右美托咪定抗缺血性心律失常作用及機(jī)制研究

郭悅平，劉 艷，劉 穎，于佳岐，王 超，周 楊，張?，?/p>

（1. 海南醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院麻醉科，海南?？?570102；2. 海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院、海南醫(yī)學(xué)院熱帶轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南 ?？?571199；3. 海南醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院，海南 ?？?571199；4. 三亞中心醫(yī)院，海南 三亞 572000；5. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥理教研室，黑龍江 哈爾濱 150081）

心律失常是心血管系統(tǒng)最常見(jiàn)的病癥之一，同時(shí)也是心源性猝死的主要誘因。心血管疾病是全球第一大死亡原因［1，2］。據(jù)估計(jì)，到2030 年，每年將有2 360 萬(wàn)人死于心血管疾?。?］。各種原因?qū)е碌男募∪毖菄g(shù)期心律失常的重要誘因，其特點(diǎn)是發(fā)生率高，治療難度大。除少部分心律失常首選電復(fù)律外，目前認(rèn)為藥物治療仍是主要療法。但由于許多藥物缺乏注射劑型、起效緩慢、與麻醉藥物相互作用、降低心肌收縮力、降低血壓等問(wèn)題，不適合圍術(shù)期或術(shù)中使用。臨床上仍然迫切需要適合圍術(shù)期場(chǎng)景下使用的抗心律失常藥物。

α2腎上腺素受體（α2-adrenergic receptor，α2-AR）為G 蛋白偶聯(lián)受體超家族之一，在人類及其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)均有表達(dá)。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，它作為中樞性鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥被引入臨床，主要用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)痛，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)等［4-6］。然而，一些臨床觀察性研究發(fā)現(xiàn)，使用右美托咪定影響圍術(shù)期心律失常的發(fā)生［7］。例如，在成人心臟手術(shù)圍術(shù)期使用右美托咪定可以顯著減少房顫及室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生率［8］。在兒童法洛四聯(lián)征和完全性大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位患者中右美托咪定可減少術(shù)后房顫發(fā)生［9］。而在另一項(xiàng)研究中，室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)患者中給予右美托咪定可以減少交界性異位心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生［10，11］。我 們 在 臨 床 實(shí) 踐 中 發(fā) 現(xiàn)，α2受 體 激 動(dòng) 劑 對(duì)某些類型的快速性心律失常具有治療作用［12］。但是目前缺乏對(duì)α2受體激動(dòng)劑用于治療心律失常的機(jī)制研究，只有闡明其作用機(jī)制，才能明確適應(yīng)證和禁忌證，在提高療效的同時(shí)減少副作用的發(fā)生，安全用于圍術(shù)期患者。因此，本研究采用體外分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，旨在探究右美托咪定的抗心律失常作用及機(jī)制，以期為急性心肌梗死病程中缺血和再灌注心律失常的防治提供理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF 級(jí)雄性Wistar 大鼠，體質(zhì)量（200±20）g，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，動(dòng)物飼養(yǎng)在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物室條件下，溫度為（23±1）°C，濕度為（55±5）%，給予適量的食物和水，通風(fēng)良好。本課題動(dòng)物的使用及實(shí)驗(yàn)過(guò)程均依照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院善待動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)則，并得到海南醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)材料及儀器

實(shí)驗(yàn)主要藥物包括右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），育亨賓（上海源葉生物科技有限公司），TTC 染色液（北京索萊寶科技有限公司）。主要儀器有小動(dòng)物心電檢測(cè)系統(tǒng)（美國(guó)Iworx 公司）；小動(dòng)物呼吸機(jī)（上海玉研科學(xué)儀器有限公司）；可拍照光學(xué)顯微鏡（Olympus 公司）；全細(xì)胞膜片鉗（美國(guó)Axon 公司）；電極控制儀（日本Narishige 公司）。

