新生兒無(wú)乳鏈球菌化膿性腦膜炎臨床特征及藥敏分析

孫雪榮,崔凱潔,孫佰秀,徐莉莉

(青島市婦女兒童醫(yī)院,山東 青島 266034 1 檢驗(yàn)科； 2 NICU)

無(wú)乳鏈球菌亦稱B族鏈球菌(GBS)，常定植于成年女性生殖道，5%～35%的孕婦陰道可檢出GBS，且無(wú)任何臨床癥狀[1]。新生兒GBS感染可引起敗血癥、腦膜炎和肺炎等，感染途徑包括早發(fā)型的母嬰垂直傳播以及晚發(fā)型的母親和嬰兒之間的密切接觸傳播。近年來(lái)，我國(guó)新生兒GBS感染引起的敗血癥和化膿性腦膜炎發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)，新生兒感染患病率高[2]。感染早期癥狀無(wú)特異性，易誤診或漏診，且并發(fā)癥多，預(yù)后差。本研究分析總結(jié)了我院收治的新生兒GBS化膿性腦膜炎的臨床特征、藥敏試驗(yàn)特點(diǎn)以及治療轉(zhuǎn)歸情況等，旨在為我國(guó)新生兒GBS感染的臨床診治提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象

本研究選取2014年7月—2019年7月青島市婦女兒童醫(yī)院NICU收治的30例GBS感染的新生兒為研究對(duì)象，均通過(guò)微生物病原學(xué)培養(yǎng)證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均符合《實(shí)用新生兒學(xué)》第4版的化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，病兒具備感染和化膿性腦膜炎的臨床表現(xiàn)，腦脊液常規(guī)和生化結(jié)果符合化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)或腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性。在此基礎(chǔ)上，血培養(yǎng)和(或)腦脊液培養(yǎng)培養(yǎng)出GBS者診斷為GBS化膿性腦膜炎。生后1周內(nèi)發(fā)病為早發(fā)型，1周后發(fā)病為晚發(fā)型。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并先天畸形者；②合并巨細(xì)胞病毒、梅毒和真菌感染者；③先天性免疫缺陷者。

1.2 一般情況及臨床表現(xiàn)

本組30例病兒，男性20例，女性10例；胎齡為37+6～41+2周，中位數(shù)為39+1周；出生體質(zhì)量為2 250～4 400 g；剖宮產(chǎn)10例，經(jīng)陰分娩20例；早發(fā)型12例(11例為順產(chǎn))，晚發(fā)型18例(9例為剖宮產(chǎn))；發(fā)病年齡為1 h～28 d；喂養(yǎng)方式：母乳喂養(yǎng)16例，混合喂養(yǎng)9例，配方奶喂養(yǎng)4例，另有1例未開奶。入院時(shí)主要臨床表現(xiàn)為反應(yīng)差及體溫異常，具體表現(xiàn)為反應(yīng)差27例，發(fā)熱26例，氣促17例，吃奶差14例，呻吟13例，煩躁易激惹11例，嗜睡11例，發(fā)紺9例，前囟飽滿19例，驚厥18例，肌張力高或低下15例，腹脹10例，三凹征陽(yáng)性6例。

1.3 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

1.3.1血常規(guī)及腦脊液檢查 血常規(guī)白細(xì)胞降低10例((1.00～2.94)×109/L)，升高10例((16.30～36.80)×109/L)，正常10例；血小板降低9例((24～81)×109/L)，增高11例((391～1 037)×109/L)，正常10例；C-反應(yīng)蛋白(CRP)全部增高，平均水平為(9.53～175.36)mg/L，有2例>192.00 mg/L；降鈣素原(PCT)除6例未查外均增高，平均水平為(1.94～74.22)μg/L，有5例>100 μg/L。腦脊液檢查白細(xì)胞均增高，<1 000×106/L者16例，(1 000～5 000)×106/L者9例，>5 000×106/L者5例；葡萄糖含量降低28例，其中<0.50 mmol/L者10例，0.50～2.54 mmol/L者18例；蛋白含量均增高，平均水平為(92.20～420.00)mg/L。

