18F-NaF PET/CT與11C-choline PET/CT診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的meta分析

周 靜,趙義剛,鄔仁會(huì)

(重慶市涪陵中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 408000)

目前，前列腺癌是僅次于肺癌和乳腺癌的第三大惡性腫瘤，在男性惡性腫瘤發(fā)病率中排名第二，在腫瘤總病死率中排名第五[1]。骨轉(zhuǎn)移在前列腺癌中非常常見(jiàn)，中軸骨是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位[2]。18F-NaF有40年的應(yīng)用歷史，是一種主要用于骨顯像的正電子顯像劑，PET/CT出現(xiàn)之前其使用受到一定限制。18F-NaF PET/CT在骨轉(zhuǎn)移的研究中具有高靈敏度和高特異度，與99mTc-二磷酸鹽骨顯像比較，其能夠更準(zhǔn)確地尋找骨轉(zhuǎn)移病灶，特別是在前列腺特異性抗原水平較低的患者中18F-NaF PET/CT能更準(zhǔn)確地檢測(cè)到隱匿性骨轉(zhuǎn)移[2]。膽堿是生成卵磷脂的原料，卵磷脂是細(xì)胞膜的重要組成部分，腫瘤組織內(nèi)細(xì)胞膜生物合成非常活躍，需要大量的膽堿作為原料，因此，腫瘤細(xì)胞的膽堿激酶活性明顯增高，此外，膽堿激酶活性增加導(dǎo)致膽堿的需求進(jìn)一步增加，兩者共同造成了腫瘤細(xì)胞膽堿利用率增高。標(biāo)記膽堿最常用的放射性核素是11C，相關(guān)研究報(bào)道了11C-choline PET/CT具有檢測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的潛力[3-4]。故本文旨在比較18F-NaF PET/CT和11C-choline PET/CT對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

在PubMed、EMBASE、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，時(shí)間限定在1990年1月至2020年2月，中文檢索詞為“前列腺癌骨轉(zhuǎn)移”“18F-NaF PET/CT”“11C-choline PET/CT”。英文檢索關(guān)鍵詞為“prostate cancer”“prostate carcinoma”“bony metastases”“skeletal metastases”“osseous metastases”“bone metastases”“18F-NaF PET/CT”“18F-NaF positron emission tomography/computed tomography”“11C-choline PET/CT”“11C-choline positron emission tomography/computed tomography”，文章的語(yǔ)言類(lèi)型限定為英語(yǔ)。檢索和文章的篩選均由兩位副高級(jí)職稱(chēng)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行，兩位評(píng)估者之間如有分歧，則由第3位副高級(jí)職稱(chēng)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師評(píng)估決定。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①前列腺癌被組織病理學(xué)或針吸細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)；②前列腺癌骨轉(zhuǎn)移被組織病理學(xué)、針吸細(xì)胞學(xué)、臨床或影像隨訪證實(shí)；③文獻(xiàn)的研究結(jié)果包含靈敏度、特異度或真陽(yáng)性數(shù)、真陰性數(shù)、假陽(yáng)性數(shù)、假陰性數(shù)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①摘要、個(gè)案、綜述、評(píng)論、書(shū)信、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；②其他不相關(guān)顯像劑的文獻(xiàn)；③研究病例數(shù)小于10例及原始數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；④如果相同或相似的數(shù)據(jù)出現(xiàn)在多篇文獻(xiàn)中，由兩位評(píng)估者討論后選擇最適合的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用QUADAS-2進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。該量表主要分為4個(gè)部分：病例選擇偏倚、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程及進(jìn)展情況。每個(gè)標(biāo)志性問(wèn)題的回答分為“是”“否”或“不確定”，對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)判定為“低”“高”或“不確定”。前3個(gè)部分需要進(jìn)行臨床適用性的評(píng)價(jià)，其判定方法與偏倚風(fēng)險(xiǎn)的原理相同，主要是根據(jù)其與評(píng)價(jià)問(wèn)題的匹配程度進(jìn)行判定，對(duì)應(yīng)的等級(jí)也分為“低”“高”或“不確定”，只是此部分沒(méi)有標(biāo)志性的問(wèn)題。

1.4 文獻(xiàn)資料提取

將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote文獻(xiàn)管理器中，通過(guò)軟件自身查重功能去除重復(fù)的文獻(xiàn)。兩名研究人員在閱讀標(biāo)題和摘要后，根據(jù)上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評(píng)估并納入可能符合條件的文獻(xiàn)。對(duì)于不確定的文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀全文后決定。在閱讀全文的過(guò)程中，兩位評(píng)估者分別從文中提取作者、發(fā)表時(shí)間、研究類(lèi)型、數(shù)據(jù)是否連續(xù)、患者數(shù)量、年齡、靈敏度、特異度或真陽(yáng)性數(shù)、真陰性數(shù)、假陽(yáng)性數(shù)、假陰性數(shù)等相關(guān)信息，并繪制圖表。然后排除不適合的文獻(xiàn)，如18F-choline PET/CT、骨外轉(zhuǎn)移等相關(guān)文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

基于隨機(jī)效應(yīng)模型，篩選出的數(shù)據(jù)通過(guò)Stata15.0軟件midas命令分析，計(jì)算出合并靈敏度、合并特異度、診斷比值比，繪制受試者工作(receiver operating characteristic，ROC)曲線并計(jì)算曲線下面積(area under curve,AUC)、Q值。用I2統(tǒng)計(jì)量來(lái)評(píng)估數(shù)據(jù)之間的異質(zhì)性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。I2<25%時(shí)，則異質(zhì)性較小；25%50%表示研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般特征