1.3 實(shí)驗(yàn)分組及給藥

將50 只大鼠采用數(shù)字隨機(jī)法分為假手術(shù)組（Ctl 組）、心律失常模型組（Model 組）、心律失常+右美托咪定組（Dex 組）、心律失常+育亨賓+右美托咪定組（Yoh + Dex 組）、心律失常+育亨賓組（Yoh 組），每組10 只。（1）假手術(shù)組：記錄10 min 正常心電后，只穿線不結(jié)扎；（2）模型組：記錄10 min正常心電后，結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支，持續(xù)記錄心電2 h；（3）右美托咪定組：記錄正常心電7 min 后，大鼠尾靜脈注射右美托咪定（2.3 ng/mL），觀察3 min后進(jìn)行結(jié)扎；（4）育亨賓+右美托咪定組：記錄正常心電，在給予右美托咪定的前2 min 給予育亨賓，其后操作同模型組；（5）育亨賓組：記錄正常心電5 min，大鼠尾靜脈注射育亨賓（7.8 mg/mL），5 min 后進(jìn)行結(jié)扎，方法同模型組。

1.4 大鼠缺血性心律失常模型的建立

雄性Wistar 大鼠，戊巴比妥鈉溶液（40 mg/kg）腹腔注射麻醉，仰臥固定于手術(shù)臺(tái)上，接入生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，連續(xù)記錄標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián)心電圖。剔除小鼠胸前毛發(fā)，充分消毒后頸部正中開(kāi)口，分離右側(cè)頸總動(dòng)脈，動(dòng)脈插管后鏈接壓力換能器，記錄動(dòng)脈血壓，氣管插管。開(kāi)胸后接小動(dòng)物人工呼吸機(jī)（潮氣量6～10 mL，呼吸比1∶2，呼吸頻率60 次/min），剪開(kāi)心包膜，尋找左冠狀動(dòng)脈前降支，在其下穿線，待呼吸、血壓平穩(wěn)15 min 后，結(jié)扎左前降支，使其缺血30 min，以心電圖ST 段抬高為結(jié)扎成功標(biāo)志。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，迅速開(kāi)胸，取下心臟，洗凈并做簡(jiǎn)單修剪，立即進(jìn)行檢測(cè)，其余立即放入液氮中速凍，于-80 ℃冰箱中保存。

1.5 心電圖記錄

利用BL-420E 系統(tǒng)記錄并分析心電圖，統(tǒng)計(jì)心律失常出現(xiàn)時(shí)間，累積發(fā)生時(shí)間，室性期前收縮持續(xù)時(shí)間，房室傳導(dǎo)阻滯出現(xiàn)及持續(xù)時(shí)間。根據(jù)心電圖數(shù)據(jù)進(jìn)行心律失常評(píng)分，統(tǒng)計(jì)給藥前后RR 間期，PR 間期，QRS 間期以及QT 間期。計(jì)算校正QT 間期（QTc），公式QTc=QT/（RR/100）1/2。

1.6 心律失常評(píng)分方法

采用Curtis 和Walker 心率失常評(píng)分法：無(wú)心率失常0 分，偶發(fā)室性早搏1 分，頻發(fā)室性早搏2 分，室性心動(dòng)過(guò)速（1～2 次）3 分，室性心動(dòng)過(guò)速（≥3 次）4分，室顫或死亡5 分。

1.7 TTC 染色測(cè)量心肌梗死面積

取大鼠心臟組織，放于-20 ℃冰箱中速凍20 min，然后切成2 mm 薄片。將切片置于1%的TTC溶液中，放于37 ℃烘箱15～30 min，避光，取出已染色的切片放于4%多聚甲醛溶液中固定12 h 后，拍照，觀察染色結(jié)果，非梗死心肌組織為紅色，缺血壞死心肌組織為蒼白色。應(yīng)用Image 軟件分析測(cè)量缺血面積，計(jì)算缺血面積占心室面積百分比。