1.3.2GBS培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn) 30例病兒均進(jìn)行腦脊液培養(yǎng)和血培養(yǎng)，腦脊液培養(yǎng)21株陽(yáng)性，血培養(yǎng)28株陽(yáng)性，共分離49株GBS。藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，49株GBS對(duì)青霉素、氨芐西林、頭孢噻肟、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺100%敏感，對(duì)莫西沙星、左氧氟沙星、紅霉素、環(huán)丙沙星、克林霉素等耐藥率均超過(guò)70%。

1.3.3影像學(xué)和腦電圖檢查 25例行顱腦MRI和(或)CT檢查，有21例異常，其中合并顱內(nèi)出血6例，室管膜炎4例，硬膜下積液4例，腦積水3例。10例行腦電圖檢查，6例異常，其中3例重度異常。

1.4 治療與轉(zhuǎn)歸

本組30例病兒經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物，初始選用青霉素類或頭孢菌素類抗生素23例，美羅培南7例。13例因病情進(jìn)展迅速，在初始頭孢菌素應(yīng)用24～48 h藥敏試驗(yàn)結(jié)果尚未回報(bào)前即更換為美羅培南。獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后使用萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南21例，萬(wàn)古霉素聯(lián)合頭孢菌素類7例，美羅培南聯(lián)合頭孢菌素類2例?？咕幬锸褂脮r(shí)間1～68 d，使用時(shí)間不足1周者有6例死亡或放棄治療，余者使用時(shí)間21～68 d，平均(42±15)d。經(jīng)治療，治愈17例，好轉(zhuǎn)5例，死亡1例，另有6例放棄治療，1例轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)療單位。病程中出現(xiàn)驚厥的18例病兒中，1例死亡，4例放棄治療，余者出現(xiàn)不同程度并發(fā)癥(包括腦積水4例，腦室管膜炎4例，硬膜下積液、積膿3例，腦軟化2例)。

2 討 論

GBS是一種需氧革蘭陽(yáng)性鏈球菌，其主要毒力因素包括菌毛樣結(jié)構(gòu)、表面蛋白和莢膜多糖。菌毛樣結(jié)構(gòu)可能與細(xì)菌定植于上皮細(xì)胞有關(guān)。表面蛋白具有促進(jìn)細(xì)菌與細(xì)胞外基質(zhì)成分結(jié)合的作用，有文獻(xiàn)指出表面蛋白與GBS引起新生兒的早發(fā)型感染有密切關(guān)系[4]。莢膜多糖能幫助GBS抵抗宿主吞噬細(xì)胞的吞噬作用，根據(jù)其結(jié)構(gòu)不同至今已發(fā)現(xiàn)10種血清分型(Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ～Ⅸ)。新生兒GBS感染主要由血清型Ⅲ型所致[5]，Ⅲ型GBS對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、絨毛膜和新生兒肺臟等有很強(qiáng)的黏附能力，難以清除，導(dǎo)致感染嚴(yán)重。正常情況下GBS是一種定植于人體下消化道及泌尿生殖道的條件致病菌，孕婦的GBS定植率及發(fā)病率要高于其他群體，是引起新生兒期化膿性腦膜炎的主要病原之一[6]。

新生兒GBS感染分為早發(fā)型感染和晚發(fā)型感染，早發(fā)型(于出生1周以內(nèi)發(fā)病)病兒，多在48 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀，感染途徑多為母嬰垂直傳播。本研究中，12例為早發(fā)型，其中11例順產(chǎn),很有可能與母親分娩過(guò)程中經(jīng)產(chǎn)道感染有關(guān)。晚發(fā)型(在出生1周以后發(fā)病)病兒，感染途徑多為水平傳播，癥狀多表現(xiàn)為發(fā)熱。本研究18例為晚發(fā)型，其中14例為母乳喂養(yǎng)，4例為混合喂養(yǎng)，考慮GBS感染與母嬰密切接觸有關(guān)。

