某三甲醫(yī)院2013年—2019年536例藥品不良反應(yīng)分析＊

李俊龍，岳 瑋，陳志磊，朱彥偉，柳韶真

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)［1］。我國自2011-07-01 起開始施行《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》。通過對ADR 監(jiān)測，能夠比較全面地了解到醫(yī)院ADR 情況，減少和避免ADR 的發(fā)生，現(xiàn)將筆者醫(yī)院2013-01-01—2019-12-31 上報到軍隊藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理系統(tǒng)的536 例ADR 報告進行總結(jié)分析，旨在為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集筆者醫(yī)院2013-01-01—2019-12-31 上報至軍隊藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理系統(tǒng)的536 例ADR 報告。

1.2 方法登錄軍隊藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理系統(tǒng)，檢索2013-01-01—2019-12-31 所有上報的ADR報告。統(tǒng)計患者性別、年齡、藥品名稱、藥物劑型、藥品類別、給藥途徑、主要臨床表現(xiàn)、ADR 出現(xiàn)時間及持續(xù)時間，錄入Excel 軟件，建立數(shù)據(jù)庫，對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 2013 年—2019 年ADR 分布該院ADR 發(fā)生的年份分布及比例為：2013 年33 例（6.2%）、2014年50 例（9.3%）、2015 年41 例（7.6%）、2016 年99例（18.5%）、2017 年84 例（15.7%）、2018 年68 例（12.7%）及2019 年161 例（30.0%）。

2.2 ADR 患者一般情況536 例ADR 患者中，男315 例（58.8%），女221 例（41.2%），≤18 歲年齡段患者167 例（31.2%），占比最大。見表1。

表1 ADR 患者年齡與性別的分布［例（%）］

2.3 ADR 涉及的給藥途徑分布536 例ADR 患者共9 種給藥方式，其中靜脈滴注341 例（63.6%）；口服150 例（28.0%）；靜脈注射16 例（3%）；皮下注射12 例（2.2%）；其余給藥途徑包括經(jīng)眼給藥、肌肉注射、外用、皮內(nèi)注射、吸入共計17 例（3.2%）。

2.4 ADR 涉及的藥物劑型分類536 例ADR 報告中例數(shù)排序及構(gòu)成比依次為：注射液220 例（41.0%），粉針劑151 例（28.1%），片劑101 例（18.8%），顆粒劑24 例（4.5%），膠囊18 例（3.4%）；其余藥物劑型包括滴眼液、口服液、混懸液、散劑、貼劑共計22 例（4.1%）。

2.5 ADR 涉及的藥品種類、例數(shù)及構(gòu)成比536例ADR 查看其藥品說明書進行分類統(tǒng)計，共涉及25 類，204 個品種。其中，抗菌藥物發(fā)生的ADR 最多，涉及46 個品種，共186 例（34.7%），占ADR 例數(shù)構(gòu)成比最高；其次是中藥制劑，涉及31 個品種，共92 例（17.2%），見表2。

2.6 ADR 位于前5 位的藥品、例數(shù)及主要臨床表現(xiàn)536 例ADR 報告排列位于前5 的藥品中抗感染類藥物3 種，心血管類藥物1 種，中藥制劑1 種，具體例數(shù)、主要臨床表現(xiàn)見表3。

表3 ADR 位于前5 位的藥品、例數(shù)、主要臨床表現(xiàn)

2.7 ADR 累及器官或系統(tǒng)及其主要臨床表現(xiàn)536 例ADR 報告中，共累及13 個器官或系統(tǒng)596例次，同一藥品發(fā)生的ADR 可能累及多個器官或系統(tǒng)。其中165 例次（27.7%）主要臨床表現(xiàn)為皮膚及其附件的損害，如皮膚潮紅、瘙癢、丘疹、斑丘疹、急性蕁麻疹、藥疹；其次是消化系統(tǒng)損害129 例（21.6%），臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、便秘、消化道出血；另外還涉及神經(jīng)系統(tǒng)、全身性損害、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等。

2.8 ADR 出現(xiàn)的時間及持續(xù)時間ADR 出現(xiàn)的時間最短者為用藥后即刻出現(xiàn)，最長者用藥后60 d出現(xiàn)，536 例ADR 報告中出現(xiàn)最多的時間段是＞10～30 min，共153 例（28.6%），其次是10 min 以內(nèi)出現(xiàn)，共109 例（20.3%）。ADR 持續(xù)時間最短者是持續(xù)15 s，最長者ADR 癥狀持續(xù)出現(xiàn)，時間＞1～24 h。

2.9 ADR 級別與轉(zhuǎn)歸536 例ADR 報告中，ADR 級別為一般的有497 例（92.7%），嚴重的7例（1.3%），新的一般30 例（5.6%），新的嚴重的2例（0.4%）；ADR 結(jié)果好轉(zhuǎn)230 例（42.9%）占比例最高，其次是痊愈193 例（36.0%），無死亡病例，見表4。

