硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素方案治療重度子癇前期合并胎兒生長受限的療效及安全性

買苗，姬超，張莉

陜西省第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710005

重度子癇前期是妊娠高血壓嚴(yán)重階段，會導(dǎo)致孕婦高血壓、蛋白尿、水腫等情況[1]。同時(shí)容易損傷機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血液濃度升高；并降低孕婦血容量，增加血液黏度，促進(jìn)外周阻力，致使胎兒缺氧缺血，進(jìn)而誘發(fā)胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）。而FGR可導(dǎo)致新生兒發(fā)育障礙、窒息，甚至死亡，嚴(yán)重威脅母體及胎兒生命安全，因此早期發(fā)現(xiàn)并采取措施至關(guān)重要[2]。臨床常采用硫酸鎂治療子癇前期合并FGR，可有效緩解痙攣，但起效較慢，且降壓效果不佳；同時(shí)鎂離子有效濃度相對較窄，濃度過高會損害呼吸和肝腎功能，因此有必要聯(lián)合使用其他藥物進(jìn)行治療[3]。低分子肝素可降低血液黏度，改善胎盤血供，促進(jìn)胎兒生長發(fā)育，提高質(zhì)量[4]。同時(shí)相關(guān)研究顯示，硫酸鎂聯(lián)合低分子肝素治療子癇前期效果顯著，可改善血壓和血脂水平，減少并發(fā)癥發(fā)生[5]。但兩者聯(lián)合用于重度子癇前期合并FGR中相關(guān)報(bào)道較少。本研究將進(jìn)一步分析硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素方案治療重度子癇前期合并FGR的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年6月至2020年6月陜西省第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的120例重度子癇前期合并FGR患者進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡25～36歲，孕周32～36周，單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臟器功能障礙者；②其他妊娠期合并癥；③凝血功能障礙者及自身免疫性疾病；④近期無抗凝治療史；⑤對本研究藥物過敏者。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組，每組60例。兩組患者的年齡、孕周、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及孕次等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例（%）]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例（%）]

組別觀察組對照組χ2/t值P值例數(shù)年齡（歲）60 60 30.25±6.17 29.86±6.14 0.347 0.729孕周（周）29.56±6.04 29.23±5.98 0.301 0.764 BMI 24.05±1.33 24.19±1.38 0.566 0.573經(jīng)產(chǎn)婦31（51.67）34（56.67）初產(chǎn)婦29（48.00）26（43.33）0.302 0.583孕次

1.2 治療方法兩組患者入院后均給予鎮(zhèn)靜、降壓、解痙、吸氧及促肺成熟等常規(guī)治療。對照組患者給予硫酸鎂治療：50 mL 25%的硫酸鎂（湖南科倫制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057636）加入到500 mL 5%的葡糖糖液中靜滴，滴速30滴/min，1次/d，每天硫酸鎂用量不超過30 g。在SBP/DBP高于160/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時(shí)給予硝苯地平（安徽永生堂藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20083380）30 mg/d控制血壓，若血壓控制不佳時(shí)考慮靜脈用藥降壓。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予大劑量低分子肝素治療：皮下注射低分子肝素鈣（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060191）5 000 IU，1次/d，1周為1個(gè)療程，兩組均持續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標(biāo)①治療效果[7]：于治療1周后評估，癥狀消失，收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）水平下降至120/80 mmHg以下，宮高、腹圍及抬頭雙頂徑增長較快，雙頂徑每周增長＞1.4 mm，新生兒生后無窒息、死亡及合并癥為顯效；癥狀緩解明顯，SBP、DBP水平下降，宮高和抬頭雙頂徑增加，雙頂徑每周增長1～1.4 mm，新生兒生后無窒息、死亡及合并癥為有效；臨床表現(xiàn)改善不明顯，血壓波動不大，宮高和腹圍無增加，雙頂徑增長不明顯，新生兒出生后有并發(fā)癥或死亡為無效?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。②胎兒生長情況和臍血流指標(biāo)：治療前和治療后1周采用四維彩超（美國GE公司生產(chǎn)的Logiq7型彩色多普勒超聲診斷儀）檢測股骨長、雙頂徑、腹圍、頭圍和臍動脈子宮動脈搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）、收縮期與舒張期血流比值（S/D）值。③血壓水平：治療前和治療后1周采用血壓儀測定SBP、DBP和平均動脈壓（MAP），觀察并記錄妊娠結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較觀察組患者的治療有效率為91.67%，明顯高于對照組的75.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.208，P=0.022＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較（例）

