外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折患者的關(guān)系以及預(yù)后評(píng)估研究

劉永裕，陳偉堅(jiān)，林天燁，莫 亮，吳 峰，沈楚龍，蔡開沈，張慶文

（1. 佛山市中醫(yī)院，廣東 佛山 528000；2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣州市正骨醫(yī)院，廣東 廣州 510405；3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510080；4.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)骨科，廣東 廣州 510240）

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少為特征的代謝性骨病，是年齡相關(guān)性骨折的危險(xiǎn)因素之一。骨質(zhì)疏松性骨折（脆性骨折）患者每年高達(dá)數(shù)百萬例，其中的股骨頸骨折患者占脆性骨折患者的3.58%［1］。股骨頸骨折是一種常見的由直接或間接暴力引起的急性損傷，以下肢縮短、外展、外旋畸形為特征，多見于中老年人［2］。近年來，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥在骨重建過程中扮演著一個(gè)重要的角色，同時(shí)也是引起骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素之一［3］。外周血中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（NLR）可以較為穩(wěn)定地反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)［4］。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（NLR）是一個(gè)簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)和易計(jì)算的生物標(biāo)志物，已廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤和炎癥性疾病的診療中［5，6］，炎癥會(huì)通過影響骨骼系統(tǒng)，干擾骨代謝的平衡，從而在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。無論是什么原因引起的骨質(zhì)疏松癥，都不可避免地會(huì)引起全身性或局灶性炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生和發(fā)展。目前已有研究報(bào)道，NLR 與骨密度降低和骨質(zhì)疏松有關(guān)［7，8］。然而，NLR 與骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折的關(guān)系尚未見報(bào)道。因此，本研究擬通過多組間方差分析（兩組間比較的SNK-q檢驗(yàn)）、兩因素間偏相關(guān)分析、多因素線性回歸分析，兩組間比較t檢驗(yàn)以及兩樣本率的卡方檢驗(yàn)來探討和驗(yàn)證NLR 升高與脆性股骨頸骨折發(fā)生以及預(yù)后康復(fù)的關(guān)系。本研究將為骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折的診斷、治療以及預(yù)后康復(fù)評(píng)估提供新的風(fēng)向標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡40～75歲，女性患者；（2）因輕微外傷導(dǎo)致的脆性股骨頸骨折；（3）影像學(xué)診斷為股骨頸骨折；（4）住院期間接受外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及骨密度檢測(cè)；（5）住院期間根據(jù)病情需要并自愿接受空心螺釘固定術(shù)或全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜40 歲或＞75 歲，男性患者；（2）住院期間未接受常規(guī)外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及骨密度檢測(cè)；（3）嚴(yán)重暴力引起的骨折或病理性骨折；（4）心肺功能差，不能耐受手術(shù)治療的患者。

1.1.2 患者資料 回顧性分析2008～2017 年在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院行空心螺釘固定術(shù)或全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療股骨頸骨折的102 例女性患者的病例資料及隨訪結(jié)果。根據(jù)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷與治療指南（2017）》中的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，所有患者根據(jù)骨密度值分為3 組：骨量正常組（T≥-1.0），骨量減少組（-2.5＜T＜-1.0）和骨質(zhì)疏松組（T≤-2.5）。并對(duì)患者臨床資料進(jìn)行收集分析，同時(shí)對(duì)接受空心釘內(nèi)固定治療的患者進(jìn)行2 年以 上 隨 訪，并 根 據(jù)NLR 值 分 為 兩 組［9］：低NLR 組（NLR≤2.33）、高NLR 組（NLR＞2.33），以 探 討NLR 對(duì)骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折的關(guān)系以及預(yù)后康復(fù)關(guān)系。

1.1.3 倫理 此項(xiàng)研究經(jīng)由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床一般資料收集 詳細(xì)記錄患者的性別、年齡、BMI 等基本信息，并比較各組患者的相關(guān)臨床參數(shù)。

1.2.2 臨床標(biāo)本的收集 所有入選者在晚飯后禁食10 h，次日早晨抽取空腹靜脈血，并根據(jù)外周血常規(guī)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)之比計(jì)算NLR。采用DXA（prodigy lunar，GE）掃描儀，測(cè)量健側(cè)股骨的骨密度值，單位以g/cm2表示，并取其平均值作為骨密度實(shí)測(cè)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 3 組股骨頸骨折患者臨床數(shù)據(jù)比較

3 組患者的臨床資料顯示，3 組患者在年齡、NLR、BMD、三酰甘油等因素間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而與骨量正常組和骨量減少組比較時(shí)，骨質(zhì)疏松組患者年齡更大、三酰甘油以及NLR水平升高，BMD 值降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。此外，患者BMI、WBC、總膽固醇、HDL、LDL-C、CRP 在3 組 間 差 異 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P＞0.05），見表1。

