幽門螺桿菌感染現(xiàn)狀及臨床治療研究進(jìn)展

歐廷宏 向平 周衛(wèi)華

[摘要]幽門螺桿菌（Hp）感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等消化道疾病的主要致病因素。根除幽門螺桿菌可以促進(jìn)潰瘍愈合，防止消化性潰瘍復(fù)發(fā)及并發(fā)癥；同時(shí)降低胃癌發(fā)病率。我國(guó)Hp感染率高且對(duì)抗生素耐藥率不斷上升。如何選擇有效、經(jīng)濟(jì)和不良反應(yīng)低的方案進(jìn)行根除Hp治療是每個(gè)臨床醫(yī)生必需面對(duì)的問(wèn)題。

[關(guān)鍵詞]幽門螺桿菌；三聯(lián)療法；鉍劑四聯(lián)療法；抗生素耐藥；個(gè)體化治療

[中圖分類號(hào)] R573.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）2（b）-0028-04

The current status of Helicobacter pylori infection and the progress of clinical treatment

OU Ting-Hong1 XIANG Ping1，2 ZHOU Wei-Hua1

1.The Medical Academy of Jishou University，Hunan Province，Jishou 416000，China；2.Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Jishou University in Hunan Province，Jishou 416000，China

[Abstract]Helicobacter pylori （Hp） infection is the main pathogenic factor of chronic gastritis，peptic ulcer，gastric cancer and other digestive tract diseases.Eradication of Hp can promote ulcer healing and prevent recurrence and complications of peptic ulcer.While reduce that incidence of gastric cancer.Hp infection rate is high and antibiotic resistance rate is increasing in China.How to choose an effective，economical and low-adverse-reaction regimen to eradicate HP is a problem that every clinician must face.

[Key words]Helicobacter pylori；Triple therapy；Bismuth quadruple；Antibiotic resistance；Tailored treatment

自1983年發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）以來(lái)，Hp感染逐漸成為全球備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。Hp感染是胃炎、胃十二指腸潰瘍、消化不良的主要病因；且Hp感染與胃癌、胃淋巴瘤等惡性腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。根除幽門螺桿菌被認(rèn)為是胃癌的一級(jí)預(yù)防措施，也是胃癌防治的研究熱點(diǎn)。面對(duì)Hp感染率、耐藥率逐年上升，如何規(guī)范選擇高效、經(jīng)濟(jì)、副作用少的治療方案，是每個(gè)臨床醫(yī)生不能回避的問(wèn)題。本文對(duì)Hp感染現(xiàn)狀及其治療研究進(jìn)展報(bào)道如下。

1幽門螺桿菌的概述

Hp是革蘭陰性、單級(jí)、螺旋形彎曲、多鞭毛、末端鈍圓的細(xì)菌。1983年最早由澳大利亞醫(yī)生巴里（Barry）和羅賓（Robin），首次從慢性活動(dòng)性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中分離成功，并培養(yǎng)出幽門螺桿菌，原稱幽門彎曲菌。Hp是微需氧菌，在絕對(duì)厭氧環(huán)境下不能生長(zhǎng)。Hp感染不存在“Hp攜帶”狀態(tài)，不能自發(fā)清除，大部分患者無(wú)癥狀。1994年，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）將Hp定義為胃癌的Ⅰ類致癌因子[1]。Hp感染是導(dǎo)致Hp相關(guān)性胃炎及消化性潰瘍病的主要致病因素。Hp能在人與人之間傳播，因此Hp胃炎被定義為一種感染性疾病，同時(shí)也是一種傳染病[2]。

2 Hp感染現(xiàn)狀與耐藥的情況

幽門螺桿菌是特別常見的細(xì)菌，全球近一半以上人口感染幽門螺桿菌，在不同地區(qū)和不同年齡段人群都有分布。發(fā)展中國(guó)家Hp感染率高，感染年齡偏小，而我國(guó)是感染率較高的發(fā)展中國(guó)家。自然人群Hp感染在我國(guó)成人感染率達(dá)41.5%～72.3%，幽門螺桿菌感染與經(jīng)濟(jì)、地域環(huán)境、生活條件有關(guān)[3]。

