腸道益生菌對老年非酒精性脂肪性肝病患者肝臟脂肪含量和認知功能的影響

張辛銅

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是環(huán)境、遺傳及胰島素抵抗等非酒精因素引起的代謝性肝損傷，臨床以肝內(nèi)脂肪蓄積及肝細胞脂肪變性為主要病理特征［1，2］。NAFLD 的患病率已超過25%，是我國常見的慢性肝臟疾病，隨著人們生活習慣的改變及人口老齡化的到來，患病率仍呈升高趨勢［3］。NAFLD 的組織學病變程度隨著年齡的增大而加重，老年患者的病理變化更為嚴重［4］?，F(xiàn)階段臨床尚無治療老年NAFLD 的特效藥，有研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 發(fā)病與腸道微生態(tài)環(huán)境變化有關，腸道屏障功能損傷可能加快NAFLD 的發(fā)展［5，6］。因此，改善腸道屏障功能、調節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境正逐漸成為治療NAFLD 的研究方向。腸道益生菌能改善腸道微生態(tài)平衡，且具有較高的安全性，為肝損傷的長期治療提供了新途徑?；诖耍撗芯刻接懩c道益生菌對老年NAFLD 患者肝臟脂肪含量（LFC）和認知功能的影響，為臨床治療NAFLD 提供依據(jù)，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取筆者醫(yī)院2019 年5 月—2020年5 月80 例老年NAFLD 患者作為研究對象。納入標準：（1）符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南》［7］中標準；（2）年齡≥60 歲；（3）近期未使用抗生素、免疫抑制劑、益生菌制劑等影響腸道菌群的藥物；（4）近期未使用保肝藥、調脂降糖藥、減肥藥等影響肝臟酶學的藥物；（5）患者簽署知情同意書。排除標準：（1）有過量飲酒史者（女性飲酒折合乙醇量＞20 g/d，男性＞30 g/d）；（2）合并全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病、藥物性肝病、病毒性肝炎等能引起脂肪肝的特定疾病者；（3）近期服用肝臟毒性藥物者；（4）對該研究藥物過敏者；（5）精神疾病者；（6）臨床資料不全者。所有患者經(jīng)隨機數(shù)字表法分為觀察組及對照組，各40 例。2 組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2 組基線資料比較

1.2 方法2 組均參照指南給予常規(guī)治療：糾正不良生活方式，控制體質量，指導合理飲食，減少脂肪及碳水化合物攝入；適量有氧運動，晚餐后60min進行中等強度有氧運動，30min/次，4 次/周。對照組：患者口服多烯磷脂酰膽堿膠囊（生產(chǎn)廠家：賽諾安萬特制藥有限公司，國藥準字H20059010），456mg/次，3 次/d，連續(xù)治療3 個月。觀察組：多烯磷脂酰膽堿膠囊用量同對照組，患者口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（生產(chǎn)廠家：上海信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032），420mg/次，2 次/d，連續(xù)治療3 個月。

1.3 觀察指標（1）肝功能和血脂指標。在治療前后于清晨2 組空腹抽取4 ml 靜脈血液，經(jīng)離心后去上清液備用，使用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)AU680 全自動生化分析儀對天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）等肝功能指標及三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）等血脂指標進行檢測。（2）FLC。在治療前后抽血檢查當天測定2 組FLC?；颊呷∽髠扰P位，存儲肝右腎矢狀切面圖像后，改取平臥位，存儲肝右葉肋間切面圖像，使用軟件對肝、腎感興趣區(qū)灰階強度進行測定，并計算FLC。（3）腸道屏障功能。在治療前后使用美國BIORAD 公司生產(chǎn)的Model550 全自動多功能酶標儀檢測2 組血清二胺氧化酶、內(nèi)毒素水平。（4）認知功能。在治療前以蒙特利爾認知評估量表（McCA）［8］、簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）［9］為標準，評估2 組認知功能。

1.4 療效判定參照《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結合診療共識意見》［10］擬定，痊愈：肝功能、血脂恢復正常；顯效：ALT 下降≥40%，TG 下降≥40%，TC 下降≥20%；有效：20%≤ALT 下降＜40%，20%≤TG 下降＜40%，10%≤TC 下降＜20%；無效：肝功能及血脂未明顯改變。臨床治療總有效率=（有效+顯效+痊愈）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法應用SPSS 21.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以［例（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用（）表示，組間比較采用t 檢驗。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組臨床療效比較觀察組臨床治療總有效率92.50%高于對照組75.00%（P＜0.05，χ2=4.501）。見表2。

表2 2 組臨床療效比較［例（%）］

2.2 2 組治療前后肝功能指標及肝臟脂肪含量比較2 組治療前AST、ALT、LFC 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2 組治療后AST、ALT、LFC 水平較干預前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后肝功能指標及肝臟脂肪含量比較（）

表3 2 組治療前后肝功能指標及肝臟脂肪含量比較（）

注：與該組治療前比較，＊P＜0.05。

2.3 2 組治療前后血脂指標比較2 組治療前TG、TC、LDL-C 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2 組治療后TG、TC、LDL-C 水平較干預前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。2 組治療后HDL-C 水平較干預前升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組治療前后血脂指標比較（，mmol/L）

