潰平寧胃漂浮片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

王寶才 李國鐸

摘 要 目的 建立潰平寧胃漂浮片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。方法 制備潰平寧胃漂浮片，進(jìn)行性狀觀察和重量差異、脆碎度考察，采用薄層色譜法對該制劑中的延胡索藥材進(jìn)行定性鑒別，采用高效液相色譜法測定該制劑中的大黃總蒽醌含量并規(guī)定其含量限度，然后再考察該制劑的漂浮性能以及釋放度并對其釋放動力學(xué)過程進(jìn)行擬合。結(jié)果 本研究所制得的潰平寧胃漂浮片為灰白色至灰色片劑，氣微，味苦;重量差異及脆碎度均符合相關(guān)規(guī)定;建立的薄層色譜法專屬性強(qiáng)，可準(zhǔn)確鑒別延胡索藥材;大黃總蒽醌的平均含量為17.95 mg/片，其含量限度不得少于14.36 mg/片;該片劑起漂時間不大于10 s，持漂時間大于8 h，且釋放動力學(xué)過程符合Retger- Peppas釋放模型。結(jié)論 本研究建立的潰平寧胃漂浮片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有良好的可靠性、穩(wěn)定性、可行性，可有效控制該制劑的質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 潰平寧胃漂浮片;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);大黃總蒽醌;釋放動力學(xué);含量測定

中圖分類號 R944.4;R917 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）01-0069-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.01.12

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To establish the quality standard of Kuipingning gastric floating tablets. METHODS Kuipingning gastric floating tablets were prepared and investigated in terms of property， weight difference and friability. Crydalis yanhusuo was identified qualitatively by thin layer chromatography （TLC） method. High performance liquid chromatography method was used to determine the content of total anthraquinones in Rheum palmatum， and set the content limit of total anthraquinones. The floating performance and release degree of the preparation were investigated， and the release kinetic process was fitted. RESULTS Kuipingning gastric floating tablets prepared in this study were gray white to gray tablets with slight smell and bitter taste; the weight difference and friability were all in line with relevant regulations; the established TLC method possessed strong specificity and could accurately identify C. yanhusuo. The average content of total anthraquinones in R. palmatum was 17.95 mg/tablet， and its content limit would not be less than 14.36 mg/tablet. The initial floating time of the preparation was no more than 10 s， and the holding time was more than 8 h. The release kinetics process accorded with the Retger-Peppas release model. CONCLUSIONS The method established in this study shows good reliability， stability and feasibility， and can effectively control the quality of Kuipingning gastric floating tablets.

KEYWORDS? ?Kuipingning gastric floating tablets; quality standard; total anthraquinones in Rheum palmatum; release kinetics; content determination

潰平寧沖劑收載于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)（中藥成方制劑）》第三冊，其處方由大黃、延胡索、白及3味藥材組成，主要用于消化性潰瘍的長期維持治療，并且可有效地減少潰瘍病復(fù)發(fā)[1]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，潰平寧沖劑存在易潮解、輔料用量大、藥效維持時間短及日服藥次數(shù)頻繁等問題[2]。胃漂浮片是由藥物與一種或多種親水凝膠骨架材料及附加劑制備而成，當(dāng)其遇胃液后，外層凝膠快速吸水膨脹，從而減緩骨架的水化速度，以此維持其低密度狀態(tài)，進(jìn)而漂浮于胃液上，然后藥物從凝膠骨架中緩慢向胃液中擴(kuò)散或溶蝕，直到所載的藥物完全釋放[3]?；诖?，筆者參考2020年版《中國藥典》（四部）中片劑的相關(guān)規(guī)定，制備潰平寧胃漂浮片，并采用薄層色譜法和高效液相色譜法對潰平寧胃漂浮片進(jìn)行定性和定量分析，同時對其體外漂浮性能以及釋放度進(jìn)行考察，以期為建立潰平寧胃漂浮片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器有LC-20 Atvp型高效液相色譜儀（日本Shimadzu公司）、ZRS-8型智能溶出實(shí)驗(yàn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）、BP211S型電子天平（德國Sartorius公司）、SHB-B95型循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長城科工貿(mào)儀器有限公司）、BUG25-12型超聲波清洗機(jī)[必能信超聲（上海）有限公司]、CJY-300E型片劑脆碎度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）。

