2020年腎移植臨床國際前沿?zé)狳c(diǎn)及新進(jìn)展薈萃

邵琨 王祥慧

腎移植是治療終末期腎病的有效方法之一，經(jīng)過多年的不斷發(fā)展，腎移植技術(shù)已逐漸成熟。但腎移植相關(guān)排斥反應(yīng)、免疫抑制治療、感染、移植術(shù)后惡性腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是影響受者生存的重要因素。本文就2020年腎移植臨床國際前沿?zé)狳c(diǎn)、難點(diǎn)及移植新技術(shù)、新方法、新視野、新進(jìn)展做一概述，以期為推動我國腎移植事業(yè)的發(fā)展提供先進(jìn)的經(jīng)驗(yàn)參考。

1 排斥反應(yīng)

供者特異性抗體（donor specific antibody，DSA）和抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody-mediated rejection，AMR）已經(jīng)成為器官移植領(lǐng)域公認(rèn)的影響移植腎功能的重要因素。高達(dá)25%的受者在術(shù)后10年內(nèi)會出現(xiàn)新生DSA（de novoDSA，dnDSA），近60%的受者會出現(xiàn)AMR，導(dǎo)致移植術(shù)后晚期移植物功能障礙[1]。但DSA并不一定導(dǎo)致AMR，臨床面臨復(fù)雜的DSA和AMR相關(guān)問題，需要針對個體風(fēng)險分層和受者異質(zhì)性進(jìn)行精準(zhǔn)防治[1-6]。

1.1 AMR風(fēng)險預(yù)測

1.1.1 濾泡輔助性T細(xì)胞對抗體生成的影響 雖然長期以來AMR被認(rèn)為是導(dǎo)致移植腎失功的主要原因，但其細(xì)胞和分子機(jī)制以及DSA應(yīng)答的機(jī)制仍不清楚。Louis等[7]近來研究了濾泡輔助性T細(xì)胞（follicular helper T cell，Tfh）在腎移植臨床AMR中的作用機(jī)制，結(jié)果顯示循環(huán)Tfh（circulating Tfh，cTfh）與協(xié)同激活的B細(xì)胞反應(yīng)是腎移植中AMR發(fā)生的基礎(chǔ)，cTfh促進(jìn)記憶性B細(xì)胞生成DSA，記憶性B細(xì)胞被激活并分化為抗體分泌細(xì)胞（antibody-secreting cell，ASC），在免疫環(huán)境合適時發(fā)展為AMR。該研究在DSA（+）AMR（+）受者的血液中發(fā)現(xiàn)了增殖的cTfh和激活的B細(xì)胞。雖然這些cTfh具有異質(zhì)性表型，但它們主要由活化的亞群（ICOS+PD-1+）和早期記憶細(xì)胞前體（CCR7+CD127+）主導(dǎo)，并富集轉(zhuǎn)錄因子IRF4和c-Maf，在供者抗原刺激下產(chǎn)生大量的白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-21，并誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為ASC產(chǎn)生DSA。對匹配的cTfh和激活的B細(xì)胞進(jìn)行RNA測序譜聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，AMR受者cTfh和B細(xì)胞高度協(xié)調(diào)的轉(zhuǎn)錄程序與DSA（-）或AMR（-）的受者不同。異質(zhì)性cTfh和激活的B細(xì)胞的擴(kuò)增時間與血液中出現(xiàn)DSA平行，它們的量級預(yù)示著IgG3 DSA的產(chǎn)生，以及更嚴(yán)重的移植腎損傷和更高的移植腎失功率。研究者認(rèn)為監(jiān)測Tfh異動和活化，有助于盡早預(yù)測AMR的發(fā)生，將DSA（+）AMR（-）與DSA（+）AMR（+）的潛在受者區(qū)分開來，同時Tfh可作為防治AMR的有效干預(yù)靶點(diǎn)。

1.1.2 人類白細(xì)胞抗原表位錯配 DSA的風(fēng)險預(yù)測對于移植物的長期預(yù)后非常重要。越來越多的證據(jù)顯示，僅僅評估人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）血清型錯配數(shù)不能準(zhǔn)確地評估腎移植受者術(shù)后dnDSA的風(fēng)險，已知HLA存在20 000多個等位基因，并且還在持續(xù)增加，其高度多態(tài)性導(dǎo)致利用HLA全抗原基因分型進(jìn)行供、受者匹配難以在臨床實(shí)際應(yīng)用。HLA表位（eplet）是指位于HLA分子表面具有免疫原性的空間多樣性位點(diǎn)中包含的氨基酸殘基，與實(shí)際免疫應(yīng)答有關(guān)。Sakamoto等[8]報道的一項大樣本隊列研究，總計納入691例活體供腎移植受者，通過HLA Matchaker算法（ver 2.1）確定HLA-A、HLA-B、HLA-DRB和HLA-DQB錯配數(shù)以及PIRCHE-Ⅱ算法對HLA-A、HLA-B、HLA-DR和HLA-DQ的匹配位點(diǎn)進(jìn)行評分。結(jié)果顯示，eplet錯配數(shù)及PIRCHE評分高與dnDSA的產(chǎn)生相關(guān)；HLA-DRB、HLA-DQB錯配數(shù)0～13個和14～67個對應(yīng)的dnDSA 發(fā)生率分別為3.4%和20.2%（P＜0.000 1），PIRCHE 評分 1～175分和 176～763分對應(yīng)的 dnDSA發(fā)生率分別為8.2%和19.8%（P＜0.000 1），且錯配數(shù)和PIRCHE評分高會降低移植腎7年預(yù)期存活率。該研究結(jié)果顯示，通過對HLA表位的分析將為未來制定個體化免疫抑制方案以預(yù)防排斥反應(yīng)提供重要依據(jù)。

1.1.3 預(yù)存DSA持續(xù)存在的風(fēng)險 移植術(shù)前供者特異性HLA抗體[預(yù)存DSA（pre-exiting DSA，preDSA）]是否影響移植腎長期功能及預(yù)后？Senev等[9]對924例腎移植受者的大型隊列研究，共計4 260例次移植腎活組織檢查（活檢）提供了有重要臨床意義的科學(xué)數(shù)據(jù)。通過對供、受者高分辨率基因分型確定共計107例受者移植術(shù)前存在preDSA（共500例次移植腎活檢），動態(tài)監(jiān)測和長期隨訪發(fā)現(xiàn)其中56例（52.3%）受者的preDSA在移植術(shù)后3個月內(nèi)自發(fā)消退，51例（47.7%）受者移植術(shù)后preDSA持續(xù)存在。preDSA消退組比preDSA持續(xù)存在組抗HLA Ⅰ類抗體更多（50.0%比21.6%，P=0.002），免疫顯性更多為 抗 HLA-B（32.1% 比 9.8%，P=0.005）；preDSA持續(xù)存在組比preDSA消退組HLA-DR/DQ抗原錯配數(shù)更多[（2.2±2.6）個比（1.3±2.1）個，P=0.05]，DSA 總數(shù)更多（1.8±0.9比 1.5±0.7，P=0.03），免疫顯性更多為抗HLA-DQ（43.1%比12.5%，P=0.000 4)，且平均熒光強(qiáng)度（mean fluorescence intensity，MFI）更高（6 143±4 565 比 2 874±2 391，P＜0.000 1)。多變量邏輯回歸分析顯示，免疫顯性DSA的MFI和抗DQ特異性是preDSA持續(xù)存在的獨(dú)立預(yù)測因素，MFI= 3 780是判定preDSA持續(xù)存在的最佳臨界值，MFI＜1 400時僅有4例（3.7%）受者preDSA持續(xù)存在。雖然腎移植術(shù)后preDSA自行消退和持續(xù)存在的受者術(shù)后3個月內(nèi)都有相似的AMR組織學(xué)表現(xiàn)，但持續(xù)存在preDSA的受者與preDSA消退的受者、無DSA受者相比，術(shù)后10年移植腎存活率下降（43.9%比81.2%、87.4%，P＜0.001）。Cox回歸分析顯示，preDSA持續(xù)存在的受者移植腎衰竭的風(fēng)險增加，與移植術(shù)后3個月內(nèi)有否AMR組織學(xué)表現(xiàn)無關(guān)（P=0.62）。因此，研究者認(rèn)為preDSA在移植術(shù)后持續(xù)存在對移植物存活率有負(fù)面影響。即使在沒有抗體靶向治療的情況下，低MFI和非HLA-DQ的preDSA常常在移植術(shù)后早期消失，不影響移植結(jié)局。

