuǎn)移淋巴往往比較多，外科醫(yī)生往往傾向更徹底的清掃，即使不用納米碳，也能達到規(guī)范、徹底的目的。

Tg是甲狀腺癌術(shù)后常用的腫瘤指標(biāo)，結(jié)合Tg-Ab對腫瘤的復(fù)發(fā)、預(yù)后有重要的提示作用［18］，納米碳組術(shù)后刺激性Tg顯著高于對照組，表明納米碳組在腫瘤切除程度方面不如對照組徹底，可能是由于納米碳組患者更多雙側(cè)頸部淋巴轉(zhuǎn)移。而放射碘治療后的Tg水平兩組間無顯著差異，考慮為放射碘治療效果顯著。

本研究存在一些不足之處：①回顧性研究，且納米碳是自費項目，臨床使用的選擇易導(dǎo)致偏倚。②單中心研究，不排除不同中心納米碳使用方法與細節(jié)的差異對結(jié)果的影響。③觀察指標(biāo)均為術(shù)后短期至中期結(jié)果，術(shù)后復(fù)發(fā)等長期結(jié)果可能更有臨床意義。

綜上所述，對于cN1b期甲狀腺乳頭狀癌行全甲狀腺切除加頸清掃術(shù)中使用納米碳，術(shù)后第一天甲狀旁腺激素有潛在降低的風(fēng)險。在治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)中，納米碳對淋巴結(jié)檢出總數(shù)與轉(zhuǎn)移數(shù)均無顯著促進作用，對術(shù)后腫瘤指標(biāo)亦無改善作用。考慮到額外費用的增加，納米碳在甲癌根治加治療性側(cè)頸淋巴清掃術(shù)中是否廣泛使用應(yīng)慎重考慮。