不同劑量阿托伐他汀對(duì)高齡急性腦梗死患者血管內(nèi)皮功能的影響

羅力亞, 劉翠青, 耿麗潔, 劉姍姍, 張 偉, 張 帥

(河北省第八人民醫(yī)院, 1. 老年科, 2. 功能科, 3. 檢驗(yàn)科, 河北 石家莊, 050000)

急性腦梗死為臨床常見(jiàn)腦血管疾病，具有較高的發(fā)病率、致殘率及死亡率，嚴(yán)重危及患者生命安全[1]。動(dòng)脈粥樣硬化病變常累及大動(dòng)脈、中動(dòng)脈，主要特點(diǎn)為血脂在動(dòng)脈血管內(nèi)沉積，在動(dòng)脈內(nèi)膜內(nèi)形成粥樣斑塊，血管壁厚度增加，變窄、變硬，阻塞血管腔或斑塊破裂形成血栓，誘發(fā)急性腦梗死，因此積極防治動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展意義重大[2-3]。他汀類(lèi)藥物是臨床用于抗動(dòng)脈粥樣硬化的首選藥物[4]。高齡患者各臟器功能隨著年齡逐漸衰退，對(duì)藥物的反應(yīng)性及耐受性會(huì)出現(xiàn)不同程度的變化，因此高齡老年患者服用他汀類(lèi)藥物治療具有一定的風(fēng)險(xiǎn)性。目前，臨床中高齡急性腦梗死患者應(yīng)用阿托伐他汀的劑量尚無(wú)統(tǒng)一定論，且對(duì)其改善血管內(nèi)皮功能方面研究較少[5-6]。本研究探討不同劑量阿托伐他汀對(duì)高齡急性腦梗死患者血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究征得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。選擇2018年3月—2019年9月本院收治的年齡>75歲的高齡急性期腦梗死患者100例為研究對(duì)象，全部入組者及其家屬對(duì)研究均知情同意。100例患者中，男58例，女42例; 年齡76～90歲，平均(82.12±3.21)歲; 病程2～14 d, 平均(6.02±2.41) d; 有高血壓史患者20例，有糖尿病史患者10例，有高脂血癥史患者10例?；颊吣挲g均>75歲，并符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7], 經(jīng)頭顱核磁共振或(和)CT檢查確診為急性期腦梗死。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 既往有腦出血、腦腫瘤、腦動(dòng)脈靜脈畸形等疾病史患者; ② 治療期間合并其他感染性疾病者; ③ 重要臟器功能不全者，合并心肌梗死、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤疾病以及合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病者; ④ 近期內(nèi)有手術(shù)、感染、外傷者; ⑤近期內(nèi)使用他汀類(lèi)藥物、抗炎藥物、免疫抑制劑治療者; ⑥精神疾病或心理疾病等無(wú)法較好配合研究進(jìn)行者。

根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將100例患者分為A組和B組，每組50例。A組男30例，女20例; 年齡76～90歲，平均(82.45±3.41)歲; 病程2～13 d, 平均(6.44±2.47) d; 有高血壓史患者10例患者，有糖尿病史患者6例，有高脂血癥史患者4例; 低分子肝素試驗(yàn)(TOAST)分型為大動(dòng)脈粥樣硬化型11例，心源性栓塞15例，小動(dòng)脈閉塞型10例，其他14例。B組男28例，女22例; 年齡76～90歲，平均(83.02±4.01)歲; 病程2～14 d, 平均(6.51±2.50) d; 有高血壓史患者10例，有糖尿病史患者4例，有高脂血癥史患者6例; TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化型13例，心源性栓塞14例，小動(dòng)脈閉塞型12例，其他11例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

2組患者在入院時(shí)均給予抗血小板聚集、改善循環(huán)、清除自由基等基礎(chǔ)治療。A組(低劑量)患者在此基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819)20 mg口服, 1次/d, 晚間服用; 給予B組(高劑量)患者阿托伐他汀60 mg口服, 1次/d, 晚間服用。2組患者在治療期間均停止使用其他一系列調(diào)脂藥物及具有調(diào)脂作用的保健品。以7 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

評(píng)價(jià)患者治療前及治療結(jié)束時(shí)血管內(nèi)皮功能、血脂指標(biāo)、斑塊厚度及神經(jīng)功能。分別抽取患者治療前及治療結(jié)束時(shí)清晨空腹靜脈血5 mL, 離心取上清液，置于-80 ℃中保存，統(tǒng)一進(jìn)行檢測(cè)。① 血管內(nèi)皮功能: 應(yīng)用右肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)(FMD)和血清內(nèi)皮素(ET)及一氧化氮(NO)水平作為評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)。指導(dǎo)患者取仰臥位休息15 min后，于肱動(dòng)脈肘窩上1～2 cm處，采用美國(guó)飛利浦I 11-22彩色超聲診斷儀，高分辨探頭(頻率7.0 MHz)進(jìn)行探查，測(cè)量血管內(nèi)徑，然后進(jìn)行充血測(cè)試，觀察血管內(nèi)徑變化，并使用血壓計(jì)置于近側(cè)股動(dòng)脈，快速充氣膨脹，中斷肱動(dòng)脈血流, 5 min后放氣迅速下降壓力，并采用統(tǒng)一方法檢測(cè)1 min內(nèi)前臂反應(yīng)性充血性血管內(nèi)徑變化情況，正常人FMD為10%～20%; 取備用上清液，采用放射免疫分析法檢測(cè)ET及NO水平，檢測(cè)試劑盒由南京生物工程研究所提供。② 血脂指標(biāo): 取備用上清液，采用日本日立7180全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。③ 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT): 采用美國(guó)飛利浦I 11-22彩色超聲診斷儀檢測(cè)患者頸動(dòng)脈內(nèi)斑塊厚度，分別從長(zhǎng)軸、短軸個(gè)切面測(cè)量患者頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈及分叉部分，取其中最厚斑塊為頸動(dòng)脈IMT。④ 神經(jīng)功能評(píng)價(jià): 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)[8]評(píng)定，該量表中包含11個(gè)項(xiàng)目，分值0～42分，評(píng)分越高表示神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。⑤ 用藥安全性: 常規(guī)檢測(cè)患者血、大便、尿常規(guī)及肝腎功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組血管內(nèi)皮功能