表1 3 組股骨頸骨折病例資料數(shù)據(jù)比較（±s）Tab 1 Comparison of data of three groups of femoral neck fractures（±s）

表1 3 組股骨頸骨折病例資料數(shù)據(jù)比較（±s）Tab 1 Comparison of data of three groups of femoral neck fractures（±s）

注：a：與骨量正常組比較，P＜0.05；b：與骨量減少組比較，P＜0.05。

項(xiàng)目年齡（歲）BMI（kg/m2）NLR BMD(g/cm2)WBC(×109/L)三酰甘油(mmol/L)總膽固醇(mmol/L)高密度脂蛋白(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)C 反應(yīng)蛋白(mg/L)骨量正常組(n=29)53.20±5.03 23.90±1.13 1.79±0.29 0.99±0.13 7.78±3.61 2.02±0.13 5.56±0.17 1.24±0.26 2.65±0.16 11.30±2.24骨量減少組(n=32)62.40±5.62a 24.00±1.24 2.37±0.27a 0.82±0.08a 7.04±3.54 2.28±0.13a 5.57±0.18 1.14±0.27 2.55±0.18 11.10±2.31骨質(zhì)疏松組(n=41)68.50±3.82ab 23.98±1.19 3.26±0.22ab 0.59±0.07ab 6.85±3.03 2.56±0.12ab 5.61±0.23 1.13±0.28 2.59±0.19 10.70±2.26 F P＜0.001 0.966＜0.001＜0.001 0.507＜0.001 0.880 0.253 0.094 0.560 87.460 0.035 289.300 144.200 0.684 151.100 0.128 1.395 2.430 0.580

2.2 股骨頸骨折患者骨密度值與所納入研究因素的相關(guān)性分析

采用偏相關(guān)分析，控制年齡、BMI 后，結(jié)果顯示骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折患者BMD 與NLR 以及三酰甘油呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），而與患者的WBC 計(jì)數(shù)值、總膽固醇水平、CRP、HDL-C、LDL-C 水平之間均無相關(guān)性（P＞0.05），見表2。

表2 BMD 與納入研究因素的相關(guān)分析Tab 2 Correlation analysis between BMD and factors included in the study

2.3 影響骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折骨密度的相關(guān)因素分析

將骨密度值作為多因素線性回歸模型中的因變量，另外把患者的年齡、BMI、WBC、NLR、CRP、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C 納入為模型的自變量，并進(jìn)行多因素線性回歸分析，結(jié)果顯示NLR 和三酰甘油是骨質(zhì)疏松性股骨頸患者BMD 的主要影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 影響B(tài)MD 的多因素回歸分析Tab 3 Multivariate regression analysis of BMD

2.4 兩組內(nèi)固定術(shù)后患者的預(yù)后康復(fù)情況的比較

本研究102 例股骨頸骨折病例中，60 例接受了三枚空心螺釘內(nèi)固定術(shù)，而另外42 例接受了全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療。對(duì)60 例內(nèi)固定治療的患者根據(jù)NLR 的值分為：低NLR 組（NLR≤2.33）和高NLR組（NLR＞2.33）。高NLR 組術(shù)后并發(fā)癥（包括骨折不愈合5 例以及股骨頭壞死7 例）發(fā)生率為37.4%，明顯高于低NLR 組發(fā)生率3.6%（P＜0.05），且高NLR 組在術(shù)后3 個(gè)月及1 年Harris 評(píng)分均低于低NLR 組（P＜0.05）。另外，術(shù)后復(fù)診X 線顯示兩組患者骨折斷端愈合時(shí)間有顯著差異，高NLR 組骨折愈合時(shí)間明顯長于低NLR 組（P＜0.05），而患者年齡、損傷到手術(shù)間隔時(shí)間，BMI 以及兩種不同骨折分型在兩組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折患者預(yù)后及康復(fù)情況的比較Tab 4 Comparison of prognosis and rehabilitation between two groups of patients with osteoporotic femoral neck fracture

3 討論

本研究結(jié)果揭示了骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折患者的BMD 與NLR 間存在相關(guān)性。基于多組間方差分析（兩組間比較的SNK-q檢驗(yàn)）、單因素偏相關(guān)分析、多因素線性回歸分析等統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折患者的骨密度值與NLR 之間呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)，60 例接受空心螺釘內(nèi)固定治療的患者中，與低NLR 組患者相比，高NLR 組患者術(shù)后股骨頭壞死的發(fā)生率、骨折的不愈合率增加及骨折愈合時(shí)間延長，術(shù)后隨訪3 個(gè)月及1 年Harris 評(píng)分均較低NLR 組降低，這些結(jié)果均揭示了外周血NLR 可以作為內(nèi)固定治療骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折患者預(yù)后療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，有利于指導(dǎo)患者術(shù)后康復(fù)。