表4 ADR 級別與轉(zhuǎn)歸［例（%）］

3 討論

3.1 ADR 國內(nèi)外現(xiàn)狀A(yù)DR 是在規(guī)定劑量正常使用的藥品過程中存在的非所期的、有害的并且與藥品使用存在因果關(guān)系的反應(yīng)［2］。國外研究［3］表明ADR 一般分為不良反應(yīng)、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)及繼發(fā)感染等，任何一種類型都會對人體產(chǎn)生不利影響。據(jù)報道［4，5］，我國每年有143 萬例ADR 發(fā)生，南非國家有2.9%的醫(yī)院死亡病例和藥物相關(guān)，西方發(fā)達國家有1/7 的住院患者由于ADR 的發(fā)生，導致住院時間延長、住院費用增加。ADR 的發(fā)生會對患者的健康造成威脅，甚至危害生命。

3.2 ADR 發(fā)生的年份及其原因分析該研究中，2013 年—2019 年536 例ADR 發(fā)生率最高的年份是在2019 年161 例，而在早期每年上報的ADR 數(shù)量較少，2013 年—2015 年上報例數(shù)分別為33 例、50例和41 例。原因在于，該院從2013 年開始應(yīng)用藥品不良反應(yīng)上報系統(tǒng)，運行初期管理不完善，ADR上報人員意識不強，部分上報人員未按照程序上報，未將ADR 信息及時準確上報至藥品不良反應(yīng)上報系統(tǒng)，導致數(shù)據(jù)較少。近幾年醫(yī)院越來越重視ADR，組織了對藥品不良反應(yīng)的相關(guān)學習，培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)ADR 的意識，提高上報ADR 的能力，并將ADR上報工作納入了質(zhì)控管理，使ADR 監(jiān)測進一步得到完善。

所選的7 年的數(shù)據(jù)存在一定的回憶偏倚、數(shù)據(jù)偏倚，尤其是前6 年的數(shù)據(jù)，難免存在漏報的現(xiàn)象，因此該研究更加側(cè)重于從整體的536 例做分析，從中發(fā)現(xiàn)醫(yī)院ADR 的特點、規(guī)律，指導臨床用藥，具有一定的借鑒性。從整體分析，避免了數(shù)據(jù)偏倚的影響，使得所選數(shù)據(jù)具有真實性、科學性、可信性。

3.3 ADR 與性別、年齡相關(guān)性從性別看，男315例（58.8%），女221 例（41.2%），男性比例高于女性，與王云的研究［6］基本一致（男59.7%，女40.3%）。分析原因：該院常規(guī)收治地方患者的同時，亦負責醫(yī)院所在地區(qū)周邊的軍隊體系人員的健康保障，軍隊是男性群體占優(yōu)勢的集體，就診人群中男性比例高于女性，是導致ADR 男性比例高于女性的可能因素。從年齡上看，由表1 知，以近似20 歲年齡間隔分層觀察，≤18 歲年齡段患者167 例（31.2%），占比最高；不容忽視的是，60 歲以上各年齡段ADR 人數(shù)之和為170 例（31.7%）?？梢姡瑑和?、青少年及老年人是ADR 的高發(fā)人群，與報道［7，8］類似。主要原因：（1）兒童、青少年各器官組織或系統(tǒng)發(fā)育尚未完全，功能不完善，對藥物的代謝和排泄能力較弱，易引起體內(nèi)藥物堆積；（2）大多數(shù)老年人存在共病情況，同時服用多種藥物，藥物之間相互作用，加之老年人機體功能退化，肝藥酶活性改變［9］，對藥物的代謝能力下降，耐受性降低。針對以上原因，對待兒童、青少年臨床工作者在用藥時應(yīng)嚴格把握適應(yīng)證，重點關(guān)注禁忌證及不良反應(yīng)，并密切監(jiān)測，同時選用一些代謝快，毒性小的藥物，盡量減少ADR 發(fā)生。對待老年人，特別是多重用藥以及長期用藥者，根據(jù)老年患者情況，建議根據(jù)Beers 標準［10］（2019 版）或者中國老年人潛在不適當用藥判斷標準［11］（2017版）合理調(diào)整藥物劑量，制定針對個體化的給藥方案，減少或避免ADR 的發(fā)生。

3.4 ADR 給藥途徑分布以及涉及的藥物劑型分類536 例ADR 患者共9 種給藥途徑，其中靜脈滴注341 例（63.6%）占比最大，顯著高于其他給藥途徑。2017 年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告［12］中，靜脈給藥占61.0%，其次是口服給藥32.0%，536 例ADR給藥途徑與此報告基本一致（靜脈給藥66.6%，口服28.0%）；與近期報道［8］類似（靜脈給藥64.39%，口服26.17%）。靜脈滴注是藥物直接進入血液系統(tǒng)，沒有肝臟首過效應(yīng)，吸收快，血藥濃度高，誘發(fā)ADR 的因素包括：濃度、pH 值、注射液中的微粒、滲透壓以及滴注速度等［13］。該研究中涉及的藥物劑型最多的是注射液220 例（41.0%），其次是粉針劑151 例（28.2%），與報道［14］相同，但所占比例較之稍低。提示藥物劑型也是引起ADR 的重要因素。因此提倡根據(jù)患者病情采取恰當?shù)慕o藥途徑，并選擇合適的藥物劑型。WHO 提倡：能外用的不口服，能口服的不肌肉注射，能肌肉注射的不靜脈給藥。臨床工作中應(yīng)遵循此原則，合理用藥，減少ADR 的發(fā)生。