2.2 兩組患者治療前后的血壓比較治療前兩組患者的SBP、DBP、MAP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的SBP、DBP、MAP均降低，且觀察組患者的SBP、DBP、MAP明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后的血壓比較（±s）

表3 兩組患者治療前后的血壓比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)60 60治療前165.22±12.41 164.78±12.33 0.195 0.846治療后141.35±6.80a 152.24±9.36a 7.291 0.001治療前105.27±8.31 104.85±8.27 0.277 0.782治療后93.51±5.23a 99.76±7.04a 5.520 0.001治療前153.62±11.30 154.15±11.34 0.256 0.798治療后110.05±6.52a 125.66±8.74a 11.089 0.001 MAP（mmHg）SBP（mmHg） DBP（mmHg）

2.3 兩組患者治療前后的胎兒生長情況比較治療前兩組患者的胎兒股骨長、雙頂徑、腹圍和頭圍比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的胎兒股骨長、雙頂徑、腹圍和頭圍均增長，且觀察組患者的胎兒股骨長、雙頂徑、腹圍和頭圍增長明顯大于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后的胎兒生長情況比較（±s,mm）

表4 兩組患者治療前后的胎兒生長情況比較（±s,mm）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)60 60治療前1.72±0.15 1.68±0.13 1.561 0.121治療后2.14±0.35a 1.78±20a 6.918 0.001治療前1.84±0.23 1.78±0.22 1.460 0.147治療后2.23±0.44a 1.89±0.35a 5.648 0.001治療前0.62±0.004 0.61±0.02 1.732 0.086治療后1.03±0.10a 0.70±0.06a 21.919 0.001頭圍股骨長 雙頂徑治療前0.75±0.08 0.77±0.0.09 1.287 0.201治療后1.24±0.12a 0.90±0.0.10a 16.860 0.001腹圍

2.4 兩組患者治療前后的胎兒臍血流指數(shù)比較治療前兩組患者的臍動脈PI、S/D、RI值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者的臍動脈PI、S/D、RI值均降低，且觀察組患者的臍動脈PI、S/D、RI值明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后的胎兒臍血流指數(shù)比較（±s）

表5 兩組患者治療前后的胎兒臍血流指數(shù)比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)60 60治療前1.02±0.10 1.05±0.12 1.488 0.140治療后0.65±0.17a 0.86±0.24a 5.531 0.001治療前3.18±0.52 3.23±0.55 0.512 0.610治療后2.62±0.22a 2.97±0.27a 7.784 0.001治療前0.75±0.17 0.78±0.19 0.911 0.364治療后0.50±0.10a 0.70±0.14a 9.005 0.001 RI（%）PI（mPa·s） S/D（mPa·s）

2.5 兩組患者的妊娠結(jié)局比較觀察組患者的早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率明顯低于對照組，胎兒出生體質(zhì)量明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者的妊娠產(chǎn)后出血、新生兒重度窒息發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組患者的妊娠結(jié)局比較[例（%），±s]

表6 兩組患者的妊娠結(jié)局比較[例（%），±s]

組別觀察組對照組χ2/t值P值例數(shù)60 60早產(chǎn)18（30.00）33（55.00）4.891 0.027產(chǎn)后出血1（1.67）2（3.33）0.013 0.910剖宮產(chǎn)28（46.67）44（73.33）8.000 0.005新生兒重度窒息2（3.33）4（6.67）0.053 0.819胎兒出生體質(zhì)量（g）1872.36±55.14 1590.41±48.27 29.802 0.001