1.2 脫敏及AMR 治療

雖然美國食品與藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）至今尚無批準(zhǔn)用于AMR治療的藥物，但基于移植免疫機(jī)制、抗B細(xì)胞或漿細(xì)胞及致病抗體治療的臨床實(shí)踐效果，目前在腎移植臨床脫敏治療和AMR治療有了較多參考和選擇，并取得了改善受者預(yù)后和穩(wěn)定移植腎功能的臨床效果。

1.2.1 IgG肽鏈內(nèi)切酶 IgG肽鏈內(nèi)切酶（immunoglobulin G-degrading enzyme of streptococcus pyogenes，IdeS）是一種肽鏈內(nèi)切酶，來源于釀膿鏈球菌，可將人類IgG分解為F（ab）2和Fc片段，抑制補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（complement dependent cytotoxicity，CDC）和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），具有潛在的緩解排斥反應(yīng)的作用[5,10]。IdeS對致敏的抗體進(jìn)行精準(zhǔn)快速的切割，使IgG快速失活，同時可以使循環(huán)B細(xì)胞表面受體下調(diào)，從而抑制B細(xì)胞的記憶反應(yīng)，迅速降低甚至消除抗HLA-DSA，因此被用于AMR治療的臨床試驗(yàn)中。盡管目前缺乏IdeS治療AMR的數(shù)據(jù)，但是IdeS在致敏患者中的應(yīng)用被證實(shí)是安全的。在使用IdeS后，高致敏患者的交叉配型轉(zhuǎn)陰并接受了移植手術(shù)。IdeS的優(yōu)勢在于無論交叉配型狀態(tài)如何，它都可以在6 h內(nèi)使候選者脫敏，進(jìn)而獲得移植的機(jī)會。但治療后常出現(xiàn)DSA反彈和產(chǎn)生抗IdeS抗體而導(dǎo)致無法繼續(xù)重復(fù)給藥[5]。因此IdeS不太可能單獨(dú)用于活動性或慢性活動性AMR的治療，而只能聯(lián)合其他治療手段以期長期降低DSA。使用IdeS后，腎移植術(shù)后4 d使用阿侖珠單抗、7 d使用靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）2 g/kg、14 d使用利妥昔單抗375 mg/m2進(jìn)行脫敏，是目前防治DSA反彈的策略。

1.2.2 依庫珠單抗 近年來的越來越多的臨床應(yīng)用研究結(jié)果顯示終末補(bǔ)體抑制劑依庫珠單抗（eculizumab，Ecu）在治療急性或活動性補(bǔ)體參與的AMR中具有重要作用。Marks等[11]報道了應(yīng)用Ecu預(yù)防需要脫敏治療的活體供腎移植受者AMR的安全性和有效性。研究納入102例活體供腎移植受者，接受了脫敏治療的受者移植后，51例受者接受標(biāo)準(zhǔn)治療（血漿置換+IVIG），51例接受Ecu治療。主要終點(diǎn)是移植術(shù)后第9周治療失敗率，包括活檢證實(shí)的急性AMR、移植物丟失、死亡或失訪。結(jié)果顯示，Ecu治療耐受性良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。Ecu治療和標(biāo)準(zhǔn)治療的失敗率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（9.8%比13.7%，P=0.760）；評估納入Ⅰ級AMR時，Ecu和標(biāo)準(zhǔn)治療的失敗率分別為11.8%和29.4%（P=0.048）。研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Ecu在預(yù)防活體供腎移植致敏受者急性AMR方面具有潛在的益處。Glotz等[12]報道了應(yīng)用Ecu預(yù)防需要脫敏治療的尸體供腎移植受者AMR的安全性和有效性。結(jié)果顯示，Ecu治療組治療失敗率低于標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制方案治療組（8.8%比40%，P＜0.001）。隨訪36個月時，移植物存活率為83.4%，受者生存率為91.5%。Ecu治療耐受性良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究者認(rèn)為，Ecu具有預(yù)防急性AMR損傷的潛力。Tan等[13]報道了應(yīng)用Ecu治療腎移植術(shù)后早期急性AMR的回顧性觀察研究。15例受者在移植術(shù)后10（7～11）d出現(xiàn)早期活動性AMR，并接受Ecu和（無）血漿置換治療。在接受治療的1周內(nèi)，估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）從21 mL/min上升至34 mL/min（P=0.001）；4～6個月內(nèi)12例活檢受者中只有2例出現(xiàn)持續(xù)活動性AMR。最后一次隨訪時[中位時間13（12～19）個月 ]，eGFR 上升至 52（46～60）mL/min，無移植物丟失。研究者認(rèn)為對于腎移植術(shù)后早期活動性AMR或DSA突然升高（活檢無法確診）的受者，及時給予Ecu治療是安全有效的。

1.2.3 抗IL-6單抗及IL-6受體拮抗劑 IL-6受體拮抗劑托珠單抗（tocilizumab，TCZ）治療慢性AMR具有穩(wěn)定移植腎功能，延緩移植腎失功的作用[14]。Shin等[15]對TCZ治療慢性AMR的機(jī)制進(jìn)行探索研究發(fā)現(xiàn)，IgG亞群中IgG1和IgG3亞類是CDC、ADCC的有效效應(yīng)抗體，是AMR的關(guān)鍵介質(zhì)。研究者檢查了TCZ治療慢性AMR對總IgG、IgG1～4亞類和抗HLA-IgG（總和及亞類）的影響。對12例經(jīng)IVIG+利妥昔單抗治療無效、應(yīng)用或未應(yīng)用血漿置換的慢性AMR受者，在TCZ治療前后（8 mg/kg，每月1次，共6次）采集存檔血漿，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immune absorbent assay，ELISA）檢測抗HLA總IgG、IgG3和IgG4，用Luminex法檢測DSA。結(jié)果顯示，TCZ降低了總IgG和IgG1～3及抗HLA總IgG和抗IgG3水平，而對照組治療后以上抗體水平無明顯下降。提示TCZ非特異性地抑制B細(xì)胞活化導(dǎo)致的IgG生成，可能是通過抑制IL-6介導(dǎo)的B細(xì)胞和漿細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，有助于慢性AMR的防治。另一項研究報道了新型抗IL-6單抗（clazakizumab）治療慢性AMR合并移植腎腎小球病變受者后，其DSA相對強(qiáng)度評分（relative intensity score，RIS）改善[16]。該項Ⅰ～Ⅱ期、單中心、開放標(biāo)簽的臨床研究，納入10例病理診斷為AMR伴DSA陽性，并接受clazakizumab治療的受者。所有受者治療后C-反應(yīng)蛋白水平均下降；治療12個月后，平均DSA RIS持續(xù)下降，平均eGFR保持穩(wěn)定，無藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)；治療18個月后腎功能穩(wěn)定，DSA RIS有所改善。因此，clazakizumab有希望成為慢性AMR的治療選擇，但中長期療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2.4 達(dá)雷木單抗 達(dá)雷木單抗（daratumumab）是一種抗?jié){細(xì)胞治療的新藥，為IgG1人源化單克隆抗體，可直接作用于CD38。CD38是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，參與細(xì)胞黏附、鈣依賴性信號級聯(lián)反應(yīng)、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞活化、B細(xì)胞產(chǎn)生IgG1及T細(xì)胞信號傳導(dǎo)等過程[16-17]。達(dá)雷木單抗通過經(jīng)典的Fc依賴性效應(yīng)機(jī)制（包括ADCC、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用和CDC）消除CD38+細(xì)胞。由于達(dá)雷木單抗能夠消耗產(chǎn)生DSA的細(xì)胞，因而可能比硼替佐米更有臨床應(yīng)用優(yōu)勢，而且它不會帶來與蛋白酶體抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)。動物實(shí)驗(yàn)中移植前使用來自主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）不匹配供體皮膚致敏的8只獼猴，其中4只使用達(dá)雷木單抗脫敏的獼猴與未使用的獼猴相比，DSA水平下降（13%比57.9%，P＜0.05），移植腎存活時間延長（28.0 d比5.2 d，P＜0.01）。未來在人體應(yīng)用達(dá)雷木單抗需要解決治療后如何鞏固療效、防治DSA反彈等問題。