1.8 成鼠心肌細(xì)胞急性分離

成鼠經(jīng)腹腔麻醉15 min 后，打開(kāi)胸腔，迅速取出大鼠心臟，置于含鈣的4 ℃臺(tái)式液中，主動(dòng)脈插入導(dǎo)管并與Langendorff 灌流裝置連接，該過(guò)程注意防止灌流裝置和導(dǎo)管連接處進(jìn)氣泡，灌流裝置保持恒溫37 ℃。心臟經(jīng)無(wú)鈣臺(tái)式液灌流，待灌流速度穩(wěn)定后，向灌流液中加入含有Ⅱ型膠原酶（1 mg/mL）和牛血清蛋白（BSA，0.75 mg/mL）的無(wú)鈣臺(tái)式液。隨著灌流進(jìn)行，在膠原酶作用下，心臟組織逐漸變軟，失去彈性，待灌流液滴速出現(xiàn)明顯增快現(xiàn)象時(shí)，取下心臟，停止灌流，將心臟左室置于含有CaCl2（200 μmol/L）和BSA（1%）的有鈣臺(tái)式液中，輕輕剪碎心臟組織成小塊，100 目濾網(wǎng)過(guò)濾，濾液中的細(xì)胞即為分離得到的心肌細(xì)胞，顯微鏡下呈長(zhǎng)桿狀或矩形，條紋清晰，棱角分明，少部分細(xì)胞可自發(fā)性收縮。

1.9 全細(xì)胞膜片鉗實(shí)驗(yàn)

首先，采用兩步法拉制電極，使得拉制后，電極入液阻值在2～3 MΩ。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前將灌注有電極內(nèi)液的電極安裝在夾持器上，并在浴槽中加入測(cè)鈣外液。使得整個(gè)膜片鉗系統(tǒng)預(yù)熱0.5 h，減少電極漂移。打開(kāi)Multiclamp 700B 控制面板和記錄軟件，將急性分離的大鼠心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至倒置顯微鏡（IX-70，Olympus）操作臺(tái)上的浴槽內(nèi)。實(shí)驗(yàn)前給予900 pA，10 ms，1 Hz 的刺激5 min，選擇靜息電位小于-70 mV 的細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)，記錄穩(wěn)定后各組心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)兩組間比較應(yīng)用非配對(duì)t檢驗(yàn)，多組間差異比較應(yīng)用單因素方差分析（ANOVA）的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用Graphpad Prism 7.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及圖表制作，所有數(shù)據(jù)以（xˉ±s）形式表示，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 建立大鼠缺血性心律失常模型

采取結(jié)扎左冠脈前降支的方法建立大鼠室性心律失常模型，大鼠正常竇性心律（圖1A），左冠脈結(jié)扎后可見(jiàn)心電圖ST 段明顯升高出現(xiàn)二聯(lián)律（圖1B），然后逐漸加重，出現(xiàn)多源性室早、短陣性室速，繼而發(fā)展為持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速（圖1C），甚至室顫（圖1D）。證明缺血性心律失常模型建立成功。

圖1 各型心律失常心電圖Fig 1 Arrhythmia results

2.2 篩選藥物濃度

建立大鼠缺血性心律失常模型前給予Dex-10（2.3 ng/mL）、Dex-5（1.25 ng/mL）、Dex-1（0.23 ng/mL）3 種不同濃度的右美托咪定。對(duì)于心律失常的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，如表1 所示，Dex-5 和Dex-1 預(yù)處理均能顯著降低心律失常評(píng)分，其中以Dex-10 組效果最明顯（F=25.87，P＜0.001）；同時(shí)給予高濃度的右美托咪定Dex-10 后，能明顯降低房室傳導(dǎo)阻滯（atrioventricular block，AVB）的 持 續(xù) 時(shí) 間（F=110.54，P＜0.001），且這種作用也呈濃度依賴性。證明右美托咪定降低心律失常評(píng)分及房室傳導(dǎo)阻滯具有濃度依賴性，并且Dex-10 對(duì)這種改變效果最顯著。

表1 各組心律失常評(píng)分和房室傳導(dǎo)阻滯情況（n=6，±s）Tab 1 Arrhythmia score and the occurrence of AVB（n=6，±s）

表1 各組心律失常評(píng)分和房室傳導(dǎo)阻滯情況（n=6，±s）Tab 1 Arrhythmia score and the occurrence of AVB（n=6，±s）

