光學(xué)相干斷層掃描血管成像術(shù)在早期青光眼診斷中的優(yōu)勢(shì)

方林，陳臻,2，張希瑞

1. 云南省第一人民醫(yī)院 眼科，云南 昆明 650032；2. 昆明理工大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650032

引言

青光眼是一組以視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，是全球范圍內(nèi)主要致盲性眼病之一，目前已經(jīng)嚴(yán)重威脅到人類的視覺(jué)健康及視覺(jué)質(zhì)量。發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上漲的趨勢(shì)，據(jù)推測(cè)到2040年全球青光眼患病人數(shù)將超過(guò)1.1億[1]。大部分的青光眼患者通過(guò)門診篩查眼壓或視野檢查異常獲得初步診斷，在確診過(guò)程中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維層厚度異常、視野丟失，但此時(shí)基本已是青光眼中晚期的改變。隨著人們對(duì)視覺(jué)質(zhì)量重視程度的增加，早期青光眼的診斷顯得越發(fā)重要。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但大部分學(xué)者的觀點(diǎn)認(rèn)為，從機(jī)械損傷的角度，患者眼內(nèi)壓（Intraocular Pressure，IOP）的增加會(huì)影響視網(wǎng)膜血管的灌注及感光細(xì)胞的功能丟失。近年來(lái)，青光眼患者的血流灌注情況得到了更多的重視，Munk等[2]研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維層（Retinal Nerve Fiber Layer，RNFL）缺損的青光眼患者，扇形區(qū)域內(nèi)可見(jiàn)局部血管密度減少或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（Retinal Pigment Cell，RPC）脫落，且血管密度減少和RNFL變薄的程度在視乳頭周圍不同區(qū)域有所不同，且RNFL厚度下降的發(fā)生似乎與血管密度變化和功能性改變密切相關(guān)。

光相干斷層掃描血管成像術(shù)（Optical Coherence Tomography Angiography，OCTA）是基于檢測(cè)血流來(lái)構(gòu)建視網(wǎng)膜血管網(wǎng)圖像的一種快速成像方式[3]，是一種非侵入性成像技術(shù)，能夠提供視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血流灌注系統(tǒng)的三維成像。OCTA作為青光眼早期診斷的檢測(cè)工具，越來(lái)越被重視。本文就OCTA在青光眼早期診斷中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 OCT-A的技術(shù)原理

OCTA的技術(shù)原理是基于視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血管中存在流動(dòng)的紅細(xì)胞，對(duì)同一平面進(jìn)行反復(fù)的相干光層析掃描；通過(guò)SSADA算法，獲取視網(wǎng)膜上每個(gè)點(diǎn)的光學(xué)相干斷層成像（Optical Coherence Tomography，OCT），通過(guò)不同時(shí)間由血流灌注紅細(xì)胞在血管內(nèi)運(yùn)動(dòng)和靜態(tài)周圍組織之間產(chǎn)生的圖像對(duì)比來(lái)檢測(cè)變化信號(hào)；并據(jù)此在同一位置重復(fù)采集OCT圖像來(lái)獲取和計(jì)算，通過(guò)評(píng)估數(shù)個(gè)相同層面OCT圖像之間信號(hào)差異，識(shí)別血流中紅細(xì)胞流動(dòng)在不同時(shí)間出現(xiàn)的較大變化所致的圖像[4]，進(jìn)行血管結(jié)構(gòu)的三維重建。與標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)OCT相比，OCTA不僅可以分析反射光的強(qiáng)度，還可以通過(guò)重復(fù)捕獲并將視網(wǎng)膜血管中每個(gè)運(yùn)動(dòng)粒子（紅細(xì)胞）OCT圖像的變化和靜態(tài)周圍組織之間產(chǎn)生圖像進(jìn)行對(duì)比，從而描繪出血管的形態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)的改變[5]。OCTA對(duì)初始檢查數(shù)據(jù)分析通常基于分層生成的圖像，分層圖像是3D組線掃描數(shù)據(jù)的斷面圖。該剖面由前部和后部視網(wǎng)膜以及脈絡(luò)膜界線界定，這些界線之間的 OCTA 信號(hào)顯示為二維圖像，顯示灌注的脈管系統(tǒng)。由于橫向分層的方向，它被稱作為“en face圖像”，由此產(chǎn)生的圖像給人一種面朝視網(wǎng)膜的印象，閱片者可以更直觀地得到視網(wǎng)膜分析的相關(guān)印象，更有利于臨床的診治。