幽門螺桿菌對(duì)抗生素耐藥是公共衛(wèi)生部門面臨的十分嚴(yán)峻的問(wèn)題。Hp耐藥與患者性別和年齡等因素相關(guān)，分為繼發(fā)耐藥和原發(fā)耐藥。常用于Hp根除治療6種抗生素中，克拉霉素原發(fā)耐藥率為20%～50%，甲硝唑高達(dá)40%～70%，左氧氟沙星達(dá)20%～50%。且克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥耐藥率>25%[4]。Ji等[5]學(xué)者研究顯示，Hp對(duì)克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑耐藥率分別為17.63%、21.37%和95.5%；Hp對(duì)甲硝唑+克拉霉素雙重耐藥率為17.01%，對(duì)甲硝唑+左氧氟沙星雙重耐藥率為18.64%；克拉霉素+左氧氟沙星雙重耐藥率為7.07%；Hp對(duì)克拉霉素+左氧氟沙星+甲硝唑三重耐藥率為6.51%。我國(guó)廣東省Hp克拉霉素的耐藥率達(dá)27.6%，廣西地區(qū)Hp克拉霉素耐藥率達(dá)31.3%[6]。據(jù)研究報(bào)道顯示[7]，重慶城市患者Hp甲硝唑耐藥率為82.88%，克拉霉素耐藥率為19.82%，左氧氟沙星耐藥率為24.32%，Hp甲硝唑耐藥率高可能與其價(jià)格低廉，廣泛用于婦科及口腔科疾病的治療有關(guān)；Hp多重耐藥（甲硝唑、克拉霉素、氟喹諾酮類三重耐藥）我國(guó)達(dá)11.5%[8]，給臨床醫(yī)師選藥及根除Hp感染帶來(lái)了極大的困難，與治療失敗緊密相關(guān)。

3 Hp感染的診斷

3.1侵入性方法

侵入性方法主要依賴于胃鏡活檢，如胃黏膜涂片染色鏡檢、快速尿素酶試驗(yàn)（RUT）及病原學(xué)細(xì)菌培養(yǎng)、組織病理切片染色鏡檢、相關(guān)基因檢測(cè)等方法。

3.2非侵入性方法

非侵入性方法包括不依賴胃鏡檢查，如尿素呼氣試驗(yàn)（UBT）、Hp抗原或抗體檢測(cè)。Hp抗體檢測(cè)只適用于在自然人群中普查，而不能反映是目前感染或者根除Hp情況。Hp檢查方法靈敏性及特異性不同，能導(dǎo)致不同的篩查感染率。國(guó)際共識(shí)認(rèn)為糞便抗原檢測(cè)的準(zhǔn)確性與呼氣試驗(yàn)相當(dāng)[9]。UBT檢查是靈敏度高，特異性強(qiáng)，快速簡(jiǎn)單，無(wú)創(chuàng)的診斷方法。UBT檢查陽(yáng)性是Hp感染最為直接證據(jù)，對(duì)Hp檢測(cè)的靈敏度高，是目前臨床廣泛使用[10]的診斷方法。

4 根除Hp感染的意義

首先，根除幽門螺桿菌感染是治療消化性潰瘍病的基石，也是潰瘍愈合及防止復(fù)發(fā)的主要措施。長(zhǎng)期需NSAIDs治療同時(shí)合并Hp感染的患者能從根除Hp治療中獲益[11]，對(duì)合并有消化性潰瘍的心腦血管病（長(zhǎng)期口服阿司匹林）患者是極其有益。其次，研究表明在所有惡性腫瘤中，胃癌導(dǎo)致的死亡排名第三；醫(yī)療成本效益分析的研究結(jié)果顯示，根除Hp感染可減少胃癌治療相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用[12]。