NLR 是指外周血常規(guī)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)之間的比值。當(dāng)機(jī)體內(nèi)存在急性炎癥時(shí)外周血中性粒細(xì)胞異常增多，而機(jī)體一旦出現(xiàn)免疫防御能力降低，外周血常規(guī)中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)異常下降。因此，NLR 可以直接反映機(jī)體的急性炎癥和免疫防御狀態(tài)［11］。近年來，在NLR 的預(yù)測(cè)價(jià)值方面取得了一些進(jìn)展。大量研究表明，NLR 的異常升高與疾病的嚴(yán)重程度以及預(yù)后康復(fù)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)［12］，髖部骨折術(shù)后5 d 外周血NLR＞0.05 與術(shù)后死亡率呈正相關(guān)。有學(xué)者指出［13］，術(shù)后NLR≥4.7%增加了髖部骨折患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，NLR 與潰瘍性結(jié)腸炎、急性闌尾炎、心血管疾病、結(jié)直腸癌和肺癌等炎癥性疾病密切相關(guān)［14-18］。同時(shí)也有 研 究 表 明［15，16，18］，NLR 在 預(yù) 測(cè) 心 血 管 患 者 和 惡 性腫瘤患者的不良結(jié)局方面優(yōu)于白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。

此外，炎癥是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展過程中最重要的機(jī)體應(yīng)激性反應(yīng)。無論什么類型的骨質(zhì)疏松，共同的特征是均伴有全身性或局灶性炎癥反應(yīng)。體內(nèi)的炎癥反應(yīng)會(huì)增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活力，導(dǎo)致骨吸收增加，打破機(jī)體內(nèi)原有的骨穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而加速骨質(zhì)疏松的發(fā)展過程［19］。Barbour 等［20］研究表明，炎癥標(biāo)志物異常升高增加了老年女性髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這些研究均提示了機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)在骨質(zhì)疏松癥中發(fā)病機(jī)制中扮演者重要角色。另外，大量臨床研究已經(jīng)證實(shí)外周血NLR 比值在骨折中發(fā)揮著非常重要的作用。在一項(xiàng)對(duì)438 名患者的研究中，腰椎和股骨頸的骨密度隨著NLR 的增加而降低［21］，髖部骨折后NLR 的增加已被報(bào)道為術(shù)后死亡和心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素［12］。Atlas 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，髖部骨折術(shù)后第5 d，重癥監(jiān)護(hù)病房患者（P=0.007）和死亡患者（P=0.007）的NLR 較高。

骨質(zhì)疏松患者骨量減少與其發(fā)生股骨頸骨折的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。2001 年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）將骨質(zhì)疏松癥定義為一種以骨強(qiáng)度減弱和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的骨代謝性疾?。?3］。骨質(zhì)疏松可導(dǎo)致骨小梁間隙增大，骨強(qiáng)度降低，另外，股骨頸上部存在許多滋養(yǎng)孔，降低了股骨頸的強(qiáng)度［24］。因此，容易發(fā)生股骨頸脆性骨折［25］。此外，老年人常伴有多種基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等，可導(dǎo)致老年人昏迷、跌倒從而增加股骨頸骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［26］。有研究證實(shí)老年骨質(zhì)疏松患者外周血NLR 明顯高于非骨質(zhì)疏松患者，NLR 是預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8］。因此，筆者認(rèn)為NLR 可以通過反映機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度來預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松患者股骨頸骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究有一定的局限性：本研究為回顧性研究且數(shù)據(jù)樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，結(jié)果可能存在誤差。在未來的研究中，今后將招募更多的受試者以及隨訪更長的時(shí)間來驗(yàn)證NLR 在骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折患者中的作用。

綜上所述，外周血NLR 是影響骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折患者BMD 降低的主要因素。通過檢測(cè)NLR可早期評(píng)估骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)預(yù)防；另外，本研究還發(fā)現(xiàn)在行空心螺釘內(nèi)固定治療的患者中，與低NLR 組相比，高NLR 組患者術(shù)后的股骨頭壞死的發(fā)生率、骨折的不愈合率升高及骨折愈合時(shí)間延長，術(shù)后Harris 評(píng)分降低，這些均揭示了外周血NLR 可以作為內(nèi)固定治療骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折患者術(shù)后預(yù)后康復(fù)療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，從而有利于指導(dǎo)患者術(shù)后康復(fù)。