2 OCT-A的優(yōu)勢(shì)

我院使用的海德堡SPECTRALIS OCTA算法基于一種不同的方法。靜態(tài)組織和灌注血管的OCT信號(hào)變化遵循兩種不同的分布，這些分布可通過(guò)理論推導(dǎo)和觀察得出（包括測(cè)量噪聲源）。通過(guò)分析分布規(guī)律和短時(shí)間一系列的樣本，可以確定該樣本位置處的信號(hào)是否與兩種分布中其中一種對(duì)應(yīng)。SPECTRALIS OCTA算法就是基于這種概率方法，該算法計(jì)算指定像素遵循灌注脈管系統(tǒng)（血流）的OCT信號(hào)分布，而不是靜態(tài)組織分布二者的概率。

許多疾病在發(fā)病早期，其血流動(dòng)力學(xué)會(huì)發(fā)生一些不易察覺(jué)的改變，在標(biāo)準(zhǔn)OCT或常規(guī)眼底照相中無(wú)法得到明確的證據(jù)。在OCTA出現(xiàn)之前，眼部血管類疾病主要基于注射造影劑的眼底熒光素血管造影（Fundus Fluorescein Angiography，F(xiàn)FA）和/或吲哚青綠血管造影（Indocyanine Green Angiography，ICGA）進(jìn)行診斷，這些技術(shù)可以提供視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜中脈管系統(tǒng)的二維視圖。但有部分患者因全身情況差，如高血壓、高血糖、肝腎功能異常；固視差；或有部分患者存在造影劑過(guò)敏等問(wèn)題，無(wú)法接受常規(guī)的造影檢查而不能得到及時(shí)有效的治療。并且在臨床工作中如需觀察局部血流動(dòng)力學(xué)改變以判斷疾病的進(jìn)展，患者可能無(wú)法配合頻繁的造影劑注射類侵入性檢查，而相比此類侵入性檢查，OCTA是一種非侵入性診斷方法，可以作為頻繁監(jiān)測(cè)以及篩查視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)及血管形態(tài)的有效工具。OCTA利用其快速顯示眼底血管形態(tài)，可提供不同層次的血管形態(tài)信息，無(wú)創(chuàng)，無(wú)需注射造影劑，不用考慮過(guò)敏，不受血壓、血糖、全身疾病的影響的特性，可對(duì)此類患者提供有效的支持證據(jù)[6-7]。能更高效地運(yùn)用OCTA，可以進(jìn)一步擴(kuò)大研究領(lǐng)域，提高疾病的早期診出率，為早期的精準(zhǔn)治療提供有利證據(jù)。OCTA 的核心原理是檢測(cè)在不同時(shí)間由血細(xì)胞在血管內(nèi)運(yùn)動(dòng)引起的OCT 信號(hào)變化，這些信號(hào)變化是通過(guò)在同一位置重復(fù)采集OCT圖像來(lái)獲取和計(jì)算。在評(píng)估眼睛圖像中的這種變化時(shí)，重點(diǎn)考慮掃描采集期間的眼球運(yùn)動(dòng)是否導(dǎo)致圖像中出現(xiàn)牽連運(yùn)動(dòng)。這種運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致靜止組織的OCT信號(hào)隨時(shí)間逐漸變化（眼球漂移）或者突然變化（眼跳），因此需要考慮對(duì)信號(hào)變化校正。當(dāng)牽連運(yùn)動(dòng)足夠?。ㄑ矍蚱疲?，使得連續(xù) OCT 圖像有充分的空間重疊，靜態(tài)組織內(nèi)部產(chǎn)生的OCT信號(hào)變化，可以通過(guò)圖像處理（譬如圖像配準(zhǔn)）來(lái)加以校正[8]。這種特性保證了部分視力較差、難以配合固視檢查的患者能夠被準(zhǔn)確檢測(cè)追蹤到同一位置的病變變化。這一模式有效彌補(bǔ)了患者因固視差所引起的測(cè)量偏差。