更重要是根除Hp治療能降低胃癌發(fā)病率。胃癌發(fā)病降低的程度與Hp根治的早晚及胃內(nèi)黏膜萎縮程度密切相關(guān)。根除Hp治療能逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮，阻斷萎縮的病程進(jìn)展，降低胃癌的發(fā)生；胃黏膜萎縮、腸化生發(fā)生前進(jìn)行根除Hp感染，防癌效果最明顯。通過(guò)對(duì)Hp感染人群進(jìn)行大規(guī)模Hp根除[13]的研究結(jié)果顯示Hp感染率可明顯降低，消化性潰瘍、胃癌發(fā)生率；對(duì)Hp陽(yáng)性無(wú)癥狀患者進(jìn)行根除治療，其胃癌發(fā)生率明顯降低。

5 Hp治療方案對(duì)比分析

Hp原發(fā)性耐藥產(chǎn)生與同類抗生素交叉耐藥相關(guān)，而繼發(fā)性耐藥主要與治療方案的選擇相關(guān)[14]。迄今尚無(wú)單一抗生素能有效根除Hp，使用一種抗生素根除率低，且易導(dǎo)致耐藥；故推薦兩種以上抗生素聯(lián)合抗Hp治療。

5.1三聯(lián)療法與序貫療法對(duì)Hp根除率療效的分析

根據(jù)馬斯特里赫特共識(shí)（MaastrichtV）建議，在克拉霉素耐藥率低（<15%）地區(qū)，推薦三聯(lián)療法作為經(jīng)驗(yàn)性一線治療方案[15]。療程7～14 d，推薦14 d；適當(dāng)延長(zhǎng)療程時(shí)間可提高Hp根除率。意大利學(xué)者Zullo等首次提出了序貫療法。該療法在克拉霉素和甲硝唑低耐藥的情況下優(yōu)于三聯(lián)療法，在克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥時(shí)沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)[17]。有meta分析表明[16]，序貫療法優(yōu)于三聯(lián)療法，這是一種較新的療法，為Hp感染患者帶來(lái)新的希望。

5.2三聯(lián)療法與鉍劑四聯(lián)療法對(duì)Hp根除率療效分析

鉍劑四聯(lián)療法由PPI+鉍劑+2種抗菌藥組成，推薦療程10～14 d，以14 d為最佳。鉍劑為胃黏膜保護(hù)劑，能夠促進(jìn)潰瘍愈合及降低相關(guān)消化酶的活性。鉍劑直接殺滅Hp使其耐藥地區(qū)根除率增加30%～40%，且不產(chǎn)生耐藥，短期使用安全性高[5]。據(jù)報(bào)道克拉霉素耐藥區(qū)鉍劑四聯(lián)療法比三聯(lián)療法（82%vs.62%）具有對(duì)Hp更高的根除率。因此MaastrichtV共識(shí)推薦含鉍劑四聯(lián)療法為克拉霉素耐藥區(qū)域以及雙重耐藥（克拉霉素和甲硝唑）區(qū)的一線治療方案[18]。目前，我國(guó)克拉霉素耐藥率已達(dá)20%～40%，屬于高耐藥區(qū)[19-20]?？死顾啬退幍陀?5%地區(qū)推薦三聯(lián)療法，含鉍劑四聯(lián)療法則為替代治療措施。雖然鉍劑有一定的腎毒性和神經(jīng)毒性，但研究結(jié)果顯示，鉍劑四聯(lián)療法與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療的副作用和依從性相同[21]，副作用并未增加。

5.3伴同療法與序貫療法對(duì)Hp根除率療效的分析

1998年首次提出伴同療法，療程5～7 d，但Hp根除率非常高。多項(xiàng)研究顯示，療程相同、藥物劑量相同的伴同療法與序貫療法對(duì)Hp根除率效果相當(dāng)，其副作用發(fā)生率相同，兩種治療方案的耐受性、依從性均良好[22]。meta分析結(jié)果顯示5 d或者7 d的伴同療法優(yōu)于7 d或者10 d的三聯(lián)療法，且伴同療法比序貫療法給藥更簡(jiǎn)單[23]。韓國(guó)的研究也顯示[24]，伴同療法優(yōu)于序貫療法。Hp對(duì)抗生素耐藥存在地域性，有條件地區(qū)可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用敏感抗生素，提高Hp根除率，減少其耐藥菌株的產(chǎn)生。