在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，本組30例病兒的CRP均升高，PCT除6例未查外均升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高10例、減低10例，血小板計(jì)數(shù)異常20例。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)低或極高是GBS腦膜炎的一大特點(diǎn)[7]。本研究中血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、正常、降低者各10例，與常見細(xì)菌感染后白細(xì)胞增高不同。因此，對(duì)于就診的新生兒檢測(cè)血白細(xì)胞不增高者應(yīng)引起警惕，避免漏診或誤診。相較于血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，CRP和PCT的升高可能更有意義，二者是識(shí)別新生兒存在感染的重要指標(biāo)。本文腦脊液檢查白細(xì)胞30例均增高，蛋白含量也均升高，糖含量28例降低，有2例初診時(shí)分別為5.24和2.58 mmol/L，3 d后復(fù)查分別降至2.43和1.95 mmol/L?？梢妼?duì)于疑診化膿性腦膜炎的新生兒應(yīng)及早行腰穿檢查，但在起病初期，腦脊液可出現(xiàn)一過(guò)性正常，臨床實(shí)踐中應(yīng)參照腰穿時(shí)的病程對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理分析，必要時(shí)需及時(shí)復(fù)查，以避免誤診或漏診。

對(duì)本組分離得到的49株GBS進(jìn)行藥敏分析結(jié)果表明，GBS的耐藥現(xiàn)象并不嚴(yán)重，對(duì)臨床常用的幾種抗菌藥物如青霉素、氨芐西林、頭孢噻肟、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺均100%敏感，但對(duì)紅霉素、克林霉素的耐藥率均達(dá)到了75%以上。喹諾酮類雖具有優(yōu)良的組織和細(xì)胞滲透能力，并且具有快速殺菌能力，但耐藥率也達(dá)到了70%以上，且對(duì)兒童關(guān)節(jié)及軟骨發(fā)育存在不良影響，故極少應(yīng)用于該病新生兒。本研究中GBS腦膜炎病兒初始即選用青霉素類或頭孢菌素類抗生素23例，美羅培南7例，獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后使用萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南21例，萬(wàn)古霉素聯(lián)合頭孢菌素類7例，美羅培南聯(lián)合頭孢菌素類2例。除外死亡和放棄治療者，抗菌藥物使用時(shí)間為21～68 d，平均(42±15)d。根據(jù)本組病兒臨床治療的療程和抗生素的使用時(shí)間可以看出，GBS腦膜炎病兒雖然體外藥敏試驗(yàn)對(duì)多種抗生素敏感，但臨床治療困難，療程長(zhǎng)且單一抗生素治療效果差，這可能與GBS細(xì)菌本身的毒力有關(guān)。

既往多項(xiàng)研究表明，新生兒化膿性腦膜炎病程中發(fā)生驚厥，常提示預(yù)后不佳[8]。本研究中有18例病兒病程中出現(xiàn)驚厥，其中1例死亡，4例放棄治療，其余出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥。有研究表明，化膿性腦膜炎可導(dǎo)致缺血低氧以及炎性遞質(zhì)的釋放等，破壞腦內(nèi)興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)活動(dòng)的平衡，使新生兒期腦內(nèi)抑制性受體和神經(jīng)遞質(zhì)相對(duì)不足，神經(jīng)細(xì)胞和突觸的興奮性增高，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮性和抑制性活動(dòng)相對(duì)不平衡，從而導(dǎo)致驚厥發(fā)生[9]。因此，對(duì)于并發(fā)驚厥的病兒應(yīng)引起重視。

綜上所述，新生兒GBS腦膜炎對(duì)新生兒的危害極大，其早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，CRP和PCT的升高應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視，早期的實(shí)驗(yàn)室檢查特別是血、腦脊液培養(yǎng)是確診的關(guān)鍵，一旦確診感染，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果及時(shí)足量并聯(lián)合使用抗菌藥物可以有效治療并改善預(yù)后。