1.2 主要藥品與試劑

大黃、延胡索、白及藥材（批號分別為D19023520、D19053310、D18051200）均購自四川新荷花中藥飲片股份有限公司，經(jīng)甘肅省中醫(yī)院科研制劑中心楊小源主任中藥師鑒定為真品;蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、延胡索乙素的對照品以及延胡索對照藥材（批號分別為110795-200806、110757-200206、110756- 200110、110796-200311、110758-200611、110726-200610、110726-200610）均購自中國食品藥品檢定研究院;HPMCK-100M、HPMCK-4M（羥丙基甲基纖維素的兩種規(guī)格）均購自上?？房蛋录夹g(shù)有限公司;十八醇、聚乙二醇6000、微晶纖維素、硬脂酸鎂均購自成都市科龍化工試劑廠;甲醇為色譜純，其余試劑均為分析純，水為雙重蒸餾水。

2 方法與結(jié)果

2.1 潰平寧胃漂浮片的制備

參考文獻(xiàn)[4-8]方法進(jìn)行制備。將大黃藥材粉碎過60目篩，以70%乙醇浸泡24 h，以3 mL/（min·kg）的滲漉速度收集10倍量（L/kg，下同）滲漉液;然后將滲漉液減壓回收乙醇至無醇味，再加入適量水制成0.1 g/mL的上柱液（以生藥量計）;將上柱液按2 BV/h的上樣速度（BV即柱體積）加入AB-8型大孔樹脂，最大上樣量為3 BV;以70%乙醇為洗脫劑，按2 BV/h的速度進(jìn)行洗脫，當(dāng)洗脫劑用量為10 BV時，停止收集;將收集的洗脫液減壓回收乙醇，再濃縮成浸膏，經(jīng)干燥后，即得大黃提取物。將延胡索藥材粉碎成粗粉，加2倍量75%酸性乙醇（其中乙酸含量為1%），浸泡2次，每次48 h，合并浸液，濾過;藥渣加 2倍量75%酸性乙醇浸泡 4次，每次24 h，合并浸液，濾過;合并上述濾液，減壓回收乙醇，放置12 h，濾過;濾液加50%氫氧化鈉溶液適量調(diào)pH至9.5～10.5，放置24 h以上，濾過;取沉淀經(jīng)干燥后，即得延胡索提取物。將白及藥材粉碎成粗粉（過20目篩），加入16倍量水煎煮3次，每次1.5 h;收集濾液，加乙醇適量使濾液的含醇量為80%，濾過;取沉淀經(jīng)干燥后，即得白及提取物（即白及多糖）。將大黃、延胡索、白及的提取物粉碎過80目篩，混合均勻，即得中間體，備用。取中間體適量，加入17%輔料A（HPMCK-100M、HPMCK-4M各占50%）、10.12%聚乙二醇 6000、5%微晶纖維素、22%十八醇，過60目篩混合均勻，然后加入1%硬脂酸鎂作為潤滑劑，調(diào)節(jié)片重為0.5 g、硬度為3～4 kg，壓片即得。共制備3批潰平寧胃漂浮片樣品（批號分別為20191207、20191208、20191209）。

2.2 性狀觀察

取“2.1”項(xiàng)下制備的潰平寧胃漂浮片適量，直接觀察并嘗試，得出本品為灰白色至灰色片劑，氣微，味苦。

2.3 重量差異考察

取3批“2.1”項(xiàng)下制備的潰平寧胃漂浮片，按照2020年版《中國藥典》（四部）通則0101片劑項(xiàng)下方法考察其重量差異[9]。結(jié)果顯示，3批潰平寧胃漂浮片的重量差異范圍分別為3.24%～2.71%、2.45%～2.27%、3.83%～2.01%，均符合規(guī)定（重量差異限度為±5.0%）。

2.4 脆碎度考察

取3批“2.1”項(xiàng)下制備的潰平寧胃漂浮片，按照2020年版《中國藥典》（四部）通則0923片劑脆碎度檢查法考察其脆碎度[9]。結(jié)果顯示，該片劑的脆碎度符合規(guī)定（減失質(zhì)量不超過1%，并不得檢出斷裂、龜裂及粉碎片），詳見表1。

