艾司洛爾在膿毒癥中的作用研究進(jìn)展

白雪,王春朋,山峰

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東 青島 266100)

膿毒癥是指機(jī)體對感染的反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙[1]。盡管近年來人們在膿毒癥治療方面取得了一定的成就，但該病病死率仍居高不下。最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，膿毒癥病人的病死率高達(dá)64%[2]，繼續(xù)尋找有效的治療藥物對降低病死率至關(guān)重要。膿毒癥機(jī)制極其復(fù)雜，涉及炎癥與抗炎反應(yīng)、體液與細(xì)胞反應(yīng)以及循環(huán)和微循環(huán)異常，其中包括交感神經(jīng)過度激活。使用β受體阻滯劑是因?yàn)樗粌H能夠調(diào)節(jié)膿毒癥引起的心血管系統(tǒng)改變，而且也能在代謝、免疫、抗炎和改善預(yù)后等方面產(chǎn)生重要作用，對膿毒癥病人可能具有良好的臨床應(yīng)用前景[3]。艾司洛爾是一種快速起效的作用時(shí)間短的選擇性β1受體阻滯劑，其分布半衰期約為 2 min，消除半衰期約為9 min，停藥10～20 min 后β受體阻滯作用即基本消失，停藥30 min血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)即恢復(fù)，且艾司洛爾通過紅細(xì)胞代謝，不受肝、腎功能的影響，尤其適用于重癥病人。近年來的研究表明，艾司洛爾在膿毒癥中發(fā)揮良好的作用，為膿毒癥潛在的治療藥物。本文就艾司洛爾在心肌保護(hù)、抗炎、改善微循環(huán)、改善預(yù)后等方面的作用進(jìn)行綜述。

1 艾司洛爾對膿毒性心肌病的影響

膿毒癥時(shí)，心臟為了滿足身體代謝所需而反射性地增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，釋放大量內(nèi)源性兒茶酚胺，另外，外源性藥物可使腎上腺素或去甲腎上腺素增加1倍[4]。隨著病情的進(jìn)展，腎上腺素能持續(xù)興奮狀態(tài)引起兒茶酚胺的毒性作用。已有強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)提示，高水平兒茶酚胺可引起心肌功能進(jìn)行性損害[5]。心臟是兒茶酚胺超載的主要靶器官，心肌損害表現(xiàn)為線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、能量供需失衡及鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)等[6]，導(dǎo)致左心室擴(kuò)張、心尖球形綜合征[7]、心肌頓抑以及心肌細(xì)胞的凋亡和壞死等。心功能不全可導(dǎo)致膿毒癥病人血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)不穩(wěn)定，并可能導(dǎo)致循環(huán)衰竭[8]。在膿毒癥早期，病人通常表現(xiàn)為高心輸出量狀態(tài)，伴有心動(dòng)過速、血管張力降低和心肌功能受損[9]。

艾司洛爾通過降低心率和心肌耗氧量，延長心室舒張時(shí)間和增加冠狀動(dòng)脈灌注，增加心內(nèi)膜下缺血心肌血流再分布，從而降低心肌缺血風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)包含154例膿毒癥病人的臨床試驗(yàn)中，77例病人被隨機(jī)分配在ICU住院期間接受持續(xù)艾司洛爾輸注，并調(diào)整劑量維持心率在80～94 min-1，另77例病人被分配至常規(guī)治療組，結(jié)果顯示艾司洛爾在降低心率的同時(shí)，還可改善每搏輸出量(SV)和心指數(shù)(CI)、維持平均動(dòng)脈壓(MAP)、減少去甲腎上腺素用量[10]。SHI等[11]采用隨機(jī)對照試驗(yàn)評估艾司洛爾治療膿毒癥的效果，發(fā)現(xiàn)艾司洛爾治療可降低肌鈣蛋白I(TNI)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)，而對MAP、中心靜脈壓(CVP)等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)無明顯影響。GORE等[12]研究顯示，艾司洛爾可使心率降低20%，同時(shí)使SV相應(yīng)減少，然而這種心率和心輸出量的下降并沒有造成器官灌注不足，相反心率的下降可改善心肌血流量，對減少心肌損害的發(fā)生有潛在的好處。另外，超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果顯示，膿毒癥病人收縮功能受損的發(fā)生率為9%～33%，而舒張功能障礙的發(fā)生率則高達(dá)37%～62%[13]，顯然舒張功能障礙對膿毒癥病人心功能不全的貢獻(xiàn)更大[14]。LANDESBERG等[15]的研究結(jié)果顯示，與左心室功能正常的病人相比，膿毒癥舒張功能不全病人的病死率高6倍，與BROWN等[16]的研究結(jié)果一致。表明舒張功能不全是嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克早期死亡的最強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測因素。而艾司洛爾可使病人的舒張功能有所改善。馬翀[17]對靜脈泵入艾司洛爾的膿毒癥病人的研究顯示，艾司洛爾能提高舒張?jiān)缙谘魉俣确逯蹬c舒張晚期血流速度峰值的比值(E/A)，改善左心室舒張功能。劉振興等[18]對應(yīng)用艾司洛爾的感染性休克病人的研究顯示，艾司洛爾組病人心率降低，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期直徑(LVEDD)、E/A值均升高，而且急性腎損傷(AKI)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)發(fā)生率降低。