1.2.5 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑可能增加排斥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，通常不應(yīng)用于高致敏腎移植受者。幾乎所有研究mTOR抑制劑與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）關(guān)系的試驗(yàn)都將高致敏受者排除在研究對象之外。有研究回顧性分析了2013年6月至2016年12月71例校正群體反應(yīng)性抗體（calculated panel reactive antibody，cPRA）≥50%的腎移植受者[18]。免疫抑制方案為CNI（他克莫司）+糖皮質(zhì)激素+霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）（38例）或CNI+mTOR抑制劑（依維莫司或西羅莫司）（33例）。兩組受者人口學(xué)和免疫學(xué)危險性相似，約90%的受者接受了淋巴細(xì)胞耗竭劑誘導(dǎo)。Cox回歸分析顯示在無排斥反應(yīng)生存期、活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)方面，mTOR抑制劑比MPA的結(jié)果更優(yōu)（單因素分析，P=0.031；多因素分析，P=0.040）。兩組術(shù)后1年腎功能和他克莫司血藥谷濃度、3個月和1年的Banff慢性病變評分及dnDSA水平變化比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。研究結(jié)果提示對于高致敏腎移植受者，CNI與mTOR抑制劑聯(lián)合也是一種可應(yīng)用的治療選擇。

1.2.6 AMR治療專家共識 國際器官移植協(xié)會（The Transplantation Society，TTS）2019年組織了全球相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜已杏?，形成了《AMR治療推薦專家共識》（以下簡稱共識），臨床可操作性強(qiáng)，對腎移植科醫(yī)師具有重要的臨床參考價值[19]，共識提出了AMR臨床表型的概念，將AMR按照腎移植術(shù)后發(fā)生時間以及DSA是preDSA或dnDSA分成兩大類，即早期急性AMR（移植術(shù)后發(fā)生時間≤30 d）和晚期活動性AMR（移植術(shù)后發(fā)生時間＞30 d）。早期急性AMR主要與preDSA相關(guān)，記憶性B細(xì)胞激發(fā)，DSA寬度及強(qiáng)度（MFI）突然增強(qiáng)，移植前交叉配型陽性率高，臨床表現(xiàn)為突發(fā)移植腎功能障礙，多在移植術(shù)后7～10 d出現(xiàn)，組織學(xué)C4d 多為陽性，并合并有血栓性微血管病變，如未能識別、治療不及時或不當(dāng)，移植腎將迅速失功。共識推薦將血漿置換、IVIG和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用作為“標(biāo)準(zhǔn)治療”，以去除循環(huán)DSA和（或）減少DSA生成。血漿置換依據(jù)DSA抗體強(qiáng)度每日或隔日1次，共6次；IVIG在每次血漿置換后給予100 mg/kg靜脈注射作為補(bǔ)充，或血漿置換治療結(jié)束后應(yīng)用（2 g/kg）；同時聯(lián)合糖皮質(zhì)激素沖擊治療。在急性移植物丟失風(fēng)險較高的情況下，可增加輔助治療，包括利妥昔單抗（抗CD20單抗）、終末補(bǔ)體抑制劑（Ecu）和脾臟切除。晚期活動性AMR（包括慢性活動性AMR）發(fā)展緩慢，移植腎失功多在移植術(shù)后數(shù)月至數(shù)年出現(xiàn)。若DSA為preDSA，與預(yù)存漿細(xì)胞反應(yīng)激活有關(guān)，初始表現(xiàn)有或無腎功能障礙或蛋白尿，移植前交叉配型及C1q-DSA陽性率高，抗體MFI高，可采用血漿置換+IVIG+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)治療，或聯(lián)合利妥昔單抗。若DSA為dnDSA，免疫抑制強(qiáng)度不足、受者依從性差是重要誘因，DSA多為抗HLA Ⅱ類抗體，尤其是HLA-DQ，臨床表現(xiàn)為蛋白尿和腎功能障礙。共識建議所有受者應(yīng)同時治療T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（T cell-mediated rejection，TCMR）、優(yōu)化免疫抑制治療及改善受者依從性，包括使用他克莫司（目標(biāo)血藥谷濃度＞5 ng/mL）和維持使用糖皮質(zhì)激素，可選擇聯(lián)合應(yīng)用血漿置換+IVIG+利妥昔單抗[19]。

2 免疫抑制優(yōu)化應(yīng)用與調(diào)控

2.1 HLA全相配型親屬活體腎移植

傳統(tǒng)的依據(jù)HLA配型結(jié)果設(shè)定的免疫抑制方案和劑量近年來受到較多挑戰(zhàn)，HLA配型以外的免疫因素同樣可能影響移植腎的長期預(yù)后，應(yīng)引起關(guān)注。Ossman等[20]對2002年至2012年法國國家數(shù)據(jù)庫中28家移植中心數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素和多因素回顧性分析，以確定HLA全相配型親屬活體供腎移植受者發(fā)生排斥反應(yīng)的危險因素。納入研究的總計27 218例腎移植受者，其中163例HLA全相配型親屬活體供腎移植。在免疫抑制治療方面，約60%的受者使用多克隆或單克隆抗體誘導(dǎo)治療，28%未接受CNI治療，36%在維持期未接受糖皮質(zhì)激素治療?；顧z證實(shí)21例受者發(fā)生急性排斥反應(yīng)（12.9%），發(fā)生于移植術(shù)后平均24個月，28.5%的受者在免疫抑制劑劑量最小化后發(fā)生。與排斥反應(yīng)相關(guān)的因素有受者年齡（P=0.003）、供者的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）（P=0.01）和免疫抑制劑劑量最小化（P＜0.001）。研究者認(rèn)為盡管HLA完全匹配，但在減少免疫抑制治療后，可能會導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)，尤其對于年輕的腎移植受者更應(yīng)謹(jǐn)慎。

2.2 調(diào)節(jié)性細(xì)胞治療

使用細(xì)胞制劑（cell-based medicinal product，CBMP）是器官移植領(lǐng)域減輕全身免疫抑制的創(chuàng)新技術(shù)。研究者在腎移植受者臨床試驗(yàn)中測試了多個調(diào)節(jié)性CBMP，以確定當(dāng)減少免疫抑制治療聯(lián)合進(jìn)行時，調(diào)節(jié)性CBMP的安全性[21]。該項Ⅰ～Ⅱ a期臨床試驗(yàn)，是由法國、德國、意大利、英國和美國的8家醫(yī)院進(jìn)行的單臂試驗(yàn)（隨訪60周）。研究對象為年齡≥18歲的活體供腎移植受者，對照組給予巴利昔單抗+糖皮質(zhì)激素+MPA+他克莫司的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。治療組受者接受含有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）、樹突狀細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的6種CBMP中的1種，主要終點(diǎn)是移植術(shù)后60周內(nèi)活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)及不良事件。共104例受者接受用藥并納入分析，其中對照組66例，治療組38例。對照組和治療組受者的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率分別為12%和16%。15例（39%）給予CBMP的受者成功撤除MPA，并維持他克莫司單藥治療。綜合不良事件和急性排斥反應(yīng)數(shù)據(jù)顯示，與對照組比較，治療組無安全性問題，且感染事件更少。研究者認(rèn)為在活體供腎移植受者中，CBMP治療是可行和安全的，并且感染性并發(fā)癥較少，對于腎移植受者是一種潛在、有希望的有效治療方法，可以最大限度減輕全身免疫抑制的不良影響。