3.5 ADR 涉及的藥品種類該研究中，536 例ADR 涉及抗菌藥物46 種（22.5%），186 例（34.7%），所占比例最大。ADR 報告排列前5 的藥品中，抗感染類藥物3 種，分別為注射用乳糖酸阿奇霉素37例、注射用頭孢他啶19 例、磷酸奧司他韋顆粒16例。與研究［14］基本一致。ADR 位居前5 的報告中，主要是兒科上報，由于兒童機體抵抗力弱，相比成人更容易受到病原微生物的侵襲，應(yīng)用抗菌藥物概率大大增加［15，16］。阿奇霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗菌譜廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌及支原體、衣原體等微生物敏感；頭孢他啶屬三代頭孢，對大部分革蘭陰性桿菌敏感。兒童易發(fā)生感染，所以抗生素和抗病毒類藥物使用的多。頭孢類藥物采用微生物發(fā)酵或半合成法，帶有抗原或半抗原雜質(zhì)，兒童容易對此產(chǎn)生過敏［17，18］。因此需要進一步加強抗菌藥物的管理，按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》［19］嚴格把握用藥指征，根據(jù)病原菌培養(yǎng)加藥敏結(jié)果，規(guī)范化使用抗菌藥物，制定個體化用藥方案，減少或避免大劑量、超劑量、超療程用藥，以此減少ADR 發(fā)生，據(jù)報道［20］醫(yī)務(wù)人員的合理用藥并且密切關(guān)注，將會很大程度降低ADR 的發(fā)生。

3.6 ADR 累及器官或系統(tǒng)、出現(xiàn)時間及持續(xù)時間536 例ADR 累及器官或系統(tǒng)最多的是皮膚及其附件損害165 例（27.7%）占比例最高；其次是消化系統(tǒng)損害129 例（21.6%），這與國內(nèi)報告［7，8］基本一致。分析原因可能是皮膚及其附件損害的臨床表現(xiàn)容易觀察，一般比其他器官或癥狀先出現(xiàn)，消化系統(tǒng)的癥狀如惡心、嘔吐癥狀具有明確的臨床表現(xiàn)，易于及時發(fā)現(xiàn)上報。時間方面ADR 在30 min 內(nèi)出現(xiàn)的共計262 例（48.9%），接近半數(shù)，與研究［14］基本一致。然而對于一些遲發(fā)型、隱匿的ADR，臨床不容易發(fā)現(xiàn)，導致漏報。該研究中，1 d 后出現(xiàn)的ADR 共計94 例（17.5%）。因此，臨床工作中應(yīng)加大ADR 監(jiān)測力度，特別是用藥30 min 以內(nèi)是ADR 高發(fā)階段，應(yīng)特別注意加強巡視，早發(fā)現(xiàn)、早處理、早上報。

3.7 ADR 分級與轉(zhuǎn)歸536 例ADR 中級別為一般的497 例（92.8%），占比最高，其臨床癥狀較輕，包括30 例（5.6%）新的一般ADR，給予對癥治療或者停藥后，均能夠好轉(zhuǎn)或痊愈。另有7 例（1.3%）嚴重的和2 例（0.4%）新的嚴重的ADR，由造影劑（4例）、抗菌藥物（2 例）、麻醉藥（1 例）和免疫調(diào)節(jié)劑（1 例）造成了過敏性休克（6 例）和骨髓抑制（1 例），經(jīng)過治療僅有1 例持續(xù)出現(xiàn)骨髓抑制，其余均痊愈或好轉(zhuǎn)，無死亡病例。國內(nèi)孫美玲［14］的研究342 例ADR 中級別為一般的、嚴重的占比例分別為88.3%、4.4%；李穎君［7］的735 例ADR 報告中一般的、嚴重的占比例分別為86.53%、1.36%。結(jié)合該研究，對比發(fā)現(xiàn)，級別為一般的ADR 占多數(shù)，嚴重的ADR 較少，顯示醫(yī)院ADR 水平符合目前國內(nèi)ADR報道的水平。

綜上所述，加強ADR 監(jiān)測是臨床必不可少的工作，ADR 來源于臨床，又指導臨床工作。大多數(shù)ADR 還是可以避免的，只有少部分具有不可預(yù)測性，應(yīng)該加強對臨床醫(yī)師的藥物知識培訓，全面了解藥物的藥理機制及常見ADR，指導臨床合理用藥［21］，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療、早上報，最終確保患者的用藥安全、有效、經(jīng)濟。