3 OCT-A在早期青光眼中的應(yīng)用

青光眼發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，高眼壓導(dǎo)致的眼部灌注不足可能與其早期的視力丟失存在著一定的關(guān)系。大多數(shù)研究認(rèn)為，IOP的升高對(duì)視乳頭會(huì)產(chǎn)生機(jī)械性的壓迫，導(dǎo)致血流灌注降低。并且由于眼部的供血主要來(lái)自視網(wǎng)膜血液循環(huán)系統(tǒng)和脈絡(luò)膜循環(huán)系統(tǒng)，兩者在青光眼的發(fā)病過(guò)程中會(huì)發(fā)生不同程度的損傷[9]。早期青光眼常常無(wú)明顯體征及癥狀，且缺少相應(yīng)有效的監(jiān)測(cè)手段，容易被人們所忽視[10]。當(dāng)視盤周圍血管受到眼內(nèi)壓力的改變時(shí)，會(huì)引起視盤周圍神經(jīng)細(xì)胞的供血障礙，從而進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的功能障礙甚至不可逆的凋亡。OCTA作為一種新型的血流成像的檢查方式，為監(jiān)測(cè)原發(fā)性青光眼早期眼底損害提供了新的手段，在血流層面上揭示了青光眼的發(fā)病機(jī)制[9]。OCTA在黃斑病變中的診斷已經(jīng)成為現(xiàn)今黃斑病變?cè)\療的主力軍，其在黃斑病變的早期能夠敏感地判斷黃斑區(qū)血管網(wǎng)的改變，并可相對(duì)準(zhǔn)確地分辨異常血管的來(lái)源，幫助臨床醫(yī)生準(zhǔn)確地判斷及診斷疾病發(fā)病原因、疾病發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，給予精準(zhǔn)的診治，以讓患者能夠得到最好的預(yù)后。但在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，許多青光眼早期的患者，也可利用OCTA做出早期診斷，讓此類患者在病變的早期即得到有效的重視及個(gè)性化的精準(zhǔn)治療。OCTA視盤報(bào)告可以分層分析放射狀盤周毛細(xì)血管叢、單獨(dú)RNFL血管網(wǎng)分析（圖1）以及單獨(dú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層（Ganglion CellLayer，GCL）血管網(wǎng)分析（圖2）。

圖1 分層分析放射狀盤周毛細(xì)血管從、單獨(dú)RNfl血管網(wǎng)分析的OCTA 視盤報(bào)告

圖2 單獨(dú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層血管網(wǎng)分析的OCTA 視盤報(bào)告

OCTA的又一優(yōu)勢(shì)在于可在同一界面中顯示同一檢查位置對(duì)應(yīng)的視網(wǎng)膜紅外成像，并分別顯示對(duì)應(yīng)位置橫斷OCT結(jié)構(gòu)，OCTA程序可以同時(shí)疊加相應(yīng)位置縱橫正交結(jié)構(gòu)的血流數(shù)據(jù)。在手動(dòng)模式下，可以由檢查者或閱片者手動(dòng)調(diào)整感興趣的層面，并通過(guò)手動(dòng)滑塊調(diào)整血流疊加信號(hào)的強(qiáng)弱，以更加準(zhǔn)確地顯示血流信號(hào)與相應(yīng)解剖結(jié)構(gòu)的關(guān)系，可以讓讀圖者更加清晰地辨別偽跡。