德國柏林Charite大學(xué)醫(yī)院Roemhild等[22]報道了Treg在腎移植中最小化免疫抑制應(yīng)用研究的Ⅰ～Ⅱa期臨床試驗(yàn)，以客觀評估活體供腎移植受者術(shù)后注入自體天然Treg（natural Treg，nTreg）是否可重塑免疫平衡。腎移植術(shù)后7 d，CD4+CD25+Foxp3+nTreg制劑靜脈注射（0.5、1.0、2.5～3.0×106/kg），隨后逐步減少三聯(lián)免疫抑制至低劑量他克莫司單藥治療至第48周。主要的臨床和安全終點(diǎn)采用第60周復(fù)合終點(diǎn)，隨訪3年。結(jié)果表明所有受者可以在腎移植2周前取自體外周血40～50 mL，nTreg有足夠的產(chǎn)量、純度和功能性。nTreg 3個劑量遞增組均未發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性，nTreg組和對照組3年移植物存活率均為100%，臨床和安全性表現(xiàn)相似，nTreg組11例受者取得穩(wěn)定的單一免疫抑制治療（73%），而對照組保持不變標(biāo)準(zhǔn)的二聯(lián)或三聯(lián)免疫抑制劑治療。應(yīng)用nTreg治療后，常規(guī)T細(xì)胞激活減少，多克隆T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楣芽寺細(xì)胞受體譜。研究者認(rèn)為，自體nTreg應(yīng)用于腎移植受者安全可行、耐受性好，未來可進(jìn)一步提高療效，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的低劑量免疫抑制劑應(yīng)用，甚至使所有受者完全撤除免疫抑制劑。下一代Treg技術(shù)需要強(qiáng)調(diào)功能的穩(wěn)定性和特異性以對抗免疫抑制劑的影響，及提高對預(yù)存記憶性或效應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)效果。研究者認(rèn)為需要進(jìn)一步探索最佳nTreg劑量。目前穩(wěn)健的nTreg藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacturing practice，GMP）生產(chǎn)工藝是關(guān)鍵技術(shù)，為正在進(jìn)行開發(fā)更先進(jìn)的下一代基因修飾產(chǎn)品（如嵌合抗原受體的nTreg）、提高過繼性細(xì)胞治療療效奠定了基礎(chǔ)。

2.3 免疫耐受誘導(dǎo)

誘導(dǎo)免疫耐受是器官移植領(lǐng)域的重要理想目標(biāo)。Lee等[23]對臨床誘導(dǎo)免疫耐受的預(yù)處理方案進(jìn)行了改良，以誘導(dǎo)MHC錯配的腎-骨髓聯(lián)合移植受者的特異性耐受。8例MHC錯配患者接受腎-骨髓聯(lián)合移植治療。初始預(yù)處理方案（方案1）為環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗+抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）+胸腺照射。他克莫司+糖皮質(zhì)激素用于維持免疫抑制治療。1例成功終止免疫抑制治療14個月，但出現(xiàn)一過性急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。通過減少環(huán)磷酰胺劑量和添加氟達(dá)拉濱對預(yù)處理方案進(jìn)行修改（方案2）。最后減少氟達(dá)拉濱和ATG劑量（方案3）。短串聯(lián)重復(fù)法檢測到所有受者均短暫出現(xiàn)混合嵌合體，持續(xù)3～20周。在接受方案2治療的3例受者中，1例受者成功地停用了超過35個月的免疫抑制治療，但另外2例患有嚴(yán)重的BK病毒相關(guān)性腎病。接受方案3治療的3例受者耐受性良好，并且成功停用免疫抑制治療超過4～41個月。此外，在隨訪期間，所有受者都無dnDSA產(chǎn)生。研究者認(rèn)為，臨床通過優(yōu)化預(yù)處理方案，誘導(dǎo)腎-骨髓聯(lián)合移植后的混合嵌合體產(chǎn)生，可以獲得長期的移植腎存活而無需維持免疫抑制治療。

3 移植感染

3.1 老年腎移植受者感染

與年輕腎移植受者比較，老年腎移植受者的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率較低，但感染并發(fā)癥的發(fā)生率較高。不同抗體誘導(dǎo)治療后感染風(fēng)險有無區(qū)別？有研究比較老年腎移植受者使用ATG和巴利昔單抗誘導(dǎo)治療后感染并發(fā)癥的發(fā)生情況[24]。146例年齡≥65歲的腎移植受者納入研究，接受ATG或巴利昔單抗誘導(dǎo)治療。與巴利昔單抗組受者比較，ATG組受者的總體感染率較高（56%比77%，P=0.01），包括細(xì)菌感染（39%比54%，P=0.08）和病毒感染（35%比51%，P=0.05），其中巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染率較高（6%比32%，P＜0.001）。多因素分析結(jié)果顯示，ATG誘導(dǎo)治療是感染風(fēng)險增加的唯一獨(dú)立危險因素[校正后的風(fēng)險比（hazard ratio，HR） 1.71，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.04～2.83，P=0.04]。

3.2 CMV感染

CMV耐藥如未能及時發(fā)現(xiàn)及處理，將嚴(yán)重影響移植預(yù)后，甚至威脅受者生命。研究者對18例CMV血癥受者保存的臨床標(biāo)本進(jìn)行二代測序（nextgeneration sequencing，NGS）發(fā)現(xiàn)，4例出現(xiàn)遷延性CMV血癥，并伴有UL97/UL54耐藥突變。1例出現(xiàn)UL97 A594V突變（對更昔洛韋耐藥性增加5～10倍）；1例在感染期間的不同時間點(diǎn)存在病毒亞群的變化，最終在沒有任何針對性治療調(diào)整的情況下恢復(fù)；1例出現(xiàn)更昔洛韋耐藥性CMV感染，Sanger測序并未發(fā)現(xiàn)任何耐藥突變，但NGS顯示UL54 E756K突變（與更昔洛韋和西多福韋耐藥相關(guān)）；1例在接受二次纈更昔洛韋預(yù)防性治療的同時出現(xiàn)暴發(fā)性低水平CMV血癥，Sanger測序未檢測到耐藥突變，但NGS顯示UL97 H520Q突變（與更昔洛韋耐藥性增加5～10倍相關(guān)）[25]。該項研究表明，當(dāng)移植臨床出現(xiàn)難治性CMV感染時，傳統(tǒng)的Sanger測序可能無法檢測耐藥基因突變，可采用NGS檢測分析，以調(diào)整治療策略。

3.3 愛潑斯坦-巴爾病毒感染

愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是移植后淋巴組織增生性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disease，PTLD）的高危因素，如何早期發(fā)現(xiàn)高危人群十分重要。Maloney等[26]研究EBV相關(guān)性PTLD受者EBV基因組變異的高危因素，EBV全基因組分析結(jié)果顯示，在PTLD受者的EBV基因組中發(fā)現(xiàn)了變異（插入、缺失、單核苷酸改變或多個序列核苷酸變異），并在潛伏期基因中增加。與從無PTLD受者分離的基因組相比，PTLD受者的基因組中EBNA3C基因存在更多的非同義變異，且15個非同義變異（包括EBNA3C中的8個）與PTLD的發(fā)生有關(guān)。研究結(jié)果顯示，對器官移植受者尤其是PTLD較為高發(fā)的兒童器官移植受者，對EBV全基因組分析評價有利于PTLD的早期防治。

