基于磁共振技術的功能性胃腸病中樞病理變化研究現(xiàn)狀＊

馬培宏，尹 濤，孫睿睿，何昭璇，曾 芳

（成都中醫(yī)藥大學針灸推拿學院/第三附屬醫(yī)院 成都610075）

腦腸軸功能失常一直被認為是功能性胃腸?。‵unctional Gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs）產生的重要原因，最新Rome IV標準認為FGIDs應定義為因腦腸軸異常而發(fā)生的疾病[1]。隨著神經影像技術的發(fā)展，諸多研究采用包括磁共振技術（Magnetic Resonance Imaging，MRI）、正電子發(fā)射計算機斷層掃描（Positron Emission Computed Tomography，PET）等在內的腦影像技術，試圖從腦腸軸之間的雙向網狀環(huán)路對胃腸功能的調節(jié)作用切入，揭示FGIDs復雜的中樞發(fā)病機制。截止2019年6月，基于神經影像技術已發(fā)表近200篇FGIDs研究SCI收錄論文和近100篇中文論文。其中，MRI以其時間和空間分辨率高、安全無輻射、價格適中和數據分析方式多樣等優(yōu)點成為FGIDs中樞病理變化研究中最常用的神經影像技術。本研究依托國家級 項 目（No.81973960；No.81622052）及 省 級 項 目（No.2019JDTD0011）基于功能神經影像技術對FGIDs中樞機制的相關研究，借助CiteSpace軟件對現(xiàn)有運用MRI技術研究FGIDs中樞病理變化相關文獻進行分析、總結，回顧本領域的發(fā)展現(xiàn)況及研究熱點，以期整理現(xiàn)狀并為今后的FGIDs相關中樞神經發(fā)病機制的研究提供文獻支持與借鑒思路。

1 方法

1.1 數據來源

在2019年6月29日在Web of Science數據庫進行檢索，為避免數據庫更新偏差，我們在同一天內檢索所有搜索檢索式，檢索式見附錄，文獻時間跨度為1993-2019年，文獻類型為期刊文獻，納入以臨床研究、治療方案研究為主的文獻，共檢索出3153篇，經人工篩選剔除與領域研究不相關文獻（2806篇），排除meeting abstract（58篇），data paper（1篇），correction（1篇），retraction（4篇），letter（17篇），note（14篇），early access（5篇），book chapter（27篇），editorial material（35篇），proceedings paper（185篇）等。剩余2806篇文獻，經過人工篩選后，有151篇文獻與研究內容相關。

1.2 研究方法

1.2.1 操作方法

使用基于JAVA平臺的CiteSpace［版本號為5.5.R2（64-bit）］軟件對納入的151篇文獻進行科學知識圖譜可視化分析[2]。將檢索數據的全記錄以純文本格式導出，以“download_XXX”命名，并將數據導人CiteSpace軟件。

CiteSpace軟件中參數設置如下：節(jié)點類型設置分別為通訊作者國籍（Nationality），機構（Institution），作者（Author），文獻（Reference），雜志（Journal），關鍵詞（Keyword）。確定文獻起止時間為：1993-2019年，時間分區(qū)“Year Per Slice”設置值為3年，數據篩選為“Top 50 perslice”，即抽取每一時間片中被引頻次或出現(xiàn)頻次最高的50項數據。各個節(jié)點類型其余設置：術語來源（Term Source）均設置為默認全選，圖譜修剪的修正算法（Pruning）均選擇Pathfinder，Pruning sliced networks，Pruning the merged network視圖，可視化方式（Visualization）均選擇經典視圖（Cluster View Static，Show Merged Network），然后點擊運行開始圖譜繪制。

1.2.2 指標含義

在CiteSpace生成圖中，節(jié)點大小表示頻次的大小，合作程度用連線表示，連線多少、粗細分別表示合作密切程度/頻次。

2 結果

2.1 基于磁共振技術的FGIDs研究論文的年度分布

從上圖看出，本領域從1993年開始發(fā)表相關文獻，往后文獻數量逐年呈上升趨勢，近5年發(fā)文每年近10篇，于2017年達到高峰，文獻發(fā)表數高達23篇。

