循環(huán)中脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與stanford B型主動(dòng)脈夾層支架置入術(shù)后不良事件的相關(guān)性

梁曉輝，成 力，黃吉鳳，晉 軍

急性主動(dòng)脈夾層(acute aortic dissection，AAD)是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命的疾病，未經(jīng)治療的AAD患者，每小時(shí)病死率增高1%～2%，AAD每年發(fā)生率為(4～6)/10萬(wàn)，但超過(guò)65歲以上人群發(fā)生率增高到30/10萬(wàn)甚至更高[1-4]。Stanford B型主動(dòng)脈夾層是指不累及升主動(dòng)脈的夾層[2-5]。AAD的治療主要包括藥物治療和手術(shù)治療，藥物治療目的是盡量減少主動(dòng)脈壁所承受的動(dòng)脈壓力。手術(shù)治療手段主要是主動(dòng)脈腔內(nèi)血管修復(fù)術(shù)(thoracic endovascular aortic repair，TEVAR)，TEVAR的作用主要是擴(kuò)大真腔并恢復(fù)正常血流。TEVAR的不良反應(yīng)主要包括支架相關(guān)并發(fā)癥(如支架移位、斷裂等)、心腦血管疾病并發(fā)癥、腎功能或肝功能異常、消化道出血及外周臟器功能障礙等[5]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)屬于PLA2超家族的第Ⅶ組，目前共有6種類(lèi)型。這種酶主要由巨噬細(xì)胞分泌，常與低密度脂蛋白或高密度脂蛋白形成復(fù)合物并在血液中循環(huán)。Lp-PLA2與心血管疾病關(guān)系密切,有系統(tǒng)性綜述表明Lp-PLA2與冠狀動(dòng)脈鈣化、內(nèi)皮功能障礙以及頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度等有著顯著的聯(lián)系[6]。Lp-PLA2是一種新型血管炎性標(biāo)志物，是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的危險(xiǎn)因子，而Lp-PLA2可由多種炎性細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)調(diào)節(jié)血液中的脂質(zhì)代謝介導(dǎo)血管炎性反應(yīng)[7-10]。Lp-PLA2在血管炎性反應(yīng)相關(guān)疾病(主要是動(dòng)脈粥樣硬化)中的作用已被廣泛研究。目前Lp-PLA2與主動(dòng)脈夾層預(yù)后的研究較少，本研究旨在討論Lp-PLA2與Stanford B型主動(dòng)脈夾層TEVAR術(shù)后不良事件之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017-09至2021-05因Stanford B型夾層在陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并行TEVAR的369例患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2014版歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)主動(dòng)脈疾病診斷和治療指南中關(guān)于Stanford B型主動(dòng)脈夾層的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；(2)行經(jīng)皮主動(dòng)脈支架置入術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤；(2)合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾??；(3)合并心肌病、心臟瓣膜病、急性心肌梗死；(4)近期有急慢性感染性疾??；(5)妊娠期、哺乳期婦女。不良事件包括：術(shù)后夾層再次破裂、再次手術(shù)、卒中、外周器官缺血梗死、消化道出血、死亡，隨訪(fǎng)期為術(shù)后6個(gè)月。根據(jù)是否有不良事件分為康復(fù)組與不良事件組，其中康復(fù)組332例，不良事件組37例(卒中7例，術(shù)后再次手術(shù)4例，術(shù)后夾層破裂3例，術(shù)后消化道缺血6例，死亡5例，外周臟器梗死7例，心肌梗死5例)。本研究經(jīng)陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 方法 記錄患者入院時(shí)一般情況，包括性別、年齡、是否合并有高血壓、糖尿病及收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)等指標(biāo)。術(shù)前經(jīng)檢驗(yàn)科行白細(xì)胞(white blood cells,WBCs)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)，三酰甘油(triglyceride，TG)、膽固醇(cholesterol，TCH)、低密度膽固醇(low-density lipoproteins，LDL)、尿素氮(urea nitrogen，UREA)、肌酐(creatinine，CREA)、尿酸(uric acid，UA)、腎小球?yàn)V過(guò)率(esti mated glomerularfiltrationrate，eGFR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和Lp-PLA2等指標(biāo)檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1 基本臨床資料 不良事件組患者Lp-PLA2、WBC、CRP、UA均高于康復(fù)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)；而在性別、高血壓、糖尿病、ALT、HDL、TG、TCH、LDL、UREA、CREA、eGFR、年齡、SBP、DBP等方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組stanford B型主動(dòng)脈夾層患者的臨床資料比較