3.4 新型冠狀病毒感染

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染的腎移植受者被建議盡量減少免疫抑制劑和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的使用，但結(jié)果不理想。鑒于環(huán)孢素的抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，Rodriguez-Cubillo等[27]報道了環(huán)孢素治療腎移植受者嚴(yán)重SARS-CoV-2感染的作用。該研究于2020年3月15日至4月24日納入29例感染SARSCoV-2的腎移植受者，根據(jù)治療策略分為CNI最小化治療組（6例）和環(huán)孢素治療組（23例），后者中有15例是由他克莫司治療轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素治療。所有受者均停用MPA和（或）mTOR抑制劑，且均考慮羥氯喹治療，但無抗病毒藥物治療。CNI最小化治療組3 例（50%）死亡，1例（17%）需要機(jī)械通氣；環(huán)孢素治療組3例（13%）死亡，未發(fā)生腎功能惡化，且未觀察到排斥反應(yīng)表現(xiàn)。研究者認(rèn)為，鑒于SARSCoV-2感染有純病毒感染和炎癥過程兩個主要階段，不同階段具有不同的預(yù)后和治療意義。因此，確定疾病的階段并采取相應(yīng)的治療方案具有重要意義。在腎移植受者中，免疫系統(tǒng)被免疫抑制劑改變，控制感染和排斥反應(yīng)之間的平衡更為復(fù)雜。考慮到環(huán)孢素在抑制病毒復(fù)制、維持移植腎功能和減輕排斥反應(yīng)等方面的作用，其在SARS-CoV-2感染病程中是安全有效的，與本研究中環(huán)孢素的治療效果良好相一致。

3.5 疫苗與感染

“上醫(yī)醫(yī)未病之病”，疫苗對普通患者預(yù)防疾病至關(guān)重要，腎移植受者是感染高風(fēng)險人群，預(yù)防感染更為重要。但在強(qiáng)效免疫抑制劑應(yīng)用環(huán)境下應(yīng)用與免疫應(yīng)答相關(guān)的疫苗是否有效和安全？近期發(fā)表的《慢性腎病所有階段疫苗接種實(shí)用指南：含透析或腎移植受者》（以下簡稱指南）提供了重要參考建議[28]。指南強(qiáng)調(diào)，腎移植受者仍有較高的感染風(fēng)險，疫苗可對相關(guān)疾病進(jìn)行預(yù)防。隨著腎移植術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用，受者對疫苗的反應(yīng)通常會減弱，因此，應(yīng)在移植術(shù)前盡量完善疫苗接種。此外，考慮到腎移植受者的免疫反應(yīng)降低，應(yīng)注意家庭成員、密切接觸者和衛(wèi)生保健工作者的疫苗接種，按照美國免疫接種咨詢委員會（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）指南接種疫苗，特別注意每年流行性感冒（流感）疫苗的接種。腎移植術(shù)后接種疫苗的最佳時間尚無權(quán)威研究，大多數(shù)移植中心在腎移植術(shù)后3～6個月，或治療排斥反應(yīng)后再給受者接種疫苗。如果在社區(qū)爆發(fā)了傳染病（如流感），即使在移植術(shù)后3個月內(nèi)，也應(yīng)考慮給受者接種疫苗。大多數(shù)滅活疫苗可安全接種，沒有明顯的排斥反應(yīng)風(fēng)險。疫苗接種可能與新生抗HLA抗體的發(fā)展有關(guān)，但通常這些抗體都不是DSA，一般與不良結(jié)局無關(guān)。腎移植術(shù)后通常不推薦應(yīng)用活疫苗，如麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹三聯(lián)疫苗（measles-mumps-rubella vaccine，MMR）、水痘疫苗、帶狀皰疹疫苗和黃熱病疫苗等，因?yàn)樵诿庖咭种频那闆r下存在病毒持續(xù)復(fù)制的風(fēng)險。對于腎移植術(shù)前未進(jìn)行充分接種的兒童，術(shù)后接種MMR或水痘疫苗的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。腎移植術(shù)后應(yīng)用MMR的研究中，術(shù)后1年的血清學(xué)反應(yīng)范圍為41%～62%，尚無發(fā)展成臨床疾病的證據(jù)。腎移植術(shù)后應(yīng)用水痘疫苗的研究中，通常認(rèn)為移植后期（8個月至6年）相對安全，部分受者接種后出現(xiàn)發(fā)熱和水泡病變，應(yīng)用阿昔洛韋可有效緩解。有研究報道腎移植受者接種疫苗后出現(xiàn)播散型水痘帶狀皰疹病毒，其中1例是疫苗毒株造成的。因此，盡管安全性資料有增長，但腎移植術(shù)后接種活疫苗一般僅限于研究性試驗(yàn)。

4 移植后惡性腫瘤

針對器官移植受者術(shù)后惡性腫瘤的靶向治療逐漸增多，其不良反應(yīng)特別是誘發(fā)急性排斥反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)引起高度關(guān)注。Krishnamoorthy等[29]報道應(yīng)用嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治療3例實(shí)體器官移植（心臟移植1例，腎移植1例，胰腎聯(lián)合移植1例）后并發(fā)難治性PTLD。研究結(jié)果顯示，3例受者均出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如細(xì)胞因子釋放綜合征、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征以及AKI（需要腎臟替代治療）。研究者認(rèn)為，目前CAR-T治療PTLD受者的免疫抑制劑聯(lián)用方法尚無共識，因此，未來的研究需要探究在不增加CAR-T相關(guān)毒性的情況下提高其療效。

5 無創(chuàng)檢測與生物標(biāo)志物

5.1 供者來源性細(xì)胞游離DNA

供者來源性細(xì)胞游離DNA（donor-derived cellfree DNA，dd-cfDNA）是一種無創(chuàng)性監(jiān)測移植腎損傷和排斥反應(yīng)的重要生物標(biāo)志物。Stites等[30]研究結(jié)果表明，高水平的dd-cfDNA可提示發(fā)生TCMR 1A和臨界排斥反應(yīng)的受者存在移植物損傷的高風(fēng)險。該項研究評估了來自美國11個中心的79例診斷為TCMR 1A或臨界排斥反應(yīng)受者的臨床結(jié)果，42例受者dd-cfDNA升高水平，37例降低。dd-cfDNA水平升高預(yù)示不良臨床結(jié)果，dd-cfDNA水平升高者與dd-cfDNA水平降低者比較，隨訪6個月平均eGFR下降比例增多（8.5%比0，P=0.004）；dnDSA發(fā)生率升高（40.0%比2.7%，P＜0.001）；未來或持續(xù)排斥反應(yīng)發(fā)生率增加（21.4%比0，P=0.003）。研究者認(rèn)為，dd-cfDNA的使用可作為Banff分類的補(bǔ)充，并對活檢中確定的TCMR 1A或臨界排斥反應(yīng)的受者進(jìn)行危險分層，具有較好的預(yù)測性。Oellerich等[31]研究顯示血漿中的dd-cfDNA定量較dd-cfDNA陽性率更有實(shí)際意義，研究對189例腎移植術(shù)后1年以上的受者進(jìn)行隨訪，在活檢證實(shí)的排斥反應(yīng)受者中，dd-cfDNA定量的中位數(shù)是狀態(tài)穩(wěn)定受者的3.3倍，dd-cfDNA陽性率的中位數(shù)則為狀態(tài)穩(wěn)定受者的2.0倍。急性腎小管壞死（acute tubular necrosis，ATN）與活檢證實(shí)的排斥反應(yīng)的結(jié)果類似。研究表明dd-cfDNA可檢測不充分的免疫抑制導(dǎo)致的亞臨床移植物損傷。dd-cfDNA定量比dd-cfDNA陽性率更能區(qū)分排斥反應(yīng)受者，并有助于避免不必要的活檢。