3 討論

重度子癇前期是孕期常見并發(fā)癥，其發(fā)病率為3%～5%[8]。由于子宮螺旋小動脈灌注不足，胎盤灌注會減少，易合并FGR[9]。同時(shí)據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示，我國子癇前期合并FGR發(fā)生率為21%～62%，死亡率為正常發(fā)育兒的6～10倍[10]。因此及時(shí)進(jìn)行治療對改善妊娠結(jié)局、降低死亡率具有重要意義。

硫酸鎂是首選子癇前期治療藥物，可通過抑制神經(jīng)關(guān)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放達(dá)到阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)和抗凝的作用。此外，硫酸鎂還具有良好的解痙作用，能改善機(jī)體微循環(huán)，降低血壓；但該藥物的危險(xiǎn)劑量與安全劑量差異較小，大量使用硫酸鎂可導(dǎo)致毒性不良事件發(fā)生，從而不利于患者預(yù)后[11-12]。低分子肝素是從普通肝素中提取的小分子片段，具有抗凝作用，可通過抑制凝血酶和凝血因子發(fā)揮抗凝作用，以降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。此外，可上調(diào)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶，進(jìn)而保護(hù)腎臟，降低血壓[13]。同時(shí)低分子肝素能夠抑制血小板聚集和釋放，阻斷內(nèi)源性凝血途徑，達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，從而促進(jìn)胎盤與胎兒間血供的增加[14]。由此可知，硫酸鎂聯(lián)合低分子肝素可發(fā)揮多靶點(diǎn)協(xié)同作用，可控制硫酸鎂用藥，保證治療安全性；并可抑制胎盤局部免疫反應(yīng)，改善母嬰結(jié)局[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率高于對照組（92.31%vs74.55%），與劉仙榮[16]研究一致，說明硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素治療重度子癇前期合并FGR較單純硫酸鎂的療效更佳，分析其原因可能為：由于硫酸鎂降壓效果不佳，且用藥中危險(xiǎn)劑量和安全劑量差異較小，因此單獨(dú)使用療效欠佳，不良反應(yīng)較多；而大劑量低分子肝素可通過上調(diào)細(xì)胞外信號，抑制凝血因子，從而降低血壓，改善血脂水平。同時(shí)可減少硫酸鎂用量，因此安全性較高，聯(lián)合用藥較單純硫酸鎂療效更佳。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者的SBP、DBP、MAP低于對照組，提示硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素可降低血壓水平，考慮與大劑量低分子肝素上調(diào)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶有關(guān)。金彥、等[17]研究顯示，硫酸鎂聯(lián)合大低分子肝素可緩解胎兒生長受限情況。而本研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的胎兒股骨長、雙頂徑、腹圍和頭圍每周增長大于對照組，說明硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素可促進(jìn)胎兒生長發(fā)育，這是由于大劑量低分子肝素能夠增加胎盤和胎兒間血供，從而改善宮內(nèi)微環(huán)境，促進(jìn)胎兒生長發(fā)育。且研究顯示，治療后觀察組患者臍動脈PI、S/D、RI值低于對照組，提示硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素可改善重度子癇前期合并FGR臍血流動力學(xué)指標(biāo)，考慮與硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素能抗血小板聚集和改善微循環(huán)有關(guān)。此外，本研究對比兩種治療方式對妊娠結(jié)局的影響，研究發(fā)現(xiàn)，觀察組早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率低于對照組，胎兒出生體質(zhì)量高于對照組，提示硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素可改善妊娠結(jié)局，安全性較高。但本研究還存在一定不足：納入例數(shù)較少，可對結(jié)果造成偏倚，下一步將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步論證。

綜上所述，硫酸鎂聯(lián)合大劑量低分子肝素方案可改善重度子癇前期合并FGR臍血流動力學(xué)和妊娠結(jié)局，并促進(jìn)胎兒生長發(fā)育。