2.2 國家與機構分析圖

結果發(fā)現(xiàn)，發(fā)表論文數量排名前3的國家分別是美國（49篇），中國（36篇），德國（17篇）（圖2a）。發(fā)文排名前3的機構分別是University Of California Los Angeles（19篇），Chengdu University Of TCM（15篇），Xidian University（13篇）（圖2b）。

根據CiteSpace分析結果，USA（0.73），CANADA（0.66），SWEDEN（0.66）為中心度排名前3的國家，中心度越高與國家研究的認可度呈正相關，高中心度代表該國家的研究越受關注與重視。從機構分析圖譜中看（圖2d），中心度高的機構主要為University Of California Los Angeles（0.08），Sichuan University（0.06），以及Xidian University（0.04）。

圖2 研究國家、機構排名與合作網絡聚類視圖

2.3 文獻作者排名與研究者合作分析

圖1 基于磁共振技術的FGIDs研究論文的年度分布

發(fā)文頻次位于前3位的作者分別是Emeran A Mayer（18篇），K Tillisch（16篇），F(xiàn)ang Zeng（15篇）（圖3a）。通過對論文合作作者聚類分析中心度位于前3位的作者分別是Emeran A Mayer（0.03），F(xiàn)anrong Liang（0.03），K Tillisch（0.02）。

圖3 文獻作者排名（a）與研究者合作網絡聚類視圖（b）

2.4 期刊分析圖

發(fā)文量排名前10的雜志（圖4a）主要分為兩大類：胃腸疾病類與影像學類相關雜志。各期刊的共被引次數和期刊期間共被引程度情況，核心期刊為Gastroenterology，Gut，Neurogastroenty and Molity（圖4b）。

圖4 期刊發(fā)表排名（a）與被引期刊合作網絡聚類視圖（b）

2.5 關鍵詞分析圖

在關鍵詞共現(xiàn)網絡圖中（圖5a），節(jié)點的大小表示該關鍵詞出現(xiàn)頻次多少，節(jié)點越大表示關鍵詞頻次出現(xiàn)越多，節(jié)點間的連線表示兩個關鍵詞間的共現(xiàn)關系，在關鍵詞共現(xiàn)網絡的基礎上，進行聚類分析，即按照主題相似性將這些詞匯分為若干聚類，聚類“文獻數量”的值代表了聚類的規(guī)模大小，規(guī)模大的聚類更具有代表性，同時聚類的緊密程度表示的是該聚類文獻的同質性（圖5b）。

圖5 關鍵詞共現(xiàn)網絡圖（a）與關鍵詞聚類視圖（b）

關鍵詞共現(xiàn)網絡與聚類分析結果主要以腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS），功能性消化不良（Functional Dyspepsia，F(xiàn)D）和 功 能 性 便 秘（Functional Constipation，F(xiàn)C）為主；研究熱點還包括精神，腦腸軸，中樞響應機制，胃腸動力，性別差異和針灸等疾病相關發(fā)病機制或干預治療的作用機制的研究；除此，還涵蓋重點腦區(qū)的相關研究，其中Anterior Cingulate Cortex（前扣帶回皮，ACC），Prefrontal Cortex（前額葉皮質，PFC）及Default Mode Network（默認網絡，DMN）等腦區(qū)與網絡為高頻關鍵詞與研究熱點。

