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    線粒體動力學(xué)調(diào)控對腎缺血-再灌注損傷的影響

    2021-12-31 09:59:31閆曉冬王強(qiáng)
    器官移植 2021年2期
    關(guān)鍵詞:外膜磷酸化線粒體

    閆曉冬 王強(qiáng)

    腎缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury,IRI)是涉及氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、Ca2+超載以及細(xì)胞凋亡等的病理過程,與線粒體功能障礙密切相關(guān)[1]。線粒體結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系受線粒體動力學(xué)調(diào)控,主要表現(xiàn)為線粒體融合和分裂。大量研究表明,線粒體功能障礙主要表現(xiàn)為線粒體動力學(xué)調(diào)控機(jī)制失調(diào)[2]。線粒體結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系主要受線粒體間分裂和融合事件的分子調(diào)控,線粒體融合和分裂的動態(tài)過程被稱為線粒體動力學(xué)。線粒體并不是一個靜態(tài)的細(xì)胞器,其在胞內(nèi)的形態(tài)和分布可根據(jù)所處的生理環(huán)境不同而改變。在不同生理條件下,線粒體可通過融合、分裂等形態(tài)學(xué)改變來適應(yīng)細(xì)胞不同狀態(tài)下的能量需求。線粒體融合與分裂之間的動態(tài)平衡是保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)完整及維護(hù)細(xì)胞生物學(xué)功能的重要因素,尤其是在IRI等應(yīng)激狀態(tài)下,線粒體融合與分裂對細(xì)胞存活、凋亡等具有重大影響[3-4]。本文針對線粒體動力學(xué)調(diào)控在腎IRI中的作用做一綜述。

    1 線粒體動力學(xué)調(diào)控

    線粒體動力學(xué)調(diào)控表現(xiàn)為融合和分裂兩個過程的動態(tài)平衡,與腎IRI過程中產(chǎn)生的大量活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)、Ca2+和能量代謝密切相關(guān),是影響細(xì)胞存活或死亡的重要因素。線粒體動力學(xué)的失衡,將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂,細(xì)胞損傷甚至死亡。線粒體動力學(xué)調(diào)控主要的蛋白表達(dá)有線粒體分裂蛋白(fission,F(xiàn)is)1、視神經(jīng)萎縮蛋白(optic atrophy,OPA)1、融合蛋白(mitofusin,Mfn)1、Mfn2和動力相關(guān)蛋白(dynamin-related protein,Drp)1 等[5-6]。

    1.1 線粒體融合

    線粒體融合是指兩個不同的線粒體通過內(nèi)、外膜融合成一個較大的線粒體,并進(jìn)行內(nèi)容物交換的過程,可為已損傷的線粒體提供呼吸鏈和DNA,是一種外界環(huán)境改變時線粒體的自我適應(yīng)機(jī)制。Mfn1、Mfn2和OPA1是介導(dǎo)線粒體融合的關(guān)鍵介質(zhì)[7]。Mfn是一種較大的三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate,GTP)酶,位于線粒體外膜,介導(dǎo)外膜融合,分為Mfn1和Mfn2,二者的同源性>75%[8]。Mfn1和Mfn2可通過相互作用發(fā)生順式二聚化,形成Mfn1-Mfn2異源二聚體或同源二聚體,從而促使相鄰線粒體外膜產(chǎn)生反式栓連[9-10]。Mfn二聚體的GTP酶結(jié)構(gòu)域可水解GTP,引起膜構(gòu)象水解,從而導(dǎo)致兩個線粒體外膜融合。OPA1位于線粒體內(nèi)膜,是一個動態(tài)的GTP酶,其主要作用是促進(jìn)線粒體內(nèi)膜融合和維持線粒體嵴的形態(tài)。OPA1基因缺失可致線粒體片段化,而過表達(dá)可抑制線粒體分裂,增強(qiáng)線粒體融合[11]。IRI嚴(yán)重抑制了線粒體的生物活性,而OPA1介導(dǎo)的線粒體融合過程可使受損線粒體之間發(fā)生交互作用,抑制線粒體碎片化并維持線粒體完整和平衡,從而抑制細(xì)胞的損傷和死亡,這種保護(hù)作用已在肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞急性IRI模型中得到證實(shí)。Wang等[12]使用Sirt3轉(zhuǎn)基因小鼠,通過轉(zhuǎn)染Sirt3腺病毒使Sirt3過表達(dá),并敲低OPA1,以探討Sirt3-OPA1-線粒體融合在腎IRI中的具體作用。研究發(fā)現(xiàn)Sirt3過表達(dá)不僅可以抑制Caspase-9活性,還可增強(qiáng)OPA1表達(dá),提示Sirt3-OPA1可以誘導(dǎo)線粒體融合,維持線粒體膜穩(wěn)定,減少線粒體凋亡,減輕腎IRI。