表4 2 組治療前后血脂指標比較（，mmol/L）

注：與該組治療前比較，＊P＜0.05。

2.4 2 組治療前后腸道屏障功能比較2 組治療前二胺氧化酶、內(nèi)毒素水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2 組治療后二胺氧化酶、內(nèi)毒素水平較干預前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2 組治療前后腸道屏障功能比較（）

表5 2 組治療前后腸道屏障功能比較（）

注：與該組治療前比較，＊P＜0.05。

2.5 2 組治療前后認知功能比較2 組治療前MoCA 評分、MMSE 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2 組治療后MoCA 評分、MMSE 評分較干預前升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 2 組治療前后認知功能比較（，分）

表6 2 組治療前后認知功能比較（，分）

注：與該組治療前比較，＊P＜0.05。

3 討論

NAFLD 的發(fā)病機制尚不明確，一般認為是多種因素作用引起的代謝應激性疾病，這導致臨床治療NAFLD 缺乏針對性［11］。“腸-肝軸”理論認為，肝臟與腸道間存在解剖關系，“腸-肝軸”在腸道菌群的作用下會影響NAFLD 的進展［12］。近年來有關NAFLD與的腸道微生態(tài)的研究認為，改變腸道菌群有利于NAFLD 患者的恢復［13，14］。

腸道菌群位于機體微生物區(qū)，當腸道菌群失調時，菌群會發(fā)生轉移，大量細菌經(jīng)門靜脈到達肝臟，激活TLR9 及TLR4，激發(fā)信號轉導級聯(lián)，引起炎癥反應及脂質積累，最終發(fā)展為脂肪肝和肝纖維化［15］。同時，腸道菌群失調也會影響機體藥物代謝、解毒及維生素合成等過程，加重肝功能損傷。該研究發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床治療有效率高于對照組，觀察組治療后ALT、AST、LFC 水平低于對照組，與既往研究結果一致［16］，提示腸道益生菌能提升老年NAFLD患者的臨床治療效果，減少肝臟脂肪含量，改善肝功能，這可能是因為，腸道益生菌在腸道內(nèi)仍保持較高的活性，通過生長及代謝，能避免有害菌群的過度生長，對腐敗菌及尿素酶細菌等生長產(chǎn)生抑制，進而調節(jié)腸道微生態(tài)平衡，使腸道內(nèi)菌群處于正常狀態(tài)，促進益生菌生長，進而緩解肝臟炎癥反應。此外，腸道益生菌也可以酸化腸道，調節(jié)腸道蠕動，有利于保持腸道功能的完整性，避免脂肪肝細胞的免疫應激反應，進而緩解肝損傷，減少肝臟脂肪含量。

雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊主要成分包括嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、雙歧桿菌，嗜酸乳桿菌發(fā)酵產(chǎn)物能影響膽固醇合成酶分泌，進而抑制膽固醇生成；糞便中膽固醇在糞腸球菌的作用下會加快排泄進程。膽鹽的循環(huán)受腸道細菌影響，在腸道細菌的作用下膽鹽的排泄量增加，使膽鹽合成需要的膽固醇量明顯增加，最終增加機體對膽固醇的消耗量。此外，腸道益生菌可以通過降低脂肪儲存、減少脂多糖等方式發(fā)揮拮抗脂類代謝的作用。鄭丹等［17］研究發(fā)現(xiàn)，腸道益生菌可以刺激腸道蠕動，結合膽固醇，抑制其吸收進入血液循環(huán)，進而影響膽固醇的代謝，降低機體TG、TC 水平。該研究中觀察組治療后TG、TC、LDL-C 水平低于對照組，HDL-C 水平高于對照組，表明腸道益生菌能調節(jié)老年NAFLD 患者的血脂。

二胺氧化酶、內(nèi)毒素是評價腸道屏障功能的常用指標，當腸道屏障功能損傷時，大量的二胺氧化酶、內(nèi)毒素被釋放進入血液，導致血液中含量升高。本研究中觀察組治療后二胺氧化酶、內(nèi)毒素低于對照組，表明腸道益生菌能改善老年NAFLD 患者的腸道屏障功能，這是因為，腸道益生菌能清除致病菌，減少腸源性毒素的含量，修復了腸道病菌侵襲損傷的腸道屏障，建立了生物保護屏障。臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分老年NAFLD 患者存在認知功能障礙，主要表現(xiàn)為視覺空間、言語、記憶等方面存在損傷，隨著年齡的增加，其患病率不斷升高［18］。現(xiàn)階段老年NAFLD 患者認知功能障礙的發(fā)病機制仍在研究中，有研究認為，LDL-C 是老年NAFLD 患者合并認知功能障礙的獨立危險因素［19］。國外一項進行了20年的隊列研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C 升高人群的認知功能障礙較為嚴重［20］。該研究中觀察組治療后MoCA 評分、MMSE 評分高于對照組，提示腸道益生菌能改善老年NAFLD 患者的認知功能，這可能與腸道益生菌能夠降低老年NAFLD 患者的血脂指標有關。

綜上所述，腸道益生菌能提升老年NAFLD 患者的臨床治療效果，改善患者肝功能，減少肝臟脂肪含量，調節(jié)血脂，改善腸道屏障功能，提高認知功能。