2 艾司洛爾對心律失常的影響

心律失常發(fā)生的原因很多，在膿毒癥時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，血漿兒茶酚胺水平升高，刺激心肌組織；嚴(yán)重感染時(shí)致病原釋放的毒素可導(dǎo)致急性中毒性心肌病變，使心肌細(xì)胞興奮性改變；感染和應(yīng)激刺激氧自由基釋放，導(dǎo)致心肌細(xì)胞中膜結(jié)構(gòu)的氧化、功能改變、動(dòng)作電位的異常；應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體分泌的p-內(nèi)啡肽增加，使組織神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)發(fā)生異常；此外，膿毒癥治療過程中可能出現(xiàn)的電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂和某些血管活性物質(zhì)(如多巴胺)的使用均是心律失常發(fā)生的常見原因[19-20]。心律失常絕大多數(shù)為快速性心律失常，其主要危害是引起血流動(dòng)力學(xué)功能障礙，甚至引起心源性猝死等嚴(yán)重后果。

β受體阻滯劑屬于Ⅱ類抗心律失常藥物，可減少Ca2+、Na+的內(nèi)流以及K+的外流，穩(wěn)定心臟電生理功能，而且其在心房肌、心室肌、心臟特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)中均有作用，對竇性、房性或室性心律失常都能起到很好的治療效果，涵蓋了其他三類抗心律失常藥物的作用[21-22]。同時(shí)，β受體阻滯劑可阻斷中樞系統(tǒng)β受體，降低交感神經(jīng)張力，減少兒茶酚胺釋放，增加迷走神經(jīng)興奮性，從而在中樞性抗心律失常方面發(fā)揮獨(dú)特作用。此外，在交感神經(jīng)過度激活、自主神經(jīng)功能失調(diào)的情況下容易發(fā)生交感風(fēng)暴，2006年ACC/AHA/ESC指南將交感風(fēng)暴定義為24 h內(nèi)反復(fù)發(fā)作快速室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)2次及以上，并提出靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑是治療交感風(fēng)暴的唯一有效方法[23]。LEE等[24]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用艾司洛爾可提高難治性心室顫動(dòng)病人的持續(xù)自主循環(huán)恢復(fù)率和ICU存活率。胡秋玲等[25]對48例病人的研究表明，艾司洛爾治療交感風(fēng)暴是安全有效的。

3 艾司洛爾對炎癥反應(yīng)的影響

根據(jù)膿毒癥的定義可知，失控的炎癥反應(yīng)是膿毒癥的標(biāo)志。膿毒癥時(shí)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(ILs)、凋亡因子(caspase)、白三烯(LT)、活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)等細(xì)胞因子大量釋放，引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，對細(xì)胞及組織有廣泛的損害作用，并可進(jìn)一步導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(MODS)。另外，膿毒癥時(shí)促炎反應(yīng)與抗炎反應(yīng)同時(shí)存在[26]，并與免疫系統(tǒng)相互作用[27]，使機(jī)體內(nèi)的反應(yīng)更為復(fù)雜，過度的促炎反應(yīng)或抗炎反應(yīng)持續(xù)存在會導(dǎo)致免疫細(xì)胞發(fā)生凋亡，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能障礙，從而發(fā)生“免疫麻痹”[28]。“免疫麻痹”的特點(diǎn)是細(xì)菌清除能力降低、抗原呈遞能力下降和抗炎因子產(chǎn)生與釋放能力下降[29]。這種免疫抑制狀態(tài)可以直接影響效應(yīng)細(xì)胞的壽命、生成和功能，進(jìn)而影響機(jī)體穩(wěn)態(tài)，使機(jī)體抗感染能力下降，增加膿毒癥病人的病死率[30]。