3 討論

從以上CiteSpace數據分析結果可以發(fā)現(xiàn)，基于MRI技術的FGIDs中樞病理特征研究呈現(xiàn)出以下特點：

3.1 基于磁共振技術研究FGIDs的中樞病理特征已成為穩(wěn)定方向

判斷MRI技術已成為研究FGIDs中樞病理特征的穩(wěn)定方向主要基于以下幾個方面：首先，檢索Web of Science數據庫中收錄的有關MRI技術研究FGIDs中樞病理特征的文獻，發(fā)文數量總體呈上升的趨勢，最早見于1993年，收錄的文獻數量在2017年呈現(xiàn)峰值，在近16年來，MRI技術在FGIDs中樞病理研究中的運用穩(wěn)中有升。其次，高發(fā)病率國家/地區(qū)對本領域研究有著高關注度，該領域的研究主要集中在北美洲的美國、加拿大，歐洲的德國、英國，以及亞洲的中國等，與FGIDs高發(fā)病區(qū)域一致[3,4]，這表明了高發(fā)病率的國家/地區(qū)對本領域研究的需要，研究地區(qū)間的不均衡性不僅與FGIDs的發(fā)病集中區(qū)域相關，還與科研水平存在密切關系。這在研究機構合作圖譜中得到了佐證。第三，有穩(wěn)定的研究機構和隊伍。本領域的研究機構多為亞洲，北美洲，歐洲的科研機構，其中中國（5家）、美國（3家）、荷蘭（1家）及日本（1家），這些機構對該領域的關注度都有近10年以上，可以看出這些穩(wěn)定的研究機構和隊伍為本領域所提供的堅實的研究基礎和方向。但在機構合作圖譜中尚未形成明顯的合作網絡，機構之間聯(lián)系較分散，這可能與MRI技術在胃腸疾病領域運用相對較晚、多中心的神經影像研究實施不便等有關。第四，從文獻作者排名與研究者合作網絡聚類視圖結果看出Emeran A Mayer,K Tillisch，F(xiàn)ang Zeng，F(xiàn)anrong Liang等核心作者對本領域的研究方向有著引領作用。第五，高質量的胃腸病類雜志或神經影像類相關雜志如Gastroenterology，Gut，Neurogastroenty and Molity等對該領域有著持續(xù)的關注度。

3.2 腸易激綜合征、功能性消化不良以及功能性便秘是本方向的研究重點

IBS、FD和FC是FGIDs中的常見病、多發(fā)病，也是基于MRI技術的FGIDs中樞病理變化研究的重點。其中，關于IBS的研究論文共80篇，占文獻總數52.3%；關于FD的研究有26篇，占文獻總數的17.2%；關于FC的研究11篇，占文獻總數的7%。而通過CiteSpace對本領域文獻進行聚類分析后也證實上述3種疾病在本領域研究中最為常見。

在IBS的相關研究中，核心作者K Tillisch認為IBS中樞病理變化與調節(jié)內臟信息處理的腦區(qū)具有顯著相關性[5]，伴有焦慮和抑郁等情緒異常的IBS患者在情感/認知相關腦區(qū)的功能或結構存在異常[6]；其他有關IBS的研究還涉及針灸、藥物等干預治療IBS的中樞作用機制等[7-10]。

在FD的相關研究中，核心作者為Fang Zeng，F(xiàn)anRong Liang團隊。該團隊發(fā)表的研究論文占基于MRI的FD中樞病理變化研究的54%。該團隊研究顯示，F(xiàn)D患者存在顯著而廣泛的腦功能和結構的變化[11-21]，患者的情緒狀態(tài)[18]、性別差異[19]都會對中樞病理變化產生影響；其他有關FD的研究還涉及針灸[22,23]等干預治療FD中樞作用機制等。此外，關于FD的MRI技術研究多為靜息態(tài)下的研究。

在FC的相關研究中，除了有研究運用MRI檢測腸道局部結構與功能[24-26]，還有研究者運用MRI對FC中樞病理機制進行研究[27,28]。這與FGIDs中其他疾病運用MRI技術只研究腦部結構與功能有所差異。在FC的研究中，除了研究FC與健康人之間的差異以外，還涉及便秘型IBS患者與FC患者之間的異同[29,30]。

3.3 前額葉皮質，前扣帶回皮質及默認網絡是FGIDs中樞病理變化研究高度關注的腦區(qū)

本研究中Anterior Cingulate Cortex（前扣帶回皮質，ACC），#3 Prefrontal Cortex（前額葉皮質，PFC）以及#10 Default Mode Network（默認網絡，DMN）腦區(qū)出現(xiàn)在CiteSpace關鍵詞共現(xiàn)圖譜及共現(xiàn)網絡結果中。