    1.2 線粒體分裂

    線粒體分裂是指線粒體分成兩個較小線粒體的過程。存在于細(xì)胞質(zhì)中的Drp1和Fis1是介導(dǎo)線粒體分裂的主要蛋白。Drp1在細(xì)胞質(zhì)中分散存在,當(dāng)線粒體分裂被激活后,Drp1從細(xì)胞質(zhì)中游離到線粒體斷裂位點(diǎn)表面,多個Drp1分子緊緊環(huán)繞線粒體形成指環(huán)結(jié)構(gòu),水解GTP,導(dǎo)致線粒體內(nèi)、外膜斷裂,從而實(shí)現(xiàn)線粒體分裂[13]。分裂結(jié)束后,Drp1又回到細(xì)胞質(zhì),在細(xì)胞質(zhì)與靶細(xì)胞膜之間循環(huán)[14]。Wu等[15]應(yīng)用小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)敲除Drp1,結(jié)果顯示Drp1敲除后線粒體形態(tài)變細(xì)長,分裂受到抑制;而Drp1過表達(dá)則可使線粒體分裂增加、細(xì)胞色素C釋放及細(xì)胞凋亡,但不誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生,證實(shí)Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂與線粒體外膜滲透性的改變及其下游反應(yīng)密切相關(guān)。Drp1的調(diào)控主要靠兩個關(guān)鍵絲氨酸磷酸化位點(diǎn)(S616和S637),S616的磷酸化可提高Drp1的活性,而S637的磷酸化會使Drp1活性減弱[7]。此外,F(xiàn)is1也作為線粒體的適配蛋白參與線粒體分裂,F(xiàn)is1是由152個氨基酸構(gòu)成的小分子蛋白質(zhì),是哺乳動物細(xì)胞線粒體分裂的另一個重要組成部分。Drp1作為Fis1參與線粒體分裂的主要介質(zhì),當(dāng)Drp1K38A過表達(dá)抑制Drp1后,會阻斷Fis1的活性,從而抑制線粒體分裂[16],且Fis1的敲除能夠抑制線粒體分裂、凋亡,但并不影響Drp1向細(xì)胞膜聚集,也不影響線粒體形態(tài)[17]。缺乏Fis1的動物細(xì)胞很少,且不會出現(xiàn)分裂功能缺陷[18]。國內(nèi)外前期研究提示,IRI會誘發(fā)細(xì)胞線粒體啟動自我分裂,導(dǎo)致子代線粒體大量生成,以彌補(bǔ)缺血條件下能量代謝的不足[19-20]。一旦線粒體過度分裂,又會破壞線粒體的形態(tài)和功能,使其呈點(diǎn)狀、棒狀碎片化,同時線粒體膜孔道開放、細(xì)胞色素C釋放等共同誘發(fā)了凋亡信號的激活,介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[21]。其中,Ong等[22]在2010年的一項重要研究中首次證實(shí)了線粒體分裂可參與心肌IRI,或逆轉(zhuǎn)成為減輕心肌細(xì)胞損傷、保護(hù)心臟功能的關(guān)鍵手段。

    線粒體分裂與基因調(diào)控密切相關(guān),主要機(jī)制是影響Drp1和Fis1的表達(dá)。Din等[23]報道微小RNA(micro RNA,miRNA,miR)-499表達(dá)水平下降可促進(jìn)Drp1去磷酸化,加速線粒體的片段化,從而影響心肌細(xì)胞凋亡和心肌梗死程度。有研究報道,F(xiàn)is1的表達(dá)受長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA,lncRNA)AK009271的負(fù)向調(diào)控,進(jìn)而抑制了Fis1介導(dǎo)的線粒體分裂,影響腦IRI[24-25]。

    2 線粒體功能在腎IRI中的作用

    腎IRI與氧化應(yīng)激、Ca2+超載、炎癥損傷和線粒體功能障礙等因素密切相關(guān),其過程會產(chǎn)生大量的ROS。線粒體不僅是ROS攻擊的主要靶點(diǎn),還是ROS產(chǎn)生的主要來源[26-27]。在缺血階段,由于酸中毒的抑制作用,線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)保持關(guān)閉狀態(tài),腎恢復(fù)供血后打開,大量的ROS進(jìn)入血液和細(xì)胞,破壞機(jī)體的氧化平衡,與各種細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷,而線粒體是ROS攻擊的主要靶點(diǎn),線粒體膜的氧化反應(yīng)主要發(fā)生在雙鍵、芳香環(huán)和硫醇基中[28]。ROS通過蛋白質(zhì)、脂質(zhì)過氧化和DNA損傷造成細(xì)胞膜損傷,最終導(dǎo)致腎小管壞死[29]。相關(guān)研究提示,大量ROS可抑制Mfn2表達(dá),促使Drp1在線粒體周邊大量聚集,使線粒體表現(xiàn)為異常分裂及片段化,導(dǎo)致線粒體功能障礙,同時線粒體的這種功能改變又可再次促進(jìn)ROS增多,形成惡性循環(huán)[30-31]。