視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)可以分為幾個(gè)層面的血管叢。為了精確地檢測(cè)和管理視網(wǎng)膜血管狀況，準(zhǔn)確地辨別不同層次的視網(wǎng)膜血管叢很重要。同樣重要的是，分層能夠連續(xù)表示視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜脈管系統(tǒng)，以便在圖像檢查期間不會(huì)錯(cuò)過(guò)可能的血管異常。為了在深部血管叢更好地區(qū)分兩種不同的毛細(xì)血管叢，Campbell等[11]表明，可以根據(jù)血流密度剖面的最小值來(lái)定義分層邊界。OCTA系統(tǒng)分層定義遵循中間毛細(xì)血管叢（Intermediate Capillary Plexus，ICP）和深部毛細(xì)血管叢（Deep Capillary Plexus，DCP）的概念。OCTA還將神經(jīng)纖維層血管叢（Nerve Fiber Layer Vascular Plexus，NFLVP）與淺層血管叢（Super ficial Vascular Plexus，SVP）分開(kāi)。結(jié)合無(wú)血管復(fù)合體、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管分層和脈絡(luò)膜分層的定義，從而實(shí)現(xiàn)視網(wǎng)膜的持續(xù)體現(xiàn)。從技術(shù)層面上進(jìn)一步地支持了對(duì)青光眼患者血流供應(yīng)及微血管改變的觀察，達(dá)到對(duì)青光眼患者的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的目的。

青光眼患者由于眼壓的機(jī)械原因，神經(jīng)細(xì)胞變得脆弱，其對(duì)應(yīng)的毛細(xì)血管在青光眼的進(jìn)展過(guò)程中也日益變得脆弱，毛細(xì)血管中血流的速度逐漸減緩乃至無(wú)灌注，OCTA則可以便利地用于臨床無(wú)創(chuàng)并快速地檢測(cè)青光眼患者的血管變化（圖3），有助于青光眼病情進(jìn)展的臨床隨訪評(píng)估，并且可以將RNFL層的血管網(wǎng)單獨(dú)分析，有效避免了GCL層血管網(wǎng)的“損有余補(bǔ)不足”，確保了早期青光眼篩查的準(zhǔn)確性。在OCTA的檢查過(guò)程中，其程序反復(fù)掃描同一位置血管，并對(duì)其進(jìn)行對(duì)比鎖定，使得連續(xù) OCT 圖像有充分的空間重疊，以體現(xiàn)靜態(tài)組織內(nèi)部產(chǎn)生的血流信號(hào)變化。

圖3 青光眼早期患者視盤RNFL層掃描單獨(dú)分析

視網(wǎng)膜血管面積與其分布部位相關(guān)。在視盤視網(wǎng)膜血管的OCTA圖像上，正常眼和青光眼均表現(xiàn)為無(wú)灌注區(qū)。在視盤旁視網(wǎng)膜血管的OCTA圖像上，正常眼中表現(xiàn)出豐富的微血管網(wǎng)，而在青光眼患者中則表現(xiàn)為低灌注的微血管網(wǎng)形態(tài)[12]。OCTA提供靈活的掃描模式可供選擇，可根據(jù)病變需要選擇多樣的掃描密度和范圍。10°×10°（2.9 mm×2.9 mm） 掃描模式，各向同性的橫向分辨率為5.7 μm/像素（512 A-掃描×512 B-掃描），提供最小毛細(xì)管可視化需要的分辨率?？紤]到這些最小毛細(xì)管的直徑（約8 μm）[13]，較低分辨率的掃描可能會(huì)降低圖像解釋的可信度，這種高分辨率掃描（5.7 μm/像素）有助于對(duì)毛細(xì)血管水平的血管異常進(jìn)行更詳細(xì)、更準(zhǔn)確的評(píng)估。OCTA可以定量、客觀地測(cè)量視盤的血管密度，提供視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)、脈絡(luò)膜脈管系統(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，OCTA以其檢查無(wú)風(fēng)險(xiǎn)，檢查速度快、可重復(fù)性高、并可結(jié)合RNFL厚度測(cè)量進(jìn)行分析的特點(diǎn)（圖4），可以為青光眼的早期發(fā)現(xiàn)及診斷提供客觀準(zhǔn)確的循證學(xué)檢查依據(jù)。

