基于數(shù)據(jù)挖掘探析賈六金教授治療兒童慢性咳嗽的用藥特點(diǎn)

王盼盼， 陳梅， 楊莉麗， 張焱

兒童慢性咳嗽是指咳嗽為主要或唯一的臨床表現(xiàn)，病程多>4周，胸部X線片未見(jiàn)明顯異常[1]。根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)和證候表現(xiàn)，中醫(yī)將其歸屬為“久咳”“久嗽”“頑咳”“內(nèi)傷咳嗽”等范疇。兒童慢性咳嗽是一個(gè)常見(jiàn)的臨床癥狀，但它涉及了眾多的病因、眾多的用藥，不同年齡段和不同性別之間病因也有差異，診斷困難，遷延難愈。西醫(yī)一般處理原則是在明確病因的基礎(chǔ)上，針對(duì)性治療，或無(wú)明確病因提示時(shí)，按咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征或呼吸道感染后咳嗽等進(jìn)行診斷性治療[2-3]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療兒童慢性咳嗽，藥物大多應(yīng)用吸入型糖皮質(zhì)激素、支氣管舒張劑、抗組胺藥物、白三烯受體拮抗劑、抗生素以及止咳化痰藥，但目前研究進(jìn)展顯示，臨床過(guò)量、聯(lián)合或重復(fù)用藥的現(xiàn)象非常普遍，嚴(yán)重影響著患兒的身心健康和生活學(xué)習(xí)，對(duì)患兒和家屬造成了一定程度的心理負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)壓力[4-5]。中醫(yī)治療注重整體觀念，強(qiáng)調(diào)治病求本，辨病與辨證相結(jié)合，療效確切，安全性高，復(fù)發(fā)率低。

賈六金教授作為首屆全國(guó)名中醫(yī)，賈氏兒科學(xué)術(shù)流派創(chuàng)始人，全國(guó)名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目專家，從醫(yī)六十余年，潛心兒科，堅(jiān)守臨床，對(duì)兒科常見(jiàn)及疑難病癥的診療經(jīng)驗(yàn)豐富，療效顯著。認(rèn)為兒科多發(fā)病種，大致有三多，“急癥多、雜癥多、伴發(fā)病證多”，創(chuàng)立“緊對(duì)病因、緊扣病機(jī)、緊抓主癥、緊追余邪”的四緊治法等。本文通過(guò)應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)賈六金教授診療兒童慢性咳嗽的用藥、組方等規(guī)律整理分析，總結(jié)出賈教授治療兒童慢性咳嗽的用藥經(jīng)驗(yàn)，完善中醫(yī)藥治療兒童慢性咳嗽的診療體系，提高臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2018年5月至2020年5月跟隨賈六金教授門診收集的符合慢性咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒病例處方。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制定的《兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》[1]。(1)咳嗽為主要或惟一的臨床表現(xiàn)；(2)咳嗽持續(xù)4周或以上；(3)胸部X線檢查未見(jiàn)明顯異常。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合兒童慢性咳嗽的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡2～14歲；(3)臨床資料完整可靠，能服用中藥湯劑治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并心、肝、腎或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；(2)合并有其他嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病者。

1.5 數(shù)據(jù)收集與錄入 根據(jù)診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，收集患兒的就診病例資料，最后篩選、收錄患兒152例，377診次處方，錄入到中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.6 數(shù)據(jù)分析 運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律、核心處方、新方組合分析等，“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”模塊進(jìn)行四氣五味、歸經(jīng)等分析，并將分析結(jié)果導(dǎo)出到Excel文件，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 將377首處方中的111味中藥，按使用頻次從高到低進(jìn)行排序，統(tǒng)計(jì)得出使用頻次在100以上，頻率>30%的藥物共有20味，其中姜半夏用藥次數(shù)最多，其次為陳皮、茯苓、桔梗、杏仁、炙麻黃等，見(jiàn)表1。