5.4個(gè)體化口腔治療新認(rèn)識(shí)

針對(duì)Hp耐藥、宿主CYP219基因多態(tài)性等問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外專家提出了Hp個(gè)體化治療方案。通過(guò)檢測(cè)克拉霉素的敏感基因型及患者的CYP2C19基因多態(tài)性，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果制定個(gè)體化治療方案，提高Hp根除率，降低耐藥率及醫(yī)療費(fèi)用[25]。

國(guó)內(nèi)對(duì)Hp感染治療的研究策略還包括抗生素不同組合搭配及調(diào)整給藥順序、個(gè)體化口腔治療和腸道微生態(tài)菌群的治療。其中個(gè)體化口腔治療是比較新的治療策略。研究顯示個(gè)體化口腔清潔治療能增加Hp根除率[27]?？谇籋p感染也越來(lái)越受到學(xué)者的關(guān)注，是Hp感染和防治的研究熱點(diǎn)[26]?？谇磺鍧嵖山档涂谇粌?nèi)Hp的細(xì)菌滴度，降低口腔Hp感染率。研究顯示漱口液添加多聚賴氨酸復(fù)合體（L-GML）可增加口腔Hp的清除率[28]。L-GML通過(guò)改變細(xì)胞膜滲透性，使細(xì)胞腫脹、破裂從而導(dǎo)致Hp死亡[29]，局部使用不增加耐藥性，不會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。葉國(guó)欽等[30]報(bào)道顯示口腔Hp陽(yáng)性者用含多聚賴氨酸復(fù)合體的漱口液，連續(xù)漱口2個(gè)月，復(fù)查Hp陰轉(zhuǎn)率為81.9%。

口腔Hp定植，與Hp感染根除失敗、復(fù)發(fā)及再感染存在密切相關(guān)。我國(guó)Hp感染者近70%屬于胃Hp感染同時(shí)合并口腔Hp感染；Hp感染與經(jīng)濟(jì)、生活條件及文化水平密切相關(guān)。相互夾菜、共用餐具、父母或老人用嘴試奶溫、咀嚼食物后喂給孩子等不注意飲食衛(wèi)生和不良傳統(tǒng)習(xí)慣的行為增加Hp感染。提倡用公筷、公勺吃飯，碗筷注意清洗干凈并消毒，能減少Hp感染。

6 問(wèn)題及展望

目前無(wú)法對(duì)幽門螺桿菌進(jìn)行體外培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，根除Hp感染主要為經(jīng)驗(yàn)性治療。我國(guó)各地廣泛存在Hp對(duì)抗生素耐藥，且耐藥率逐年上升，而有限可選用的抗生素也增加根除Hp感染難度。因此根據(jù)各地經(jīng)濟(jì)狀況及醫(yī)療資源條件，推選合理的治療方案，實(shí)施個(gè)體化治療，減少Hp耐藥率產(chǎn)生和提高根除率。

臨床積極開展新療法及新藥物的臨床實(shí)驗(yàn)，如西醫(yī)聯(lián)合中醫(yī)中藥、口腔潔治護(hù)理、腸道微生態(tài)等；新療法緩解癥狀、提高Hp根除率，降低抗生素不良反應(yīng)、克服耐藥發(fā)生等作用需通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。幽門螺桿菌疫苗是預(yù)防、控制Hp在人與人之間感染的理想方法，目前暫無(wú)特效的疫苗預(yù)防Hp感染。幽門螺桿菌疫苗的研發(fā)受到全世界專家的青睞；目前Hp疫苗處于臨床試驗(yàn)階段，該疫苗能否增加抗生素對(duì)Hp的敏感性和真正起到預(yù)防Hp感染的作用，尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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（收稿日期：2017-09-29 本文編輯：白 婧）