2.2 不良事件相關(guān)性分析 不良事件多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Stanford B型主動(dòng)脈夾層經(jīng)皮支架置入術(shù)后不良事件與Lp-PLA2、WBC、CRP水平呈正相關(guān)(P<0.05，表2)。Stanford B型主動(dòng)脈夾層經(jīng)皮支架置入術(shù)后不良事件與UA水平無(wú)關(guān)聯(lián)(P>0.05)。

表2 stanford B型主動(dòng)脈夾層不良事件多因素Logistic回歸分析

3 討 論

主動(dòng)脈撕裂不累及升主動(dòng)脈的夾層被稱(chēng)為Stanford B型主動(dòng)脈夾層。Stanford B型主動(dòng)脈夾層主要的手術(shù)治療手段是介入治療。有研究顯示，與傳統(tǒng)外科手術(shù)對(duì)比，主動(dòng)脈腔內(nèi)血管修復(fù)術(shù)手術(shù)期病死率明顯下降，約1/3的Stanford B型患者選擇接受介入治療，即TEVAR[12]。但TEVAR圍術(shù)期的病死率仍高達(dá)7%～9%，脊髓缺血風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)1.9%[13]，因此，及時(shí)準(zhǔn)確的術(shù)前評(píng)估，預(yù)測(cè)Stanford B型主動(dòng)脈夾層TEVAR術(shù)后不良事件的發(fā)生概率，對(duì)于患者的術(shù)后恢復(fù)非常重要。本研究結(jié)果表明，Stanford B型主動(dòng)脈夾層經(jīng)皮支架置入術(shù)后不良事件與循環(huán)中Lp-PLA2表達(dá)水平呈正相關(guān)。循環(huán)中Lp-PLA2表達(dá)水平在預(yù)測(cè)Stanford B型主動(dòng)脈夾層TEVAR術(shù)后不良事件的發(fā)生率方面有較大潛力。

在分子層面上，主動(dòng)脈夾層是由炎性反應(yīng)及細(xì)胞外基質(zhì)的降解引起的動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)重塑所致。活化的巨噬細(xì)胞浸入主動(dòng)脈中膜同時(shí)釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和促炎性細(xì)胞因子，過(guò)量產(chǎn)生的MMP-1、MMP-9和MMP-12導(dǎo)致膠原及彈力纖維加速分解，同時(shí)與MMPs的抑制因素的失衡也是導(dǎo)致病情加重的原因[5，14]。主動(dòng)脈壁中的炎性反應(yīng)及細(xì)胞外基質(zhì)的降解所致的動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)重塑是主動(dòng)脈夾層發(fā)生的病理基礎(chǔ)。其中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)介導(dǎo)的血管新生可能是動(dòng)脈壁重構(gòu)的另一個(gè)潛在機(jī)制，VEGF所致的血管新生促進(jìn)了重構(gòu)動(dòng)脈壁處免疫炎性反應(yīng)水平提高[5]。在上述基礎(chǔ)上，高血壓是促進(jìn)主動(dòng)脈夾層形成的又一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈過(guò)高的壓力可通過(guò)巨噬細(xì)胞的募集和激活直接或間接作為促進(jìn)炎性反應(yīng)的啟動(dòng)因素[15]。與此同時(shí)，過(guò)高的動(dòng)脈壓力也增加了血流對(duì)血管壁的剪切力，加劇動(dòng)脈夾層的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)高的動(dòng)脈壓提高了白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6，VEGF、巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1(macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1)、MMP-2和MMP-9等細(xì)胞因子的水平，有臨床研究證實(shí)，主動(dòng)脈夾層患者血清中，IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、CRP水平明顯提高[16]?？傊?，炎性反應(yīng)在主動(dòng)脈夾層的病理生理學(xué)機(jī)制中起著關(guān)鍵的作用。