2.5 延胡索的薄層色譜鑒別

取延胡索乙素對照品適量，加甲醇制成質(zhì)量濃度為0.5 mg/mL的對照品溶液。參考文獻(xiàn)[10]方法取延胡索對照藥材1 g，加甲醇50 mL，超聲（功率150 W，頻率40 kHz）處理30 min，濾過;蒸干濾液，殘渣加水10 mL溶解，再加濃氨試液調(diào)至堿性，用乙醚振搖提取3次，每次10 mL，合并乙醚溶液;蒸干乙醚溶液，殘渣加甲醇1 mL溶解，制成對照藥材溶液。取潰平寧胃漂浮片適量，研細(xì)后取1 g，按上述對照藥材溶液的制備方法操作，制備供試品溶液。按處方制法，制備缺延胡索陰性樣品，研細(xì)后取1 g，按上述對照藥材溶液的制備方法操作，制備缺延胡索陰性樣品溶液。按照2020年版《中國藥典》（四部）0502薄層色譜法，吸取上述4種溶液各10 μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，分別以展開系統(tǒng)Ⅰ[甲苯-丙酮（9 ∶ 2，V/V）]、展開系統(tǒng)Ⅱ[環(huán)己烷-醋酸乙酯（2 ∶ 1，V/V）]為展開劑展開[其中系統(tǒng)Ⅰ是參考2020年版《中國藥典》（一部）延胡索項(xiàng)下的鑒別方法，系統(tǒng)Ⅱ是前期預(yù)實(shí)驗(yàn)得出的方法]，取出，晾干，置于碘缸中約3 min后取出，揮盡板上吸附的碘后，置于紫外光燈（365 nm）下檢視。結(jié)果顯示，供試品溶液色譜中，在與對照藥材溶液和對照品溶液色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)，且陰性樣品溶液無干擾。薄層色譜圖見圖1。

2.6 大黃總蒽醌的含量測定

2.6.1 色譜條件 色譜柱為Dikma C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動相為甲醇-0.1%磷酸溶液（85 ∶ 15，V/V），流速為1.0 mL/min，檢測波長為254 nm，柱溫為35 ℃，進(jìn)樣量為10 μL 。

2.6.2 大黃總蒽醌對照品溶液的制備 稱取蘆薈大黃素對照品2.05 mg、大黃酸對照品2.17 mg、大黃素對照品2.10 mg、大黃酚對照品2.15 mg，大黃素甲醚對照品1.10 mg，分別置于25 mL量瓶中，以甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得單一對照品溶液。精密量取上述單一對照品溶液各2 mL，置于10 mL量瓶中，以甲醇稀釋至刻度，即得蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚質(zhì)量濃度分別為16.40、17.36、16.80、17.20、8.80 μg/mL的大黃總蒽醌對照品溶液。

2.6.3 供試品溶液的制備 參考文獻(xiàn)[10]方法進(jìn)行制備。取潰平寧胃漂浮片10片，研細(xì)，精密稱取30 mg，加入8%鹽酸溶液10 mL，超聲（功率150 W，頻率40 kHz）處理2 min，再加入三氯甲烷10 mL，水浴加熱回流60 min，放冷，再轉(zhuǎn)移至分液漏斗中;以少量三氯甲烷洗滌容器，并將洗滌液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中;取三氯甲烷層溶液，剩余溶液再以三氯甲烷萃取3次，每次10 mL;合并三氯甲烷層溶液，水浴蒸干，殘渣加甲醇溶解，并轉(zhuǎn)移至10 mL量瓶中定容，濾過，取續(xù)濾液，即得供試品溶液。

2.6.4 缺大黃陰性樣品溶液的制備 按照處方制法，制備缺大黃陰性樣品，研細(xì)，精密稱取0.1 g，按照 “2.6.3”項(xiàng)下方法制備，即得。

2.6.5 專屬性考察 取大黃總蒽醌對照品溶液、供試品溶液、缺大黃陰性樣品溶液10 μL，按“2.6.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，大黃總蒽醌與其他成分能夠達(dá)到基線分離且陰性樣品無干擾，表明該方法專屬性良好，詳見圖2。

2.6.6 線性關(guān)系考察 將“2.6.2”項(xiàng)下大黃總蒽醌對照品溶液分別進(jìn)樣2、4、6、8、10、16、20 μL，再按“2.6.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行分析，記錄峰面積。以峰面積（y）為縱坐標(biāo)、大黃總蒽醌各成分含量（x/μg）為橫坐標(biāo)進(jìn)行回歸分析，結(jié)果見表2。