注：與Model 組比較，***P＜0.001，與Dex-10 組相比，###P＜0.001。

房室傳導(dǎo)阻滯（ms）134.17±11.36 14.50±2.95***38.50±17.69 62.17±11.37 110.54＜0.001組別Model 組Dex-10 組Dex-5 組Dex-1 組FP心律失常評(píng)分（score）5.03±0.72 1.70±0.41***3.55±0.51###3.60±0.61###25.87＜0.001

2.3 激動(dòng)α2 受體可以降低心律失常評(píng)分及死亡率

建立大鼠缺血性心律失常模型前給予右美托咪定Dex-10（2.3 ng/mL），育亨賓于結(jié)扎前5 min 尾靜脈注射7.8 mg/mL。對(duì)于心律失常的嚴(yán)重程度進(jìn)行 評(píng) 分，Dex 組 明 顯 低 于 模 型 組（F=12.98，P＜0.001），給予α2受體阻斷劑育亨賓后評(píng)分增加，右美托咪定抗心律失常作用被阻斷；給予右美托咪定后，大鼠的死亡率較模型組降低20%，而育亨賓可以逆轉(zhuǎn)右美托咪定的保護(hù)作用，見(jiàn)表2。證明右美托咪定可以減少室性心律失常的發(fā)生，并且這一作用是通過(guò)激動(dòng)α2受體實(shí)現(xiàn)的。

表2 各組心律失常評(píng)分及大鼠死亡率（±s）Tab 2 Arrhythmia score and morality rate（±s）

表2 各組心律失常評(píng)分及大鼠死亡率（±s）Tab 2 Arrhythmia score and morality rate（±s）

注：與Model 組相比，*P＜0.05，***P＜0.001。

組別Model 組Dex-10 組Yoh 組Yoh+Dex 組統(tǒng)計(jì)量P大鼠死亡率（%）0.20 0.00*0.25 0.22—＜0.05 n 8 10 6 7心律失常評(píng)分（score）5.03±0.72 1.70±0.41***5.02±1.09 4.70±1.33 12.98＜0.001

2.4 激動(dòng)α2受體減少心肌梗死面積

TTC 染色后，正常心肌組織呈鮮紅色，而梗死的心肌組織呈白色。統(tǒng)計(jì)心肌梗死面積，用梗死區(qū)（蒼白區(qū)）面積/全心面積（磚紅色區(qū)+蒼白區(qū)）的百分比（IS%）表示。大鼠右美托咪定預(yù)處理后，其心肌 梗 死 面 積 明 顯 低 于Model 組（F=13.11，P＜0.05），而Yoh 組逆轉(zhuǎn)右美托咪定作用，使梗死面積增加，見(jiàn)表3。綜上結(jié)果表明，右美托咪定能有效抑制大鼠缺血造成的心肌梗死，具有心肌保護(hù)作用。

表3 各組梗死區(qū)域面積定量分析（%，n=6，±s）Tab 3 Quantitative analysis of myocardial infarction size in each group（%，n=6，±s）

表3 各組梗死區(qū)域面積定量分析（%，n=6，±s）Tab 3 Quantitative analysis of myocardial infarction size in each group（%，n=6，±s）

注：與Model 組相比，**P＜0.01。

梗死面積35.33±2.14 10.87±0.14**29.15±0.34 30.47±7.70 13.11＜0.01組別Model 組Dex-10 組Yoh 組Yoh+Dex 組FP

2.5 激動(dòng)α2受體縮短QT 間期

對(duì)給予右美托咪定前后檢測(cè)的心電圖進(jìn)行分析，通過(guò)兩個(gè)心室興奮傳播過(guò)程的電位變化顯示右美托咪定對(duì)于結(jié)扎前心臟的QTc、PR、QRS、RR 間期并未產(chǎn)生影響（P＞0.05），見(jiàn)表4。同時(shí)右美托咪定對(duì)于結(jié)扎左前降支后心臟的PR、QRS、RR 間期也并未產(chǎn)生影響（P＞0.05），但是可以縮短結(jié)扎后QTc 間期（F=9.41，P＜0.01），見(jiàn)表5。以上結(jié)果證明激動(dòng)α2受體會(huì)影響動(dòng)作電位的復(fù)極過(guò)程。