Lp-PLA2是一種血管炎性標(biāo)志物，被視為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的危險(xiǎn)因子。多種炎性細(xì)胞均可產(chǎn)生Lp-PLA2，其通過(guò)調(diào)節(jié)血液中的脂質(zhì)代謝介導(dǎo)血管炎性反應(yīng)[9,10]。目前研究顯示，Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族成員中的一員，是一種由磷脂酶A2磷脂酶Ⅶ(PLA2G7)基因組編碼的磷脂酶，共由441個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，相對(duì)分子量45.4 ku左右。最初被認(rèn)為是一種血小板激活因子的水解酶，可被單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞分泌。目前研究發(fā)現(xiàn)，它可以作為一種炎性反應(yīng)的中介存在，在動(dòng)脈粥樣硬化方面起促進(jìn)作用[17]。

動(dòng)脈粥樣硬化性潰瘍(atheroscleroticulcer,AU)是動(dòng)脈粥樣硬化病理類(lèi)型之一，其病變可累及大動(dòng)脈中膜導(dǎo)致壁內(nèi)血腫(intramural hematoma,IMH)和動(dòng)脈夾層。IMH和動(dòng)脈夾層的發(fā)生與嚴(yán)重程度均與動(dòng)脈粥樣硬化潰瘍中的炎性反應(yīng)相關(guān)[18]。而目前研究顯示，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(Coronary heart disease，CHD)中，高水平的Lp-PLA2與動(dòng)脈粥樣硬化的程度、心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)及更多的易損斑塊均有明顯相關(guān)性[19]。有研究測(cè)定了左主冠狀動(dòng)脈和冠狀竇內(nèi)Lp-PLA2和溶血磷脂酰膽堿的活性，結(jié)果表明Lp-PLA2在早期動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮主要作用，并參與了局部的血管炎性反應(yīng)。此外，冠心病患者Lp-PLA2水平明顯增高，結(jié)果提示Lp-PLA2可能是一種血管炎性反應(yīng)的標(biāo)志物[20]，并在易損斑塊的重塑過(guò)程中起直接或間接的作用[21]。Lp-PLA2能夠使血小板活化因子失活，從而促進(jìn)血管受損處免疫炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)受損，導(dǎo)致單核細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞侵入，從而使影響受損血管壁的穩(wěn)定性[22]?？偠灾?，Lp-PLA2參與血管炎性反應(yīng)，是一種血管炎性反應(yīng)的標(biāo)志物。主動(dòng)脈夾層也是一種炎性反應(yīng)性疾病，而且本研究結(jié)果也顯示循環(huán)中Lp-PLA2表達(dá)水平與Stanford B型主動(dòng)脈夾層主動(dòng)脈TEVAR術(shù)后不良事件的發(fā)生率存在著顯著的相關(guān)性。由此可見(jiàn)，循環(huán)中的血管炎性反應(yīng)的標(biāo)志物L(fēng)p-PLA2可能是預(yù)測(cè)Stanford B型主動(dòng)脈夾層TEVAR術(shù)后不良事件發(fā)生率的潛在指標(biāo)。Lp-PLA2在Stanford B型患者中升高，可能與夾層形成后直接使活化的巨噬細(xì)胞趨化至夾層處分泌所致，而巨噬細(xì)胞還進(jìn)一步分泌IL-6、IL-8、IL-10、 TNF等炎性因子使夾層局部免疫炎性反應(yīng)明顯增高，通過(guò)釋放MMP及使MMP與其抑制劑失去動(dòng)態(tài)平衡使夾層損害進(jìn)一步加重，而Lp-PLA2亦可能使血小板對(duì)夾層局部的修復(fù)不足，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)暴露及受損，進(jìn)而使夾層局部炎性細(xì)胞進(jìn)一步浸潤(rùn)加重夾層局部炎性反應(yīng)引起惡性循環(huán)，進(jìn)而影響TEVAR的預(yù)后。

總之，本研究顯示Lp-PLA2水平與Stanford B型主動(dòng)脈夾層TEVAR術(shù)后不良事件呈明顯正相關(guān)。因此Lp-PLA2的水平可能作為Stanford B型患者TEVAR術(shù)后不良事件的預(yù)測(cè)因子。