2.6.7 精密度試驗(yàn) 取“2.6.2”項(xiàng)下大黃總蒽醌對照品溶液適量，按“2.6.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣5次，記錄峰面積。結(jié)果顯示，蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚峰面積的RSD均小于2%（n=5），表明該儀器精密度良好。

2.6.8 重復(fù)性試驗(yàn) 取同一批潰平寧胃漂浮片適量，按“2.6.3”項(xiàng)下方法平行制備5份供試品溶液，再按“2.6.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄峰面積，并根據(jù)回歸方程計算大黃總蒽醌含量。結(jié)果顯示，潰平寧胃漂浮片中大黃總蒽醌的平均含量為32.73 mg/g，RSD<3%（n=5），表明該方法重復(fù)性良好。

2.6.9 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取同一批潰平寧胃漂浮片適量，按“2.6.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，于室溫條件放置0、2、6、12、24 h時按“2.6.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄峰面積。結(jié)果顯示，蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚峰面積的RSD均小于3%（n=5），表明供試品溶液在室溫放置24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.6.10 加樣回收率試驗(yàn) 精密稱取已知含量的潰平寧胃漂浮片（大黃總蒽醌含量為32.73 mg/g，其中含蘆薈大黃素4.916 mg/g、大黃酸6.241 mg/g、大黃素9.210 mg/g、大黃酚10.150 mg/g、大黃素甲醚2.208 mg/g）0.1 g，共9份。取3份加入0.85 mL蘆薈大黃素對照品溶液、1.00 mL大黃酸對照品溶液、0.72 mL大黃素對照品溶液、0.75 mL大黃酚對照品溶液、1.10 mL大黃素甲醚對照品溶液（各對照品溶液的質(zhì)量濃度分別為0.457 1、0.503 1、1.025 0、1.102 0、0.159 5 mg/mL，下同）;另取3份加入1.10 mL蘆薈大黃素對照品溶液、1.25 mL大黃酸對照品溶液、0.90 mL大黃素對照品溶液、0.90 mL大黃酚對照品溶液、1.40 mL大黃素甲醚對照品溶液;剩余3份加入1.30 mL蘆薈大黃素對照品溶液、1.50 mL大黃酸對照品溶液、1.10 mL大黃素對照品溶液、1.10 mL大黃酚對照品溶液、1.70 mL大黃素甲醚對照品溶液。上述9份樣品均按“2.6.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按“2.6.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄峰面積，并計算加樣回收率，結(jié)果見表3。

2.6.11 含量測定及限度確定 取3批潰平寧胃漂浮片各3份，按“2.6.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按“2.6.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄峰面積，并根據(jù)回歸方程計算大黃總蒽醌的含量。結(jié)果顯示，3批潰平寧胃漂浮片中大黃總蒽醌的平均含量為17.95 mg/片（RSD=2.43%，n=3）?？紤]到實(shí)際大生產(chǎn)中人員熟練程度、原料差異、設(shè)備型號、制備工藝穩(wěn)定性等影響因素，暫定本制劑每片含大黃總蒽醌不得少于14.36 mg（生產(chǎn)損耗按20%計[11]）。

2.7 漂浮性能考察

采用2020年版《中國藥典》（四部）0931溶出度與釋放度測定法第二法（漿法）[9]考察潰平寧胃漂浮片的漂浮性能。將攪拌漿置于900 mL恒定溫度在（37±0.5） ℃的0.1 mol/L鹽酸溶液中，以100 r/min恒速轉(zhuǎn)動;取3批潰平寧胃漂浮片各3片，放入上述溶液中，自潰平寧胃漂浮片放入起記錄起漂時間及持漂時間。結(jié)果顯示，該胃漂浮片的起漂時間不大于10 s，持漂時間大于8 h。