表1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)(n>100，頻率>30%))

2.2 藥物性味分布 對(duì)377首中藥處方中111種藥物的四氣五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，四氣出現(xiàn)頻次前3位的分別是溫、寒、平；五味出現(xiàn)頻次的前3位為苦、甘、辛；歸經(jīng)出現(xiàn)頻次前3位的分別是肺、脾、胃，見(jiàn)表2。

表2 中藥處方中藥物四氣、五味分布

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 設(shè)定支持度為40，置信度為0.95，取頻次為150次以上的藥物組合，見(jiàn)表3。設(shè)定的支持度及置信度后得出9個(gè)藥物，組合成關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖，見(jiàn)圖1。

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

表3 支持度為40%的藥物組合頻次(置信度>0.9)

2.4 新處方分析 依據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合賈六金教授治療兒童慢性咳嗽經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為9，懲罰度為3，基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類的算法，聚合成8首新方，見(jiàn)表4。

表4 基于熵層次聚類的治療慢性咳嗽新處方

3 討論

3.1 痰虛論治，清補(bǔ)為主 通過(guò)對(duì)賈教授處方用藥頻次和氣味歸經(jīng)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)藥物歸經(jīng)主要集中在肺、脾、胃經(jīng)，四氣五味中性多溫、寒、平，味苦、甘、辛。用藥大致分為三類，一類為健脾化痰止咳：姜半夏、陳皮、茯苓、太子參、炒白術(shù)；一類為清熱化痰止咳：浙貝母、射干、黃芩、膽南星、枳實(shí)、瓜蔞、地龍；一類為溫肺散寒止咳：桔梗、杏仁、炙麻黃、百部、紫菀、款冬花。這正與賈六金教授認(rèn)為“痰、虛”為慢性咳嗽的主要致病因素相吻合，治療上根據(jù)寒熱虛實(shí)等具體情況的偏重，痰宜清，虛宜補(bǔ)，突出清肺瀉熱，化痰止咳與益氣健脾，補(bǔ)肺止咳，兼溫陽(yáng)散寒，潤(rùn)肺止咳。

兒童久病多痰，如陳修園曰：“痰之本，水也，源于腎；痰之動(dòng)，濕也，主于脾；痰之成，氣也，貯于肺?！币环矫嫘簽榧冴?yáng)之體，肺臟尤嬌，易受外邪，郁久化熱，內(nèi)傳于肺，蘊(yùn)熱生痰，熱痰交結(jié)，清肅失常，痰熱作咳；一方面小兒脾常不足，喜食肥甘厚味或冷飲，運(yùn)化失職，水谷不能化為精微物質(zhì)上輸以養(yǎng)肺，反而釀生痰濕，困阻中焦，致痰濕作咳。久咳必虛，小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，咳嗽失治誤治，日久未愈,氣耗陰傷，損及肺脾，肺虛失于濡養(yǎng)，脾虛運(yùn)化失司，可致肺脾氣虛或氣陰兩虛。故有痰而正氣充足者，清而泄之，可選用清肺瀉熱，化痰止咳類藥?kù)钚巴獬觯殉芍?；有痰而正氣不足者，清而補(bǔ)之，可選用益氣健脾，化痰止咳類藥助氣排痰，阻生痰之源；不過(guò)應(yīng)當(dāng)注意的是，若咳嗽反復(fù)病久，肺氣不利，脾陽(yáng)不足，津液不化，痰濁轉(zhuǎn)從寒化，形成“寒飲伏肺證”，可選用溫陽(yáng)潤(rùn)肺止咳類藥。