    腎IRI過程中的線粒體功能與Ca2+超載密切相關(guān),線粒體在通過三羧酸循環(huán)生成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)過程中的很多關(guān)鍵酶都會受到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+的調(diào)控,Ca2+水平升高可使氧化磷酸化過程中脫氫酶活性升高,從而促進(jìn)ATP生成。線粒體Ca2+超載可使MPTP開放,啟動細(xì)胞凋亡程序,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[1]。腎IRI過程中,ROS可使細(xì)胞器外膜氧化,導(dǎo)致細(xì)胞器外膜孔道開放,Ca2+超載與炎癥因子大量釋放,從而引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+失衡;降低Mfn2的表達(dá)來破壞線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間的Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)連接,使線粒體對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+攝取減少,最終導(dǎo)致氧化磷酸化和ATP的生成受限[32]。Ca2+可通過介導(dǎo)Drp1絲氨酸結(jié)合位點(diǎn)去磷酸化,促進(jìn)Drp1在線粒體周邊聚集,進(jìn)而導(dǎo)致線粒體片段化,破壞線粒體動力學(xué)平衡,使細(xì)胞發(fā)生凋亡[33]。

    3 線粒體動力學(xué)機(jī)制對腎IRI的保護(hù)作用

    在急性腎損傷或腎移植手術(shù)中,腎缺血無法避免,包括冷缺血和熱缺血,冷缺血是指供腎獲取后冷保存至植入受者的過程,熱缺血是指供腎血流中斷至冷保存前的過程。移植腎可以耐受長時間的冷缺血,并保持細(xì)胞功能不受明顯損害,而熱缺血則嚴(yán)重影響移植物功能。在公民逝世后器官捐獻(xiàn)時代,供者經(jīng)歷較長熱缺血時間的風(fēng)險增加。腎熱缺血可導(dǎo)致氧自由基釋放、Ca2+超載、能量代謝失衡等,與線粒體動力學(xué)調(diào)控密切相關(guān)[1]。通過抑制線粒體過度分裂和(或)促進(jìn)線粒體融合來調(diào)節(jié)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能,為改善和減輕IRI提供了新的途徑[34]。線粒體分裂多為IRI的致病因素,抑制線粒體分裂可減輕細(xì)胞IRI。細(xì)胞分裂會加速細(xì)胞凋亡,有研究證實(shí)抑制線粒體融合也會促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Ong等[22]觀察了Drp1抑制劑mdivi-1在成年小鼠心臟IRI模型中的應(yīng)用效果,結(jié)果顯示mdivi-1不僅可增加拉長的纖維間線粒體的比例,還可抑制心肌細(xì)胞中MPTP開放,從而導(dǎo)致心肌梗死范圍縮小。p110是分裂蛋白Fis1和Drp1相互作用的選擇性抑制劑,已有研究證實(shí)p110可減少缺血大鼠冠狀動脈結(jié)扎后心肌梗死面積,防止心肌梗死后左心室重構(gòu)不良,并改善心肌的血流動力學(xué)[35]。抑制Drp1的活性不僅可抑制線粒體分裂,還會抑制Caspase激活和細(xì)胞凋亡。因此,抑制線粒體分裂可有效保護(hù)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性以及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)。同時高表達(dá)Mfn1和Mfn2促進(jìn)線粒體融合也可抑制細(xì)胞凋亡的進(jìn)程[36],目前相關(guān)研究在心臟、肝臟研究報道相對較多,但腎IRI與線粒體動力學(xué)相關(guān)研究報道較少。Wang等[12]在小鼠IRI模型中證實(shí)了線粒體調(diào)控機(jī)制(Sirt3-OPA1-線粒體融合)可有效減輕炎癥反應(yīng)、維持氧化還原平衡、增強(qiáng)線粒體內(nèi)Ca2+調(diào)節(jié)能力、阻斷線粒體觸發(fā)的細(xì)胞壞死等。

    4 小結(jié)與展望

    綜上所述,線粒體在IRI等應(yīng)激狀態(tài)下,極易發(fā)生損傷,導(dǎo)致功能紊亂。線粒體分裂和融合之間的動力學(xué)調(diào)控機(jī)制已在肝臟細(xì)胞、心肌細(xì)胞急性IRI模型中得到證實(shí)。維持線粒體動力學(xué)的穩(wěn)態(tài)可成為減輕急性IRI新的研究方向,可能成為新的藥物作用靶點(diǎn)。線粒體動力學(xué)調(diào)控與腎IRI密切相關(guān),研究線粒體動力學(xué)調(diào)控對腎IRI的影響,對腎移植過程中腎臟保護(hù)方案的研究具有重要的理論及現(xiàn)實(shí)意義。

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