2.8 釋放行為考察

2.8.1 釋放度測定 采用2020年版《中國藥典》（四部）0931溶出度與釋放度測定法第一法（籃法）[9]考察潰平寧胃漂浮片的釋放度（另因大黃是該處方的君藥，故選擇大黃總蒽醌作為釋放度考察指標(biāo)）。量取經(jīng)脫氣處理的0.1 mol/L鹽酸溶液900 mL作為溶出介質(zhì)，設(shè)置轉(zhuǎn)速為100 r/min、溫度為（37.0±0.5） ℃，依法操作，分別于2、4、6、8、10、12 h取樣25 mL（同時補(bǔ)加同溫度等量的新鮮溶出介質(zhì)），濾過，取續(xù)濾液，按 “2.6.3”項(xiàng)下“加入8%鹽酸溶液……即得供試品溶液”方法制備供試品溶液，按“2.6.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，計算大黃總蒽醌的含量，并計算該片劑中大黃總蒽醌的累積釋放百分率[4]。結(jié)果顯示，釋放2 h時，潰平寧胃漂浮片中大黃總蒽醌的累積釋放百分率約為25%;釋放6 h時，其累積釋放百分率約為50%;釋放12 h時，其累積釋放百分率大于90%，滿足2020年版《中國藥典》（四部）9013緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則中的相關(guān)要求[9]。結(jié)果見表4。

2.8.2 釋藥模型擬合 本研究參考文獻(xiàn)[4，12]的方法，對潰平寧胃漂浮片的釋放動力學(xué)進(jìn)行擬合，結(jié)果見表5。

3 討論

筆者在前期預(yù)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，白及藥材的薄層色譜圖中未出現(xiàn)與對照藥材相同的斑點(diǎn)，經(jīng)筆者查閱資料發(fā)現(xiàn)，2020年版《中國藥典》（一部）白及藥材【鑒別】項(xiàng)下將對照藥材以乙醚提取制樣[10]，而潰平寧胃漂浮片中白及提取物（即白及多糖）則是以水提醇沉制樣，故兩種方法所得提取物的極性相差很大。由此可知，采用薄層色譜法無法有效鑒別該制劑中的白及藥材，故筆者后續(xù)將深入探究針對該藥材的鑒別方法。

現(xiàn)代藥理研究表明，大黃蒽醌類成分對幽門螺桿菌具有抑制作用，且能促進(jìn)血小板生成，改善毛細(xì)血管脆性，從而發(fā)揮止血作用[13]。大黃是潰平寧沖劑處方中的君藥，其大黃蒽醌類成分的藥理作用與潰平寧胃漂浮片的功能主治相契合，由此可知，大黃是該制劑發(fā)揮藥效的重要物質(zhì)基礎(chǔ)?；诖?，本文以大黃總蒽醌為潰平寧胃漂浮片的質(zhì)量標(biāo)志物，對其含量限度進(jìn)行考察。結(jié)果顯示，本研究所制得的潰平寧胃漂浮片中大黃總蒽醌平均含量為17.95 mg/片，故筆者暫定本制劑每片含大黃總蒽醌不得少于14.36 mg。另外，筆者前期研究中也對延胡索藥材成分延胡索乙素的含量進(jìn)行測定，但是發(fā)現(xiàn)其他藥物與輔料會嚴(yán)重干擾其含量測定。雖然筆者摸索了多個色譜條件，但所得結(jié)果均不理想，故暫未將延胡索乙素含量納入本制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。筆者將在后續(xù)工作中對延胡索乙素的分離方法與色譜條件進(jìn)行系統(tǒng)考察，以期更好地控制潰平寧胃漂浮片的質(zhì)量。

由于潰平寧胃漂浮片遇水迅速膨脹，表面張力較大且具有較強(qiáng)黏性，極易黏附于溶出杯壁或者漿桿，對釋放度的測定造成很大影響，因此，本研究選擇籃法測定其釋放度。進(jìn)一步對該制劑的釋放動力學(xué)過程進(jìn)行擬合，結(jié)果顯示，潰平寧胃漂浮片的釋放符合Retger-Peppas釋放模型。一般認(rèn)為擬合方程ln（Mt/M∞）=nlnt+lnb中的n≤0.45時，藥物釋放以Ficks擴(kuò)散為主;當(dāng)0.45

綜上所述，本研究建立的潰平寧胃漂浮片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有良好的可靠性、穩(wěn)定性、可行性，可有效控制潰平寧胃漂浮片的質(zhì)量。

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（收稿日期：2021-07-15 修回日期：2021-11-23）

（編輯：唐曉蓮）