羅馬IV將FGIDs定義為因腦腸軸互動異常而發(fā)生的疾病，F(xiàn)GIDs患者胃腸癥狀會通過腸神經系統(tǒng)與中樞神經系統(tǒng)相聯(lián)系，長期異常的神經信號使中樞神經系統(tǒng)功能或結構發(fā)生改變，進而對胃腸運動、感覺功能產生異常調控。目前已通過腦成像研究揭示了FGIDs存在大腦結構和功能的異常，本研究結果中ACC、PFC是FGIDs研究的重點腦區(qū)。ACC是扣帶回的前半部分，由一系列功能各異的下級腦區(qū)構成，并且有廣泛的纖維聯(lián)系。ACC作為內側前額葉皮質網絡的核心區(qū)域之一，對于情緒，胃腸道感覺信號等信息的處理，調控內臟內分泌及疼痛感知功能尤為重要[31-33]，在FD患者中，ACC的改變可導致中樞疼痛調節(jié)減弱和超敏反應，相關研究已證明ACC腦區(qū)的結構與功能在FD患者中存在異常[34,35]。PFC處理整合來自外周、認知調節(jié)疼痛（內側、背外側）的信息，對疼痛感覺（內側、腹外側）的情緒方面進行評估或反應[36,37]，是DMN的重要節(jié)點。FGIDs患者長期受癥狀影響產生的負性情緒，周圍神經系統(tǒng)將異常信號傳達到PFC腦區(qū)，由PFC腦區(qū)對信息進行協(xié)調整合，長期信號異常則可能導致大腦結構、功能異常。在IBS、FD、FC的研究中都顯示PFC的功能和結構的異常[38-40]。

總結分析研究結果發(fā)現(xiàn)IBS、FD及FC是FGIDs中的常見病，多發(fā)病，以上疾病均存在著相關腦區(qū)結構及功能的異常，總結出相關疾病的發(fā)病重要腦區(qū)，可為臨床中如經顱磁刺激等治療FGIDs提供治療靶點，為治療FGIDs提供更多可行方案。

3.4 情緒、性別差異、針灸療法是該方向的研究特點

情緒與FGIDs關系密切，既是其發(fā)病的重要因素，也是影響癥狀的重要因素。在FD和IBS的MRI研究中，都顯示情緒相關因素（anxiety、depression、abuse history）對患者腦功能和結構的影響[6,18,41,42]。這為FGIDs從調節(jié)情緒論治提供了客觀的可視化證據。

大量的流行病學研究顯示，F(xiàn)GIDs發(fā)病存在性別差異。有研究[43]顯示女性在FD的患病率較男性高，IBS患者患病率、癥狀表現(xiàn)、合并癥及治療應答都存在性別差異。相關腦成像研究[44]證實，女性FD患者存在包括顯著性網絡、中央執(zhí)行網絡和DMN在內的認知——情感處理功能異常。女性IBS患者影像學表現(xiàn)為女性前額葉調節(jié)區(qū)域與男性相比存在異常的功能連接[28,41,45]。這提示研究者在今后的治療中，重視性別差異對FGIDs的影響，這有利于優(yōu)化治療方案，為不同患者提供更適治療方案。

在關鍵詞聚類結果中，針灸是FGIDs影像研究的熱點[22,23,46,47]。針灸治療FGIDs具有歷史悠久、簡便效廉的優(yōu)勢[48]，是西方國家廣泛認可的補充替代療法。近年來，研究者運用包括MRI、PET-CT在內的多種腦功能成像技術探討針灸胃腸調節(jié)效應的中樞響應機制，研究顯示，對疾病相關重點腦區(qū)的調節(jié)，是針灸干預治療FGIDs的重要機制[7,9,49]，針刺不同的腧穴可以引起不同的中樞神經響應，針刺治療FGIDs具有相對的穴位特異性[22,50]。從以上結果看出，基于MRI技術研究針灸治療FGIDs中樞作用機制也是本領域研究熱點之一，這從側面驗證了以針灸為主的非藥物治療已成為患者選擇治療本病的最“熱門”選擇之一。

本研究借助CiteSpace軟件對現(xiàn)有基于MRI技術研究FGIDs中樞病理變化相關文獻進行了總結分析，回顧本領域的發(fā)展概況與研究熱點，發(fā)現(xiàn)MRI技術已成為研究FGIDs中樞病理特征的的重要技術手段；其中，ACC、PFC及DMN是影響FGIDs的重點腦區(qū)；領域研究熱點主要集中在性別差異，情緒水平對FGIDs中樞特征的影響以及針灸治療FGIDs中樞作用機制的研究。了解本領域的研究熱點與重點，總結分析FGIDs發(fā)病的重要影響因素，在今后疾病的防治中重視性別、情緒等因素在FGIDs發(fā)病中的重要作用，還能為腦腸軸在FGIDs中發(fā)揮的作用提供研究證據，為靶向性治療FGIDs提供治療依據，進一步豐富FGIDs防治的思路。