表4 手術(shù)前心電圖檢測(cè)結(jié)果（ms，n=6，±s）Tab 4 Preoperative ECG measurements（ms，n=6，±s）

表4 手術(shù)前心電圖檢測(cè)結(jié)果（ms，n=6，±s）Tab 4 Preoperative ECG measurements（ms，n=6，±s）

組別Ctl 組Dex-10 組Yoh 組Yoh+Dex 組FP QTc 50.67±7.94 50.50±6.35 50.33±7.81 54.83±9.06 0.46＞0.05 PR 50.00±3.58 49.33±5.72 46.33±6.14 50.00±3.90 0.75＞0.05 QRS 35.83±7.33 37.33±3.14 38.50±2.66 43.83±7.49 2.29＞0.05 RR 151.17±6.79 160.67±7.79 168.33±6.68 147.83±7.83 2.05＞0.05

表5 手術(shù)后心電圖檢測(cè)結(jié)果（ms，n=6，±s）Tab 5 Postoperative ECG measurements（ms，n=6，±s）

表5 手術(shù)后心電圖檢測(cè)結(jié)果（ms，n=6，±s）Tab 5 Postoperative ECG measurements（ms，n=6，±s）

注：與Ctl 組相比，*P＜0.05，與Model 組相比，##P＜0.01。

RR 151.17±6.79 155.17±14.23 163.83±8.95 178.33±8.14 147.83±7.83 2.29＞0.05組別Ctl 組Model 組Dex-10 組Yoh 組Yoh+Dex 組F P QTc 50.67±7.94 66.67±7.09*47.17±9.28##66.50±10.11 71.17±8.16 9.41＜0.01 PR 50.00±3.58 49.17±5.60 49.17±5.19 50.00±3.90 52.00±8.37 0.27＞0.05 QRS 35.83±7.33 38.33±3.20 38.50±2.66 40.50±6.35 43.50±3.67 3.19＞0.05

2.6 激動(dòng)α2受體縮短動(dòng)作電位時(shí)程

通過(guò)全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)對(duì)給予右美托咪定前后動(dòng)作電位時(shí)程（action potential duration，APD）進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，正常組心肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極50% 和90% 的 時(shí) 間（APD50和APD90）分 別 為（138.00±8.60）ms 和（174.67±11.95）ms，Dex 處理組APD50和APD90分別為（107.66±5.79）ms 和（154.33±11.84）ms，Dex 可以明顯縮短APD50（t=4.136，P＜0.05）與APD90（t=2.83，P＜0.05），見(jiàn) 表6。綜上結(jié)果進(jìn)一步表明，右美托咪定激動(dòng)心臟α2受體后影響心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極化過(guò)程，進(jìn)而抑制心律失常的發(fā)生。

表6 右美托咪定對(duì)大鼠心肌細(xì)胞APD 的影響（ms，n=3，±s）Tab 6 Alterations of action potential duration after dex preconditioning（ms，n=3，±s）

表6 右美托咪定對(duì)大鼠心肌細(xì)胞APD 的影響（ms，n=3，±s）Tab 6 Alterations of action potential duration after dex preconditioning（ms，n=3，±s）

注：與Ctl 組相比，*P＜0.05。

APD90 174.67±11.95 154.33±11.84*2.83＜0.05組別Ctl 組Dex 組t P APD50 138.00±8.60 107.66±5.79*4.136＜0.05

