雷公藤多甙聯(lián)合前列地爾治療糖尿病腎病患者的療效分析

王艷鋒

(安徽省銅陵市人民醫(yī)院 腎內(nèi)科, 安徽 銅陵, 244000)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病患者的常見并發(fā)癥，其發(fā)病具有隱匿性，治療不及時(shí)可導(dǎo)致持續(xù)進(jìn)展而出現(xiàn)腎小球高濾過率，腎功能呈進(jìn)行性惡化，最終可發(fā)展為終末期腎病(ESRD)，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1-2]。研究[3]證實(shí)，免疫損傷、炎性反應(yīng)在DN形成中發(fā)揮關(guān)鍵的作用，可導(dǎo)致患者腎功能不斷惡化。雷公藤多甙在免疫抑制、炎癥抑制等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，可有效治療原發(fā)性腎小球疾病。前列地爾具有活血的效能，可以有效抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生及活性，減輕腎臟炎性反應(yīng)程度，保護(hù)和改善腎功能。本研究從免疫失衡、炎性反應(yīng)機(jī)制的角度分析雷公藤多甙聯(lián)合前列地爾治療DN的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取本院2017年1月—2019年1月收治的115例糖尿病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 患者均滿足《中國腎臟病學(xué)(下冊(cè)) 》[4]中DN診斷標(biāo)準(zhǔn), Mogensen分期達(dá)到Ⅲ～Ⅳ期; ② 血糖控制平穩(wěn)者; ③ 患者或其家屬自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并泌尿系統(tǒng)感染者; ② 合并心、肝等臟器功能不全者; ③ 合并腎臟腫瘤者; ④ 合并血液系統(tǒng)或自身免疫性疾病者; ⑤ 過敏體質(zhì)或不宜接受本研究所用藥物者; ⑥ 入組前4周內(nèi)采用抗氧化劑等其他影響研究藥物治療效果者; ⑦ 急、慢性感染性疾病者。將115例患者隨機(jī)分出對(duì)照A組(n=36)、對(duì)照B組(n=38)、聯(lián)合組(n=41)。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者與家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 3組患者臨床資料比較

1.2 方法

3組患者均接受常規(guī)一體化治療，包括飲食控制、血壓控制、戒煙酒、合理運(yùn)動(dòng)以及血糖控制(空腹血糖<6.0 mmol/L, 餐后血糖<8.0 mmol/L), 治療方式主要采用口服降糖藥，視情況采用胰島素注射干預(yù)。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照A組采用前列地爾(北京泰德制藥公司，國藥準(zhǔn)字H10980024)治療，將0.01 ng前列地爾與0.1 L生理鹽水混勻，低速靜脈滴注, 1次/d; 對(duì)照B組采用雷公藤多甙(復(fù)華藥業(yè)生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z31020415)治療, 20 mg/次，口服3次/d; 聯(lián)合組采用前列地爾聯(lián)合雷公藤多甙治療，藥物用法、用量與對(duì)照A組、B組一致。3組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

① 采集患者空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)的肘靜脈血5 mL, 3 000轉(zhuǎn)/min離心10 min, 取離心后血清保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)以及轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)含量，試劑盒購自Shino-Test公司，具體操作參考試劑說明書進(jìn)行。比較3組治療前及治療3個(gè)月后的HMGB1、TGF-β1、ICAM-1水平。② 采用FACS Calibur型流式細(xì)胞儀(BD公司，美國)測(cè)定調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、輔助性T細(xì)胞17(Th17)細(xì)胞比率，計(jì)算Th17與Treg 比值(Th17/Treg)。比較3組治療前及治療3個(gè)月后的Treg、Th17細(xì)胞比率及Th17/Treg。③ 評(píng)估3組患者的臨床療效，分為顯效、好轉(zhuǎn)、無效。顯效是指癥狀、體征幾乎正常, 24 h尿蛋白定量減少值≥40%; 好轉(zhuǎn)是指癥狀、體征有所改善，24 h尿蛋白定量減少值為10%～<40%; 無效是指24 h尿蛋白定量、癥狀及體征變化均不明顯，甚至更加嚴(yán)重。客觀緩解率(ORR)=(顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。④ 比較3組治療前及治療3個(gè)月后的24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率(UAER)與肌酐清除率(Ccr)。⑤ 記錄治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝功能異常、胃腸道癥狀以及乏力等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 3組患者腎功能指標(biāo)比較

治療3個(gè)月后，聯(lián)合組UAER、24 h尿蛋白定量低于對(duì)照A組、B組, Ccr高于對(duì)照A組、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 3組患者腎功能指標(biāo)比較

2.2 3組免疫失衡情況比較

治療3個(gè)月后，聯(lián)合組Th17細(xì)胞比率、Th17/Treg低于對(duì)照A組、B組, Treg細(xì)胞比率高于對(duì)照A組、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表3 3組免疫失衡情況比較