5.2 供者特異性記憶性B細(xì)胞

抗原再暴露時，供者特異性記憶性B細(xì)胞參與了血清HLA抗體庫的形成。有研究應(yīng)用最新方法研究腎移植受者術(shù)前供者特異性HLA抗體（DSA）、供者特異性記憶性B細(xì)胞源性HLA抗體（DSA-M）及其與AMR的關(guān)系[32]。采用Luminex單抗原珠法檢測，在3個時間點(diǎn)（移植術(shù)前，移植術(shù)后6、12個月）采集血漿和外周血單核細(xì)胞。血漿分析結(jié)果顯示，20例受者腎移植術(shù)前有35次檢測到DSA，其中9例受者（45%）檢測到DSA-M，35次DSA中有10次（29%）檢測到DSA-M。DSA合并DSA-M組的MFI中位數(shù)高于未合并DSA-M組（5 877比1 476），6例AMR和低MFI（＜3 000）的DSA受者中有3例出現(xiàn)DSA-M?？傮w而言，腎移植術(shù)前DSA合并DSA-M存在受者（亞）臨床AMR發(fā)生率較高，微血管炎癥程度較高。在17例受者腎移植術(shù)后DSA分析中，DSA持續(xù)存在受者術(shù)后DSA-M的發(fā)生率高于DSA非持續(xù)存在受者（50%比13%）。因此，研究者認(rèn)為DSA-M可進(jìn)行受者術(shù)前危險分層，作為DSA分析補(bǔ)充的新工具。

5.3 非HLA抗體

DSA對AMR和移植腎失功的影響已被證實(shí)，但非HLA抗體的作用仍不清楚。有研究報道了13種腎移植術(shù)前非HLA抗體及其與AMR組織學(xué)表現(xiàn)和移植腎失功的關(guān)系[33]。根據(jù)2017年Banff標(biāo)準(zhǔn)分類，研究對有AMR組織學(xué)表現(xiàn)的腎移植受者（203例）和匹配的無AMR組織學(xué)表現(xiàn)的腎移植受者（219例）采用多重發(fā)光分析法檢測多種非HLA抗體。在單變量和多變量模型中，僅抗Rho鳥苷二磷酸解離抑制劑2（anti-Rho guanosine diphosphate dissociation inhibitor 2，ARHGDIB）抗體（調(diào)整的 MFI≥1 000）是與移植腎失功相關(guān)的次要組織相容性復(fù)合體（HR2.7，95%CI1.3～5.4，P=0.007）。DSA和抗ARHGDIB抗體均陽性（調(diào)整的MFI≥1 000）的受者移植失敗風(fēng)險增加 19.5倍（95%CI6.0～63.9，P＜0.000 1），僅DSA陽性的受者移植失敗風(fēng)險增加4.4倍（95%CI2.4～8.2，P＜0.000 1），僅抗ARHGDIB抗體陽性（調(diào)整的MFI≥2 000）的受者移植失敗風(fēng)險增加4.1倍（95%CI1.4～11.7，P=0.009）。AMR組織學(xué)表現(xiàn)與ARHGDIB基因腎內(nèi)表達(dá)增加相關(guān)，移植失敗與抗ARHGDIB抗體無相關(guān)性。移植術(shù)前抗ARHGDIB抗體的存在對DSA伴有AMR組織學(xué)表現(xiàn)受者移植物失功的風(fēng)險有影響。該研究中的其他非HLA抗體，包括抗血管緊張素Ⅱ 1型受體的抗體，不參與危險分層，也不能解釋無DSA時的AMR組織學(xué)表現(xiàn)。

5.4 尿液綜合評分

尿液檢測無創(chuàng)、簡便、有效，并能動態(tài)監(jiān)測急性排斥反應(yīng)，在移植臨床具有重要意義。Yang等[34]基于6種尿液DNA、蛋白質(zhì)和代謝生物標(biāo)志物[細(xì)胞 游 離DNA（cell-free DNA，cfDNA）、甲基化cfDNA、聚集素蛋白、總蛋白、尿肌酐和CXC趨化因子配體10（CXC chemokine ligand 10，CXCL10）]進(jìn)行尿液綜合評分。尿液綜合評分診斷急性排斥反應(yīng)的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.99，靈敏度和特異度分別為0.952和0.959，且尿液綜合評分預(yù)測急性排斥反應(yīng)發(fā)生在血清肌酐升高前。

5.5 細(xì)環(huán)病毒載量

細(xì)環(huán)病毒（torque teno virus，TTV）是一種能同時評價感染和排斥反應(yīng)風(fēng)險的生物標(biāo)志物，對免疫抑制調(diào)控具有重要意義。非致病性和普遍存在的TTV與實(shí)體器官移植受者的免疫抑制是否相關(guān)？一項前瞻性研究將TTV定量分析用于移植物排斥反應(yīng)和感染的風(fēng)險分層[35]。386例腎移植受者在術(shù)后12個月內(nèi)接受血漿TTV載量監(jiān)測。TTV載量在術(shù)后3個月末達(dá)到峰值，之后趨于穩(wěn)定。術(shù)后1年，在活檢診斷出的排斥反應(yīng)和感染的背景下，分析術(shù)后3個月后的TTV載量。TTV載量每對數(shù)增長1次，排斥反應(yīng)發(fā)生率下降22%[比值比（odds ratio，OR） 0.78，P=0.027]，但感染率上升11%（OR1.11，P＜0.001）。TTV載量分別在診斷排斥反應(yīng)前14 d和感染發(fā)生前27 d得到量化檢測。研究結(jié)果將TTV載量1×106～1×108copies/mL定義為最大限度減少排斥反應(yīng)和感染風(fēng)險的最適范圍。研究者認(rèn)為，可啟動一項介入性試驗(yàn)，評估TTV載量指導(dǎo)免疫抑制調(diào)整對減輕腎移植受者感染和排斥反應(yīng)的有效性。

6 供者器官保存、修復(fù)及利用

6.1 高腎臟供者概況指數(shù)供腎腎移植

采用腎臟供者概況指數(shù)（kidney donor profile index，KDPI）評價腎移植風(fēng)險與獲益，有益于供器官合理充分利用。一項研究報道顯示，在美國每年超過一半KDPI＞85%的供腎被丟棄，但這類供腎可改善尿毒癥患者的生存率[36]。高KDPI供腎腎移植的潛在風(fēng)險取決于受者的整體健康狀況，因此，應(yīng)對腎移植受者功能狀態(tài)進(jìn)行評估。該項研究所分析的隊列包括2005年至2014年接受透析的成人尸體供腎移植候選者，比較不同Karnofsky性能評分（Karnofsky performance score，KPS）（10～40 分、50～70 分 和80～100分）與不同供腎質(zhì)量的透析和移植結(jié)果。當(dāng)KDPI為0～99%時，KPS 10～40分的腎移植受者中位生存時間≥4.38年，而透析患者的中位生存時間為3.21年；KPS≥50分時，透析患者中位生存時間為5.82年，腎移植受者為6.60年；在KDPI＜100%時，腎移植受者中位生存時間≥7.83年。風(fēng)險調(diào)整分析表明，KDPI為81%～99%時，患者腎移植比透析獲益大。Motter等[37]分析移植受者科學(xué)注冊系統(tǒng)（Registry of Transplant Recipients，SRTR）2009年 至 2018年149 976例接受高KDPI供腎腎移植受者資料，結(jié)果顯示，適當(dāng)選擇高KDPI供腎可以縮短移植等待時間并提高受者生存率，拒絕高KDPI供腎后，45%的患者最終獲得移植，21%死亡，20%被移除等待名單，14%仍然在等待。高KDPI供腎腎移植有潛在的死亡風(fēng)險，其生存獲益取決于KDPI的范圍。接受KDPI 80%～95%的供腎，生存獲益提高27%，接受KDPI 96%～100%的供腎，生存獲益提高17%。

6.2 AKI供腎腎移植

AKI供腎是否影響移植腎預(yù)后？Sonnenberg等[38]利用器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）供腎數(shù)據(jù)庫資料，共計納入7 660例發(fā)生AKI的供者（AKI 3期占33.2%）。研究結(jié)果顯示，與正常組比較，AKI供腎腎移植受者術(shù)后3年內(nèi)移植腎失功的發(fā)生率（未調(diào)整風(fēng)險）并未升高（15.5%比15.1%，P=0.2）。經(jīng)過風(fēng)險調(diào)整后，AKI供腎腎移植受者移植腎失功的發(fā)生率略有升高（HR1.05，95%CI1.01～1.09）；AKI供腎腎移植受者12個月的平均eGFR值較低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，風(fēng)險調(diào)整后的結(jié)果相似。研究結(jié)果提示，合理利用AKI供腎有助于縮短尿毒癥患者等待腎移植的時間。