3.2 五臟論治，突出肺脾 近年來(lái)中醫(yī)各醫(yī)家對(duì)兒童慢性咳嗽病因病機(jī)的歸納突出為五臟致咳論[6]，《素問(wèn)·咳論》云“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也”，賈教授根據(jù)小兒“三有余，四不足”的生理病理特點(diǎn)，在前人“臟腑辨證”“五臟致咳”論述的基礎(chǔ)上，認(rèn)為肺失宣降，脾胃失和，肝火犯肺，心火旺盛，腎氣不足均可以致久咳。脾胃主氣和津液的生成及運(yùn)行，脾升胃降，飲食失節(jié)，損傷脾胃，水津失運(yùn)，氣機(jī)失調(diào)，上逆于肺，久咳不止；心屬火，心火上炎，克金灼肺，循經(jīng)上犯，煉液為痰，久咳難愈；肝主疏泄，肺主肅降，肝火犯肺，疏泄失職，阻遏肺氣，可致久咳；腎主水，兼主氣化，腎氣虛衰，攝納無(wú)權(quán)，氣化失常，則水濁內(nèi)生，化生痰飲，也可致久咳。

賈教授重點(diǎn)立足小兒“肺脾不足”說(shuō)，指出慢性咳嗽患兒多肺脾虛弱，痰濁內(nèi)伏。五行中脾屬土，肺屬金，土能生金。肺氣的充實(shí)有賴于脾氣的輸布，脾氣的運(yùn)化有賴于肺氣的濡養(yǎng)，脾氣虛則肺氣亦虛，肺病日久脾亦受損，兩者在生理上、病理上相互聯(lián)系，相互影響。脾為生痰之源，肺為貯痰之器，肺氣不足，宣降失司，發(fā)為咳嗽，反復(fù)發(fā)作，損傷脾土，氣不化津，水液失運(yùn)，痰濕內(nèi)生，久咳不愈；或脾氣虛弱，生化乏源，中陽(yáng)不運(yùn)，聚濕成痰化飲，母病及子，肺氣失充，久咳難止。

通過(guò)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，用藥主要集中在太子參、白術(shù)、茯苓、陳皮、姜半夏、炙麻黃、苦杏仁、紫菀、桔梗。圍繞9個(gè)藥物，常用的組合為姜半夏與陳皮、姜半夏與茯苓、陳皮與茯苓、姜半夏與苦杏仁等配伍。可見(jiàn)六君子湯為核心處方，三拗湯為輔，兼加紫菀、桔梗，功在補(bǔ)益肺脾，兼清伏邪。六君子湯出自《醫(yī)學(xué)正傳》，方藥組成為人參、白術(shù)、茯苓、陳皮、半夏、甘草，具有健脾補(bǔ)肺之效，主治脾胃氣虛兼痰濕證，是補(bǔ)土生金的代表方[7]。三拗湯見(jiàn)于《太平惠民和劑局方》，方藥組成為麻黃、苦杏仁、甘草，具有解表散寒、宣肺止咳的作用，不論外感風(fēng)寒、內(nèi)傷久嗽都可加減變化應(yīng)用[8]。

縱觀全藥，太子參易人參，甘溫平補(bǔ)，補(bǔ)益肺脾；太子參、炒白術(shù)、茯苓、四藥合力，重在益氣健脾；姜半夏經(jīng)過(guò)生姜、白礬炮制后，毒性減小，藥性緩和，入脾則水去土燥而濕無(wú)生源，入肺則宣降氣機(jī)而飲無(wú)留所，具有健脾和胃，燥濕化痰的作用。姜半夏配伍茯苓，健脾利水、止咳化痰；配伍陳皮，補(bǔ)而不滯，行氣健脾，燥濕化痰，通過(guò)對(duì)半夏的藥理研究，發(fā)現(xiàn)其具有止咳平喘、抗炎、止嘔等作用[9]。炙麻黃辛溫祛風(fēng)解表，宣肺止咳；杏仁味苦性溫，宣降發(fā)散，利肺平喘，與麻黃配伍，一宣一降，調(diào)暢肺經(jīng)氣機(jī)，恢復(fù)肺氣宣降；桔?？嘈剐辽?，藥性平和，能開(kāi)宣肺氣、化痰利氣而寬胸，為治肺經(jīng)氣分之要藥。紫菀苦辛而溫，性溫而不熱，質(zhì)潤(rùn)而不燥，能潤(rùn)肺下氣，化痰止咳，不論外感或內(nèi)傷，寒嗽或熱咳，皆可配用。諸藥同用，溫、宣、降三法齊用，標(biāo)本兼顧，正氣復(fù)而邪氣衰，肺氣開(kāi)宣，脾氣得健，邪去痰消，咳嗽自止?，F(xiàn)代研究表明，三拗湯合六君子湯化裁治療小兒慢性咳嗽，臨床廣泛應(yīng)用，效果顯著，可以明顯改善患兒的臨床癥狀，有效提升其呼氣流量峰值，提高肺功能等[10-11]。