2.3 3組患者療效比較

聯(lián)合組客觀緩解率高于對(duì)照A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表4。

表4 3組患者療效比較[n(%)]

2.4 3組炎性反應(yīng)因子比較

治療3個(gè)月后，聯(lián)合組血清ICAM-1、TGF-β1、HMGB1含量均低于對(duì)照A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表5。

表5 3組炎性反應(yīng)因子比較

2.5 3組不良反應(yīng)比較

3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表6。

表6 3組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

研究[5-6]顯示20%～40%的糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)DN, 而在DN的發(fā)展進(jìn)程中，炎癥因子扮演了重要的角色[7]。HMGB1是真核細(xì)胞核中分布較為廣泛的一類典型非組蛋白，當(dāng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)受到損害時(shí)，壞死細(xì)胞和炎性細(xì)胞通過被動(dòng)或主動(dòng)的方式釋放HMGB1并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外，導(dǎo)致炎癥癥狀。陳娟等[8]研究證實(shí), HMGB1作為炎癥介質(zhì)或促炎因子參與DN的發(fā)病，且隨著患者病情加重，血清HMGB1呈明顯增長趨勢(shì)。本研究結(jié)果表明, HMGB1與相應(yīng)受體結(jié)合可激活p38MAP信號(hào)途徑，調(diào)節(jié)下游的TGF-β1的表達(dá)及其生物學(xué)效應(yīng)[9-10]。此外，炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí), HMGB1主動(dòng)分泌增加并激活核因子kB(NF-kB), 使其被磷酸化, NF-kB信號(hào)通路啟動(dòng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)趨化因子、黏附因子與促炎因子的基因表達(dá)。

ICAM-1是一類NF-kB下游因子，若信號(hào)途徑NF-kB活化，其含量會(huì)升高[11]。本研究結(jié)果表明，治療3個(gè)月后，聯(lián)合組血清ICAM-1、HMGB1、TGF-B 1含量均低于對(duì)照A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 表明雷公藤多甙聯(lián)合前列地爾可降低DN患者血清TGF-β1、ICAM-1、HMGB1水平，減輕炎性反應(yīng)程度。分析原因?yàn)榍傲械貭柨梢詳U(kuò)張腎臟微循環(huán)血管，緩解腎臟炎癥反應(yīng)[12], 而雷公藤提取物雷公藤多甙則能夠抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和分泌，可抑制巨噬細(xì)胞在腎臟中活化、浸潤，同時(shí)還可降低血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，對(duì)炎癥因子水平具有下調(diào)作用，從而有效緩解腎臟損傷[13]。動(dòng)物研究[14-15]發(fā)現(xiàn)，雷公藤多甙對(duì)DN大鼠腎組織信號(hào)通路NF-kB的抑制效果存在劑量依賴性，并經(jīng)由下調(diào)腎組織信號(hào)途徑p38MAP內(nèi)蛋白p38MAPK表達(dá)方式來減弱炎癥信號(hào)途徑活性，改善腎組織炎性損傷。

Treg、Th17均作為CD4+T淋巴細(xì)胞發(fā)揮著關(guān)鍵的作用, Th17/Treg平衡對(duì)炎癥、自身免疫起調(diào)控作用[16]。目前，研究[17]證實(shí)持續(xù)免疫炎癥為DN發(fā)病及病情進(jìn)展的重要機(jī)制。Th17細(xì)胞參與腎臟免疫炎性反應(yīng)，促使巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生炎性因子，同時(shí)還能借助IL-17信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)下游p38MAP、NF-kB炎性通路的激活，促進(jìn)炎性因子的分泌，加劇炎性反應(yīng)。Treg細(xì)胞能夠經(jīng)由細(xì)胞間直接接觸的方式釋放抑制性細(xì)胞因子，從而減弱Th17生物學(xué)活性，發(fā)揮免疫抑制作用[18]。前列地爾轉(zhuǎn)化自花生四烯酸，藥理作用廣泛，可擴(kuò)張靜脈與腎動(dòng)脈，有效抑制血小板聚集，具有改善局部血流動(dòng)力學(xué)、減少活性氧簇(ROS)釋放、阻斷過氧化反應(yīng)、保護(hù)腎功能等作用[19]。雷公藤多甙主要成分包括雷公藤甲素、乙素、紅素等，能夠?qū)ρ仔苑磻?yīng)、免疫抑制產(chǎn)生抑制作用，抑制細(xì)胞系膜基質(zhì)增殖，減輕腎損傷。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，聯(lián)合組UAER、24 h尿蛋白定量低于對(duì)照A組、B組，Ccr高于對(duì)照A組、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 提示雷公藤多甙聯(lián)合前列地爾能夠有效改善DN患者腎功能，提高治療效果。本研究還發(fā)現(xiàn)3組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，說明雷公藤多甙聯(lián)合前列地爾的安全性較好。

綜上所述，雷公藤多甙聯(lián)合前列地爾治療DN安全、有效，能夠減輕炎性反應(yīng)，糾正免疫失衡，改善腎功能。