圖4 同一患者OCTA與RNFL層厚度分析

4 總結(jié)

青光眼屬于眼科常見(jiàn)的高發(fā)型致盲性疾病，它可造成不可逆的視神經(jīng)損傷凋亡及嚴(yán)重視野損傷。隨著社會(huì)的進(jìn)步及人們對(duì)生活質(zhì)量的期望值提高，早期診斷、早期干預(yù)及治療青光眼的需求也越來(lái)越大?；颊邚V泛需求一種既能夠在短時(shí)間得出結(jié)果，又能減少創(chuàng)傷的檢查方式來(lái)排查自己的眼部疾病及降低失明風(fēng)險(xiǎn)。但其病變的早期除神經(jīng)纖維層厚度外，并無(wú)有效的客觀檢測(cè)依據(jù)。許多患者在發(fā)現(xiàn)主觀的視野缺損之后，至醫(yī)院檢查時(shí)已發(fā)生了視神經(jīng)細(xì)胞不可逆的損傷及凋亡。既往青光眼結(jié)構(gòu)改變臨床上一般是應(yīng)用OCT掃描視盤周圍神經(jīng)纖維層厚度來(lái)進(jìn)行評(píng)估[14-15]。Tan等[16]應(yīng)用頻域OCT 測(cè)量不同程度視野缺損的各期青光眼患者，結(jié)果證實(shí)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度隨著病情的不斷加重而變薄。故在青光眼的傳統(tǒng)診斷中，發(fā)現(xiàn)眼壓異常的患者，將進(jìn)行神經(jīng)纖維層與視野的檢測(cè)。神經(jīng)纖維層的明顯變薄和典型的視野缺損可明確青光眼的診斷。而隨著社會(huì)發(fā)展的日新月異，人們對(duì)眼部健康的需求越來(lái)越高，眼科的常規(guī)體檢也變得越來(lái)越普及。眼科門診的就診量日益增加，早期準(zhǔn)確快速地診斷疾病不僅僅是醫(yī)務(wù)人員要面對(duì)的問(wèn)題，也是患者們最為急切的需求。

有研究證實(shí)，青光眼患者的視神經(jīng)結(jié)構(gòu)的損害早于視野的缺損。近幾年的研究表明青光眼視乳頭周圍血管損傷表現(xiàn)在視網(wǎng)膜的不同層面上，Richter等[17]發(fā)現(xiàn)視乳頭周圍區(qū)域表層微循環(huán)明顯減少，并且視乳頭周圍灌注參數(shù)對(duì)青光眼的診斷能力高于黃斑區(qū)灌注參數(shù)。然而，Silva等[18]發(fā)現(xiàn)視乳頭周圍深層及淺層均出現(xiàn)微血管減少、血流減少的現(xiàn)象。Kohmoto等[19]對(duì)于原發(fā)性開(kāi)角型青光眼研究表明，病情越重，視網(wǎng)膜外層的視神經(jīng)乳頭（Optic Nerve Head，ONH）血流量、組織平均模糊率（Tissue mean Blur Ratetissue，MBR-T）和視乳頭周圍血管密度降低越明顯，MBR-T與視乳頭周圍血管密度顯著相關(guān)，同時(shí)MBR-T在監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展時(shí)ONH血流的減少方面是最佳的指標(biāo)。Lee等[20]最新的報(bào)道中提到視乳頭旁萎縮區(qū)域被定義為局部扇形毛細(xì)血管脫落，分為包含Bruch膜（Bruch Member，BM）、下方脈絡(luò)膜的區(qū)域和不含BM和脈絡(luò)膜的區(qū)域，微血管脫落在脈絡(luò)膜的區(qū)域表現(xiàn)更為普遍，顳下部最明顯，且與脈絡(luò)膜的區(qū)域、下方脈絡(luò)膜的區(qū)域的面積和視野損傷有關(guān)。