治療前, 2組FMD、ET、NO比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療結(jié)束時(shí), 2組FMD、NO高于治療前, ET低于治療前，且B組FMD、NO高于A組, ET低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后血管內(nèi)皮功能對(duì)比

2.2 2組血脂指標(biāo)

治療前, 2組各項(xiàng)血脂指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療結(jié)束時(shí), 2組TG、TC、LDL-C均低于治療前, HDL-C高于治療前，且B組TG、TC、LDL-C低于A組, HDL-C高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后血脂指標(biāo)比較 mmol/L

2.3 2組IMT及NIHSS評(píng)分

治療前, 2組IMT及NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療結(jié)束時(shí), 2組IMT、NIHSS均低于治療前，且B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后IMT及NIHSS評(píng)分比較

2.4 2組用藥安全性

2組患者治療前后血、尿、大便常規(guī)檢查及肝腎功能檢測(cè)均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，但停藥觀察后均恢復(fù)正常。

3 討 論

動(dòng)脈粥樣硬化具體發(fā)病機(jī)制尚無(wú)明確定論，隨著研究不斷深入，對(duì)各類(lèi)學(xué)說(shuō)進(jìn)行補(bǔ)充修改得出“損傷-反應(yīng)”這一觀點(diǎn)，損傷動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞NO對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)，動(dòng)脈粥樣斑塊形成與內(nèi)膜炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[9-10]。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)為內(nèi)皮損傷，炎癥因子浸潤(rùn)是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因，且會(huì)進(jìn)一步使復(fù)合糖類(lèi)、脂質(zhì)等物質(zhì)大量聚集在血管壁上，出現(xiàn)大量纖維組織，逐漸形成纖維斑塊，使動(dòng)脈管腔變窄、管壁變?cè)龊?、彈性降低，最終誘發(fā)腦血管疾病[11-12]。

臨床中普遍認(rèn)為血管內(nèi)皮功能失調(diào)是頸動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)，并參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展等過(guò)程[13]。血管內(nèi)皮可產(chǎn)生幾十種生物活性物質(zhì)，如NT、NO等，其中ET是機(jī)體在嚴(yán)重缺氧、缺血狀態(tài)下產(chǎn)生的內(nèi)源性損傷因子，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，具有收縮血管作用。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷后, ET被大量釋放進(jìn)入血液中, ET水平增高，誘發(fā)血管收縮反應(yīng)，進(jìn)一步減少腦局部血流量，加重急性腦梗死區(qū)域，增加神經(jīng)元損傷[14-15]。NO主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放，可清除氧自由基，抑制血小板聚集，屬于內(nèi)源性血管舒張因子，具有維持血管舒張的作用，但內(nèi)皮功能損傷, NO合成量減少，影響血管舒張，加重腦局部缺血狀態(tài)[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后, 2組血管內(nèi)皮功能、血脂、IMT及神經(jīng)功能改善均優(yōu)于治療前，且B組改善更顯著，說(shuō)明不同劑量阿托伐他汀均有改善血管內(nèi)皮功能、神經(jīng)功能及降血脂的作用，且高劑量阿托伐他汀治療效果更佳。分析其原因可能為阿托伐他汀是一種降脂類(lèi)藥物，其可抑制膽固醇合成酶活性，降低內(nèi)源性膽固醇的合成，提高肝臟對(duì)低密度脂蛋白的攝取，繼而減少血清脂蛋白含量，達(dá)到降低血脂的作用，并可使斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分減少，繼而降低IMT，起到延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的作用[18-20]; 此外，阿托伐他汀還可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖分化，促使內(nèi)皮細(xì)胞合成及增加NO釋放量，發(fā)揮修復(fù)血管內(nèi)皮功能的作用[21-23]。高劑量阿托伐他汀治療可增加降血脂效果，更利于減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中脂質(zhì)成分，減輕血管腔阻塞程度及降低脫落風(fēng)險(xiǎn)，且高劑量可進(jìn)一步促進(jìn)血管內(nèi)皮功能的改善，釋放大量NO, 促進(jìn)血管舒張，增加腦血管血流灌注，改善局部受損神經(jīng)元細(xì)胞，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)[24-26]。但本研究仍具有一定局限性，樣本量較少，僅在治療12周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，后續(xù)延長(zhǎng)觀察時(shí)間，以提高結(jié)果數(shù)據(jù)的客觀性和可信性。

綜上所述，與低劑量(20 mg/d)相比，高劑量(60 mg/d)阿托伐他汀更利于改善高齡急性腦梗死患者血脂、血管內(nèi)皮功能及頸動(dòng)脈中層厚度，減輕神經(jīng)缺損程度，且使用高劑量阿托伐他汀未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，具有一定安全性。