3.3 遣方用藥，臨證施治 賈教授臨床中針對(duì)不同證型的咳嗽，均具有獨(dú)到的診療方案，活用經(jīng)方，痰熱咳嗽常用于清氣化痰湯加減、痰濕咳嗽常用于六君子湯合三子養(yǎng)親湯加減、肺寒咳嗽常用于小青龍湯加減、肺熱咳嗽常用加味瀉白散加減、陰虛肺熱咳嗽常用于沙參麥冬湯加減、肺脾氣虛咳嗽常用于六君子湯合止嗽散加減，如果咳嗽?shī)A滯，賈教授善用基礎(chǔ)方合用炒三仙、炒萊菔子、雞內(nèi)金消食止咳。

通過(guò)改進(jìn)熵層次聚類挖掘得到治療小兒慢性咳嗽新的潛在藥對(duì)，進(jìn)一步演化出8個(gè)新方，其中新處方1、2合用，具有溫肺散寒，止咳化痰之效，有“小青龍湯”之義。新處方3是賈教授常用消積導(dǎo)滯組方，小兒脾胃虛弱，飲食不當(dāng)，容易傷乳傷食，停滯不化，出現(xiàn)不欲飲食、脘腹脹滿、大便不調(diào)等積滯癥狀，炒山楂、炒神曲、炒麥芽、炒萊菔子、雞內(nèi)金合用消食導(dǎo)滯，消者散真積，導(dǎo)者攻其氣。新處方5、6、7合用，具有清瀉肺熱，化痰止咳之效，有“清氣化痰湯”之義。新處方4、7合用，具有補(bǔ)肺益脾，宣肺止咳之效，有“玉屏風(fēng)散”，“六君子湯”之義。新處方8具有滋陰清熱，潤(rùn)肺止咳之效，有“沙參麥冬湯”之義。這些熵層次聚類方法生成的8個(gè)新方組合，通過(guò)分析總結(jié)、概括還原，有效地驗(yàn)證了賈教授臨床中治療慢性咳嗽的用方思路，如果各自單獨(dú)為用，是高度凝練的處方組合，簡(jiǎn)要精當(dāng)，為臨床治療慢性咳嗽提供了新的組方思路和用藥參考，但其療效需結(jié)合中醫(yī)藥理論與實(shí)踐運(yùn)用等進(jìn)一步驗(yàn)證和分析。

綜上所述，通過(guò)中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)對(duì)賈六金教授治療咳嗽用藥規(guī)律的分析研究，充分反映了賈六金教授對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為兒童慢性咳嗽常常是正虛邪戀，虛實(shí)夾雜，病程纏綿，反復(fù)難愈，病理特點(diǎn)多以“痰”“虛”為主，證型多為肺脾虛弱，痰濁內(nèi)伏。治療主要以肺脾論治，補(bǔ)益肺脾，兼清伏邪，并挖掘出“三拗湯合六君子湯”為主要用藥組合，活用“小青龍湯”“清氣化痰湯”等方，為臨床進(jìn)一步診療兒童慢性咳嗽提供了有效的經(jīng)驗(yàn)和辨治思路。