血流密度的測(cè)量為探索青光眼患者視神經(jīng)病變的結(jié)構(gòu)功能與血流灌注之間的關(guān)系提供了有效的研究手段。FFA和ICGA都是侵入性診斷方法，需要注入造影劑，因此不能在每個(gè)患者和/或每次患者就診時(shí)進(jìn)行。并且患者對(duì)每次檢查都要進(jìn)行有創(chuàng)檢查有抵觸心理。相比之下，OCTA彌補(bǔ)了常規(guī)血流檢查，如FFA及ICGA等侵入性檢查頻繁注射造影劑等缺陷，可以作為頻繁監(jiān)測(cè)甚至篩查視網(wǎng)膜血管情況的有效工具。并提供了FFA和ICGA圖像所缺失的重要三維結(jié)構(gòu)信息和血管信息。但FFA及ICGA等檢查在血管壁功能方面卻有不可或缺的作用，準(zhǔn)確觀察不同分子量的熒光素是否從血管內(nèi)滲漏，依然是不可替代。換句話說(shuō)，F(xiàn)FA、ICGA成像和OCTA圖像在信息和診斷價(jià)值上相互補(bǔ)充。但在既往的研究當(dāng)中，原發(fā)性青光眼的早期改變并不涉及血管通透性的改變，而更多的是因?yàn)槠錂C(jī)械原因?qū)е卵苁軌汉笞冃螌?dǎo)致相應(yīng)區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生缺血缺氧，故在原發(fā)性青光眼的診斷中，基本未采用血管造影類檢查。隨著OCTA的問(wèn)世，也印證了早期學(xué)者青光眼的進(jìn)展與血液灌注的變化有關(guān)[21]的猜想。在Grieshaber等[22]發(fā)現(xiàn)根據(jù)視盤的血管密度改變?cè)\斷原發(fā)性青光眼的敏感度為94.44%，特異性為91.67%，開(kāi)啟了青光眼評(píng)估的新模式。有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)使用OCTA發(fā)現(xiàn)原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者視盤血管密度明顯低于正常對(duì)照組，并與青光眼所致神經(jīng)受損嚴(yán)重程度有顯著相關(guān)性[23-24]。通過(guò)比較原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者中視盤周圍血管密度與黃斑區(qū)血管密度的診斷能力，發(fā)現(xiàn)視盤周圍血管密度與黃斑區(qū)血管密度均有診斷青光眼的能力。OCTA測(cè)得的黃斑區(qū)血管密度、黃斑RGC層厚度、黃斑全層厚度，均與視野MD值具有較高的相關(guān)性，均具有較高的青光眼診斷效能[25]。

綜上所述，OCTA作為一種最新型的視網(wǎng)膜血管成像技術(shù)，中外眾多學(xué)者的研究表明，它可以快速、無(wú)創(chuàng)、定量、定性地評(píng)估視盤區(qū)和黃斑區(qū)血管概況[26-27]，為青光眼患者早期得到準(zhǔn)確的診斷、及時(shí)的干預(yù)提供了更確切的客觀數(shù)據(jù)。

5 展望

OCTA可以同時(shí)利用相關(guān)軟件對(duì)血流變化與視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層厚度變化之間的關(guān)系進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)研究，旨在開(kāi)發(fā)基于OCTA分析的優(yōu)化青光眼診斷的方法。研究還重點(diǎn)探索從量化分析和直觀顯示兩個(gè)方面評(píng)估進(jìn)展的穩(wěn)健方法，用于評(píng)估早期青光眼的損傷。人工智能作為促進(jìn)早期和自動(dòng)檢測(cè)血管變化和預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的手段也在探索中。