6.3 老年心臟死亡器官捐獻(xiàn)供腎腎移植

接受老年心臟死亡器官捐獻(xiàn)（donation after cardiac death，DCD）供腎是充分利用供腎、解決供腎短缺的重要途徑。Yu等[39]分析SRTR數(shù)據(jù)庫2010年至2018年92 081例腎移植等待者接受和拒絕年齡≥50歲的老年DCD供腎情況及預(yù)后。結(jié)果顯示，拒絕和接受老年供腎的患者1、2、5年生存率分別為94%比95%、87%比92%、70%比82%（P＜0.001）。在拒絕老年DCD供腎的88 464例等待者中，只有28%在等待平均3.7年后獲得非老年DCD供腎。在拒絕老年DCD供腎6年后，8%的等待者仍在等待，23%的等待者已經(jīng)死亡。接受老年DCD供腎使病死率下降41%。

6.4 氧合機(jī)械灌注對腎移植預(yù)后影響

低溫氧合機(jī)械灌注（hypothermic oxygenated machine perfusion，HOMP）是否改善腎移植預(yù)后？有研究表明低溫機(jī)械灌注（hypothermic machine perfusion，HMP）可改善腦死亡器官捐獻(xiàn)（donation after brain death，DBD）供腎腎移植的長期移植物存活，但對DCD供腎則沒有改善作用，HMP的益處仍存在一些爭議。Jochmans等[40]報道在歐洲19個移植中心開展的隨機(jī)、雙盲、匹配的Ⅲ期臨床研究，分析HOMP是否可以改善腎移植受者的預(yù)后。供腎來源于年齡≥50歲的DCD供者，2個腎臟被移植到2個不同的受者中，分別進(jìn)行HOMP保存（HOMP組）和HMP保存（HMP組）。結(jié)果顯示，與HMP組比較，HOMP組受者術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率下降（16%比11%，P=0.032），兩組移植物失功發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.028）。研究者認(rèn)為，供腎采用HOMP保存是安全的，與HMP相比，HOMP可減少術(shù)后并發(fā)癥和移植物失功的發(fā)生風(fēng)險。

6.5 細(xì)胞治療用于供腎機(jī)械灌注

細(xì)胞治療對充分利用供腎，改善腎移植預(yù)后具有巨大潛在價值，但其能否通過灌注液減輕移植腎的缺血-再灌注損傷尚無定論。多能成體祖細(xì)胞（multipotent adult progenitor cell，MAPC）具有強(qiáng)效免疫調(diào)節(jié)特性，可最大限度地減少缺血-再灌注損傷。有研究將5對供腎同時進(jìn)行常溫機(jī)械灌注7 h后，隨機(jī)分配至MAPC治療組和對照組，取灌注液、尿液和組織活檢的樣本進(jìn)行比較[41]。結(jié)果顯示，MAPC治療組腎移植術(shù)后尿量增多（P=0.009），腎損傷相關(guān)生物標(biāo)志物中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）表達(dá)下降（P=0.012），IL-1β表達(dá)下調(diào)（P=0.050），IL-10表達(dá)上調(diào)（P＜0.047），吲哚胺-2,3-雙加氧酶（indoleamine-2,3-dioxygenase，IDO）表達(dá)上調(diào)（P=0.050）；超聲造影顯示皮質(zhì)和髓質(zhì)微血管灌注改善（P=0.019和P=0.001）；趨化模型結(jié)果顯示，MAPC治療組中性粒細(xì)胞募集減少（P＜0.001）；免疫熒光結(jié)果顯示，常溫機(jī)械灌注時腎臟血管周圍間隙有標(biāo)記過的MAPC。該研究首次成功在常溫機(jī)械灌注期間對人類腎臟進(jìn)行細(xì)胞治療。MAPC可改善臨床結(jié)局，這種新的細(xì)胞治療方法在移植術(shù)前器官修復(fù)中的應(yīng)用前景令人鼓舞。

7 腎移植術(shù)后腎病復(fù)發(fā)

7.1 局灶節(jié)段性腎小球硬化

腎移植術(shù)后局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）復(fù)發(fā)是造成移植腎丟失的主要危險因素，但其原發(fā)病、臨床預(yù)測指標(biāo)以及對治療的應(yīng)答仍不清楚。Uffing等[42]報道了一項觀察性、多中心、國際隊列研究，對2005年至2015年的腎移植受者進(jìn)行了篩查，以診斷其特發(fā)性FSGS，并記錄有關(guān)移植、臨床結(jié)局、治療方法和其他危險因素。研究結(jié)果顯示，11 742例腎移植受者中，176例原發(fā)性FSGS受者被納入研究。57例（32%）FSGS復(fù)發(fā)，其中39%的受者在平均5年內(nèi)移植腎失功。Cox回歸分析顯示，F(xiàn)SGS復(fù)發(fā)受者較無復(fù)發(fā)受者的移植腎丟失風(fēng)險高（HR4.80，95%CI2.85～12.16，P＜0.001）；Cox回歸分析顯示，原發(fā)病發(fā)作時的年齡越大，復(fù)發(fā)的風(fēng)險越高。血漿置換和利妥昔單抗是最常見的治療方法（81%），57%的受者出現(xiàn)部分或完全緩解，并且移植腎存活率有所改善。該項研究結(jié)果表明，32%的FSGS患者會在腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)，并且會導(dǎo)致移植腎丟失風(fēng)險增加5倍。治療反應(yīng)與臨床結(jié)局相關(guān)，但僅一半受者會出現(xiàn)治療反應(yīng)。

7.2 膜性腎病

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是腎移植術(shù)后一種較為少見的并發(fā)癥，可分為復(fù)發(fā)性和新發(fā)性MN，移植術(shù)后MN的臨床、病理和免疫遺傳學(xué)特征以及新發(fā)性和復(fù)發(fā)性MN之間的差異尚不清楚。Batal等[43]報道了MN患者 HLA分型和同種免疫與移植術(shù)后MN的關(guān)系。研究納入來自北美和歐洲5個醫(yī)學(xué)中心的77例腎移植術(shù)后MN受者（27例新發(fā)性，50例復(fù)發(fā)性），同時選取未出現(xiàn)MN復(fù)發(fā)的腎移植受者作為無復(fù)發(fā)對照組（43例）。結(jié)果顯示，與復(fù)發(fā)性MN比較，新發(fā)性MN受者AMR發(fā)生率較高，移植物存活率較低。HLA-DQ2和HLA-DR17在復(fù)發(fā)性MN受者中較新發(fā)性MN受者更為常見，但與無復(fù)發(fā)對照組相似。在93例MN腎移植受者中，受者年齡大、HLA-A3、無糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案和活體供腎移植是MN復(fù)發(fā)的危險因素。該項研究認(rèn)為，新發(fā)性和復(fù)發(fā)性MN可能代表不同的疾病，新發(fā)性MN與體液同種免疫和保護(hù)性結(jié)局有關(guān)，復(fù)發(fā)性MN可能與受者年齡較大、HLA-A3抗原、無糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案和活體供腎移植等危險因素有關(guān)。