β受體已被許多研究證明表達(dá)于人外周血單個(gè)核細(xì)胞[31-32]，而外周血單個(gè)核細(xì)胞上存在Toll樣受體4(TLR4)炎癥通路[33-34]。李杜鵬[35]對膿毒癥大鼠進(jìn)行研究的結(jié)果表明，艾司洛爾可通過阻滯單個(gè)核細(xì)胞TLR4及其下游炎癥因子核因子κB(NF-κB)、TNF-α的產(chǎn)生，發(fā)揮對肺臟和腸道的保護(hù)作用。SUZUKI等[36]研究表明，艾司洛爾可顯著降低膿毒癥大鼠TNF-α水平。LU等[37]在腹腔感染的膿毒癥大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，艾司洛爾可減少血清IL-6、TNF-α以及晚期炎癥遞質(zhì)高遷移率族蛋白B1(HMGB-1)的表達(dá)，使抗炎遞質(zhì)IL-10表達(dá)升高。WEI等[38]給予膿毒癥小鼠小劑量艾司洛爾，結(jié)果顯示，艾司洛爾可改善心功能及血管活性，同時(shí)可降低血漿IL-6水平。黃道超等[39]的臨床研究表明，膿毒癥病人使用艾司洛爾后cTNI、B型鈉尿肽(BNP)、TNF-α及IL-1β表達(dá)均降低。李宛霞等[40]研究表明，艾司洛爾減輕膿毒癥大鼠心肌損傷可能與抑制心肌NF-κB p65的表達(dá)、降低促炎遞質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)。因此，β受體阻滯劑能夠抑制多種促炎因子的合成，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，阻斷多種炎癥通路及凋亡信號的表達(dá)，發(fā)揮器官保護(hù)作用。

4 艾司洛爾對微循環(huán)的影響

MORELLI等[41]發(fā)現(xiàn)，艾司洛爾能夠控制膿毒性休克病人的非代償性心動(dòng)過速，但不增加乳酸(Lac)和混合性靜脈血氧飽和度，可使小血管微循環(huán)血流量增加，對組織灌注無不良影響。DU等[42]在早期接受艾司洛爾治療的膿毒癥病人中觀察到，盡管艾司洛爾降低了心輸出量，但組織灌注并沒有降低，Lac和靜脈動(dòng)脈二氧化碳分壓差(Pcv-aCO2)在治療后進(jìn)一步降低。HOSOKAWA等[43]研究表明，膿毒癥病人應(yīng)用艾司洛爾治療后Pcv-aCO2下降，可能與艾司洛爾增加微循環(huán)灌注有關(guān)。由此可見，艾司洛爾可改善膿毒癥病人組織微循環(huán)。

5 艾司洛爾對預(yù)后的影響

MORELLI等[10]在一項(xiàng)大規(guī)模的臨床隨機(jī)對照研究中觀察到，艾司洛爾治療膿毒癥休克病人的28 d病死率為49.4%，而常規(guī)治療組為80.5%，表明艾司洛爾可以顯著降低膿毒癥休克病人的病死率。LIU等[44]研究表明，艾司洛爾通過控制心率降低膿毒癥休克病人28 d病死率(25.0%(6/24) vs 62.5%(15/24))，縮短ICU住院天數(shù)(13.75±8.68) vs (21.70±6.06)。ABOAB等[45]研究發(fā)現(xiàn)，艾司洛爾不僅可降低脂多糖(LPS)所致膿毒癥豬的病死率，還可改善其肺血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)及組織氧合指數(shù)。還有許多臨床研究結(jié)果顯示，β受體阻滯劑可降低膿毒癥病人的病死率，改善其預(yù)后[46-48]。

綜上所述，艾司洛爾對膿毒癥有一定的治療效果，可以改善機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)和器官的功能，并可降低病死率，改善預(yù)后。因此，合理應(yīng)用艾司洛爾可能成為臨床治療膿毒癥的有效手段。