3 討論

右美托咪定通過(guò)激活中樞α2受體減少交感神經(jīng)活動(dòng)，發(fā)揮心血管調(diào)節(jié)作用。最近有研究表明在心肌組織中也存在A 和C 兩種α2受體亞型。預(yù)先給予右美托咪定可以激動(dòng)心肌α2受體，減少心肌梗死面積，增加冠脈血流量，產(chǎn)生心肌保護(hù)作用［13］。個(gè)別臨床研究也顯示右美托咪定可通過(guò)多種信號(hào)通路起到心肌保護(hù)作用［14］。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，α2受體激動(dòng)劑對(duì)某些類型的快速性心律失常具有預(yù)防和治療作用［12，15］?？傊?，有限的臨床研究中包括不同的患者群及不同臨床場(chǎng)景，療效報(bào)道結(jié)果不一致，有時(shí)甚至有導(dǎo)致心律失常發(fā)生的作用。例如，有研究認(rèn)為右美托咪定并不能降低房顫發(fā)生率，甚至可能增加有房顫病史患者再發(fā)［16，17］。上述研究中涉及的患者多為心臟外科手術(shù)，大都因進(jìn)行體外循環(huán)經(jīng)歷心肌缺血，但是病種及年齡存在的差異可能產(chǎn)生心肌結(jié)構(gòu)和離子通道表達(dá)的區(qū)別，即在各自病理情況下心肌已發(fā)生某種程度的結(jié)構(gòu)重建和電重建，這也是導(dǎo)致對(duì)右美托咪定抗心律失常作用改變的原因，表現(xiàn)為臨床報(bào)道療效不一致。所以，闡明右美托咪定治療心律失常的機(jī)制，對(duì)于判定α2受體激動(dòng)劑適用于哪些類型心律失常的治療、何種情況下具有致心律失常作用非常關(guān)鍵。

本研究觀察到給予大鼠α2受體激動(dòng)劑右美托咪定后可顯著降低心肌缺血導(dǎo)致的室性心律失常評(píng)分及死亡率，而這種作用可被α2受體阻斷劑育亨賓所阻斷。證明激活α2受體具有一定抗心律失常作用。但同時(shí)右美托咪定的另一種更為重要的抗心律失常機(jī)制也可能存在：直接作用于心肌α2受體，影響到心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位過(guò)程，進(jìn)而減少心律失常的發(fā)生。

心肌細(xì)胞膜離子通道表達(dá)或功能異常是形成心律失常最重要的病理生理基礎(chǔ)［18，19］。藥物作用于離子通道可以起到對(duì)抗或?qū)е滦穆墒С５淖饔?，離子通道遺傳基因的變異和多態(tài)性會(huì)影響到藥物對(duì)心肌細(xì)胞的作用。參與心肌細(xì)胞動(dòng)作電位產(chǎn)生的通道主要有鈉通道，鈣通道，鉀通道等，分別發(fā)揮重要作用［20］。心肌復(fù)極化過(guò)程主要與鈣離子和鉀離子通道有關(guān)，一項(xiàng)臨床觀察分析了兒童的12 導(dǎo)聯(lián)心電圖，發(fā)現(xiàn)給予右美托咪定后心率校正的QTc 間期縮短［21］。據(jù)此推測(cè)，激動(dòng)α2受體可能作用于動(dòng)作電位復(fù)極過(guò)程，影響參與復(fù)極的相關(guān)離子通道和電流來(lái)產(chǎn)生抗心律失常作用。本研究通過(guò)對(duì)比大鼠給予右美托咪定前后心電圖顯示，激動(dòng)α2受體可以縮短QTc 間期，而對(duì)P-R、QRS、R-R 間期未產(chǎn)生影響。其次，本研究采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)檢測(cè)了激動(dòng)α2受體后動(dòng)作電位時(shí)程的變化，結(jié)果顯示APD50與APD90同樣被縮短。表明α2受體影響動(dòng)作電位復(fù)極化過(guò)程，進(jìn)而產(chǎn)生抗心律失常作用。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定通過(guò)激活心臟α2受體，影響動(dòng)作電位的復(fù)極化過(guò)程，進(jìn)而減少缺血性心律失常的發(fā)生。該研究結(jié)果為α2受體激動(dòng)劑作為抗心律失常藥物在圍術(shù)期合理應(yīng)用奠定堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，有助于明確其適應(yīng)證和禁忌證，提高臨床療效，降低副作用發(fā)生率。同時(shí)，也為未來(lái)此類藥物研發(fā)提供了基礎(chǔ)。但目前本研究雖然提出了α2受體是圍術(shù)期心律失常治療新靶點(diǎn)，但仍需進(jìn)一步明確α2受體調(diào)控離子通道表達(dá)及電流變化的分子機(jī)制，以期解析心律失常的發(fā)病機(jī)制，為制定更好的治療方案提供依據(jù)。