8 多因素影響移植腎長期存活

腎移植的目標(biāo)是改善受者生活質(zhì)量及移植腎與受者長期存活。免疫抑制優(yōu)化應(yīng)用和調(diào)控是主要環(huán)節(jié)。日本Hiramitsu等[44]對648例活體供腎移植受者的資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，84例產(chǎn)生了dnDSA，單因素分析及多因素分析均顯示，CNI停用是dnDSA產(chǎn)生的危險因素（HR6.374，P＜0.001），而dnDSA是發(fā)生AMR及影響移植腎長期存活的重要因素。免疫抑制劑最小化是治療器官移植受者術(shù)后感染的常用策略，但尚未明確是否會影響遠(yuǎn)期預(yù)后。有研究分析了腎移植受者感染后免疫抑制劑最小化方案對預(yù)后的影響[45]。研究納入341例腎移植受者，分為標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑組、感染導(dǎo)致免疫抑制劑減量組和非感染導(dǎo)致免疫抑制劑減量組。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑組比較，感染導(dǎo)致免疫抑制劑減量組受者無并發(fā)癥生存率降低。研究表明免疫抑制劑減量增加了術(shù)后1年內(nèi)不良反應(yīng)的發(fā)生率，需要謹(jǐn)慎采取減量方案，感染控制后適時恢復(fù)，并密切監(jiān)測。

糖皮質(zhì)激素撤除能否使腎移植受者長期獲益，近年來更多的研究持否定態(tài)度。有研究將105例初次腎移植、低免疫風(fēng)險、腎功能穩(wěn)定、術(shù)后3個月的受者隨機(jī)分為激素撤除組和標(biāo)準(zhǔn)方案組[46]。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)方案組受者比較，激素撤除組受者激素撤除后24個月時血壓降低，但腎功能更差，病理組織學(xué)慢性炎癥病變更多。在腎移植受者長期存活的影響因素分析中，更多的研究強(qiáng)調(diào)了免疫因素。有研究報道，移植腎丟失不只是同種異體免疫因素[47]。僅關(guān)注現(xiàn)有的組織學(xué)信息，而不關(guān)注年齡、心血管疾病、代謝紊亂、感染、移植前后病因等導(dǎo)致移植物丟失的因素，可能導(dǎo)致決策偏頗。非同種免疫損傷機(jī)制也是導(dǎo)致移植物失功的原因，其中慢性腎小管間質(zhì)損傷的疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度是影響預(yù)后的重要因素。腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化是腎單位丟失的標(biāo)志，是包括免疫和非免疫機(jī)制的多因素過程。腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化是腎活檢中的非特異性病理學(xué)表現(xiàn)，可反映不同損傷過程的最終共同途徑。腎單位損傷會導(dǎo)致其余功能腎單位代償性超濾過和腎小球高壓，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、炎癥和纖維化，不僅發(fā)生在腎小球，也發(fā)生在腎小管和間質(zhì)，最終導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步惡化。移植腎失功的危險因素還需區(qū)分供者因素、受者因素、移植因素，這些因素可以是非免疫學(xué)和免疫學(xué)的。

9 計算機(jī)與人工智能

為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理想目標(biāo)，計算機(jī)與人工智能正在加快步伐介入、融合到器官移植領(lǐng)域。Denic等[48]報道應(yīng)用計算機(jī)輔助5年活檢的形態(tài)計量學(xué)來識別晚期移植物失功的生物標(biāo)志物。研究者認(rèn)為，目前的Banff評分系統(tǒng)并不適用于預(yù)測移植物失功，也不適用于旨在提高移植物存活率的臨床試驗(yàn)。研究者使用一個連續(xù)客觀的計算機(jī)輔助形態(tài)測量（computerassisted morphometric，CAM）系統(tǒng)，對數(shù)字化移植腎活檢的組織學(xué)特征進(jìn)行評分預(yù)測移植物失功。研究對腎移植受者設(shè)定了病例對照，并在術(shù)后5年進(jìn)行監(jiān)測活檢。結(jié)果顯示，Banff和CAM都發(fā)現(xiàn)了與移植物丟失相關(guān)的慢性病變（慢性腎小球疾病、小動脈透明質(zhì)變性和系膜擴(kuò)張）。但基于CAM的模型預(yù)測移植物丟失效果優(yōu)于Banff評分（c指數(shù)0.754比0.705，P＜0.001），在無慢性腎小球疾病的活檢中，CAM模型能預(yù)測更多移植物丟失（包括管腔狹窄和系膜擴(kuò)張）（c指數(shù)0.738比0.661，P＜0.001）。研究者認(rèn)為，結(jié)合5年移植腎監(jiān)測活檢，基于CAM的模型比Banff評分更能預(yù)測移植腎的丟失，并可能發(fā)展成為未來臨床試驗(yàn)的生物標(biāo)志物。Reeve等[49]利用基于微陣列的基因表達(dá)數(shù)據(jù)評估移植腎活檢排斥反應(yīng)的系統(tǒng)，即分子顯微鏡診斷系統(tǒng)（molecular microscope diagnostic system，MMDx），探討不同分類器方法的集成取代單一機(jī)器學(xué)習(xí)分類器來優(yōu)化MMDx診斷的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性，并研究自動報告與專家分析結(jié)果的一致性。結(jié)果表明，組合生成的診斷結(jié)果不僅比最好的個體分類器更準(zhǔn)確且同樣穩(wěn)定，與機(jī)器學(xué)習(xí)文獻(xiàn)中的預(yù)期一致。人類專家在簽署報告時的一致性（平衡準(zhǔn)確度）約為93%，與基于“隨機(jī)森林”的自動簽署相似，在大多數(shù)情況下，無論是專家之間，還是專家與自動簽署報告之間的差異，都接近于活檢診斷閾值。

10 其它熱點(diǎn)

10.1 抗補(bǔ)體預(yù)處理預(yù)防移植物功能延遲恢復(fù)

移植物功能延遲恢復(fù)（delayed graft function，DGF）的防治是腎移植臨床亟待解決的難題，目前尚缺乏防止腎移植術(shù)后DGF發(fā)生的有效方法。Danobeitia等[50]在靈長類動物模型中，分析了補(bǔ)體阻滯作用預(yù)防DGF和改善移植物存活的效果。9只實(shí)驗(yàn)動物經(jīng)誘導(dǎo)腦死亡20 h后，獲取腎臟并分別在生理鹽水灌注液、C1酯酶抑制劑（C1 esterase inhibitor，C1INH）+肝素鈉灌注液和肝素鈉灌注液中冷保存43～48 h，后將15個腎臟分別移植給15只受體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受生理鹽水灌注供腎受體的DGF發(fā)生率為67%（4/6），接受肝素鈉灌注供腎受體的DGF發(fā)生率為100%（3/3），接受C1INH+肝素鈉灌注供腎受體的DGF發(fā)生率為0（0/6）（P=0.008）。C1INH+肝素鈉灌注組受體腎功能良好，C5b-9、NGAL、IL-6和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α水平降低。該項研究有望在人體腎移植中應(yīng)用。

10.2 機(jī)器人輔助腎移植

印度Ganpule等[51]報道了機(jī)器人輔助腎移植的單中心經(jīng)驗(yàn)。前瞻性收集2014年12月至2019年2月26例機(jī)器人輔助腎移植受者的資料，并進(jìn)行隨訪，中位隨訪時間2.8年，最長55個月。術(shù)后1 d、3 d、7 d、30 d、6個月、1年和最近的血清肌酐水平分別為301、212、159、124、106、106、150 μmol/L。術(shù)后未發(fā)生DGF，移植物存活時間1.8～55.0個月。移植術(shù)后1 d、1個月和1年的平均腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）為 24、53、64 mL/min。2 例術(shù)中并發(fā)癥包括1例移植腎安放倒置，將供者輸尿管與受者輸尿管吻合，1例吻合后開放以控制移植腎表面出血。3例術(shù)后并發(fā)癥包括1例移植物腎盂腎炎，采用抗生素保守治療，2例合并淋巴囊腫，其中1例采用引流術(shù)，另1例采用腹腔鏡囊腫去頂術(shù)。住院時間（14±3）d。研究者認(rèn)為，在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心進(jìn)行了適當(dāng)培訓(xùn)、具有機(jī)器人手術(shù)和腎移植手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)師進(jìn)行機(jī)器人輔助腎移植是安全可行的，但其長期安全性有待進(jìn)一步研究。