最終納入11篇文獻(xiàn)[3-13]，發(fā)表年限為2010-2018年，其中前瞻性研究有4篇[6,10-12]，回顧性研究有6篇[3,4,7-9,13]，其余1篇未明確說(shuō)明[5]。6篇為連續(xù)性或隨機(jī)性標(biāo)本[4,6,7,10-12]，3篇文中未說(shuō)明標(biāo)本類(lèi)型[5,8,13]。文獻(xiàn)分別來(lái)源于日本、丹麥、荷蘭、美國(guó)、意大利、瑞典、中國(guó)。病例數(shù)量為21～115例，年齡為65～74歲。18F-NaF PET/CT相關(guān)的文獻(xiàn)有6篇，11C-choline PET/CT相關(guān)的文獻(xiàn)有5篇。納入文獻(xiàn)的一般特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

(1)在病例選擇偏倚方面，其中6篇文獻(xiàn)[4,6-7,10-12]選擇連續(xù)性或隨機(jī)性標(biāo)本，3篇文獻(xiàn)[5,8,13]未說(shuō)明標(biāo)本類(lèi)型，但所有納入文獻(xiàn)中沒(méi)有診斷不明確的病例，所以病例選擇可能存在一定的偏倚，但病例選擇的臨床適用性較好，納入的病例屬于研究所需的類(lèi)型。(2)在待評(píng)價(jià)試驗(yàn)方面，所有研究都說(shuō)明了明確診斷的方法，且在大多數(shù)研究中，診斷醫(yī)生不知道患者的臨床信息和其他影像學(xué)結(jié)果，遵循了盲法研究，少數(shù)研究未提及是否盲法，所以在待評(píng)價(jià)試驗(yàn)方面偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，臨床適用性較好。(3)在金標(biāo)準(zhǔn)方面，所有納入的病例不可能完全獲得組織病理學(xué)結(jié)果，大多數(shù)病例通過(guò)影像學(xué)隨訪、臨床隨訪或組織病理等多種方法明確診斷。這種參考標(biāo)準(zhǔn)也能準(zhǔn)確地區(qū)分目的疾病的狀態(tài)，所以金標(biāo)準(zhǔn)方面雖存在一定的偏倚，但其臨床適應(yīng)性也較好。正是由于文獻(xiàn)研究中存在多種參考標(biāo)準(zhǔn)，故病例流程和病程進(jìn)展情況存在偏倚，見(jiàn)圖1、2。

圖1 根據(jù)QUADAS-2對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估

圖2 根據(jù)QUADAS-2對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)和臨床適用性的總結(jié)

2.3 meta分析結(jié)果

18F-NaF PET/CT診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的合并靈敏度為0.96(0.89,0.98)，合并特異度為0.97(0.90,0.99)，診斷優(yōu)勢(shì)比為632(124,3 223)，AUC為0.99(0.98,1.00)；11C-choline PET/CT的合并靈敏度為0.88(0.80,0.93)，合并特異度為0.98(0.94,0.99)，診斷優(yōu)勢(shì)比為378(102,1 392)，AUC為0.99(0.97,0.99)，見(jiàn)圖3、4。

圖3 18F-NaF PET/CT診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線

2.4 異質(zhì)性評(píng)估

18F-NaF PET/CT和11C-choline PET/CT合并靈敏度的I2分別為26.44(0.00,90.88)、0.00(0.00,100.00)。18F-NaF PET/CT和11C-choline PET/CT合并特異度的I2分別為34.36(0.00,94.33)、42.27(0.00,100.00)。除11C-choline PET/CT合并特異度異質(zhì)性較低，其余數(shù)據(jù)均存在中度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過(guò)逐篇排除文獻(xiàn)法可以發(fā)現(xiàn)，排除WONDERGEM等[7]研究可使18F-NaF PET/CT診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的異質(zhì)性降低；排除PICCHIO等[4]研究可使11C-choline PET/CT的異質(zhì)性降低。

圖4 11C-choline PET/CT診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，18F-NaF PET/CT診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移比11C-choline PET/CT有更高的靈敏度，但特異度方面無(wú)明顯區(qū)別。所以，18F-NaF PET/CT診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移比11C-choline PET/CT可能更有優(yōu)勢(shì)。

HARMON等[14]研究顯示，18F-NaF PET/CT是檢測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的一個(gè)非常優(yōu)秀的顯像劑，且在2015年，用18F-NaF PET/CT進(jìn)行全身骨顯像已經(jīng)被歐洲核醫(yī)學(xué)會(huì)推薦寫(xiě)入了指南[15]。還有研究顯示，11C-choline也是一個(gè)有潛力的顯像劑。11C-choline PET/CT 診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的靈敏度高達(dá)97.9%、特異性高達(dá)99.0%[5]。DYRBERG等[16]研究顯示18F-NaF PET/CT和11C-choline PET/CT檢測(cè)前列腺骨轉(zhuǎn)移靈敏度均較好，但18F-NaF PET/CT比11C-choline PET/CT更靈敏，所以大多數(shù)的患者更傾向于選擇18F-NaF PET/CT掃描。該研究和本文結(jié)果比較接近。還有研究顯示18F-NaF PET/CT檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移同樣比18F-FDG-PET/CT、磁共振成像和B超準(zhǔn)確性都更高[17-19]。所以18F-NaF是一個(gè)很有潛力的顯像劑。

綜上所述，18F-NaF PET/CT對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷較11C-choline PET/CT有更高的價(jià)值，在兩種診斷方式中，建議選擇18F-NaF PET/CT。本文不足之處在于：(1)納入的文獻(xiàn)數(shù)不足；(2)文獻(xiàn)質(zhì)量存在參差不齊；(3)金標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一。所以，仍需要更大數(shù)據(jù)和質(zhì)量更好的研究來(lái)證實(shí)兩者之間的優(yōu)劣。