慢性心力衰竭新型血清學(xué)指標(biāo)的研究進(jìn)展

蔣政婉

【摘要】慢性心力衰竭（CHF）是大多數(shù)心血管疾病的最終發(fā)展階段，患者主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力及體液潴留等，具有持續(xù)性特點(diǎn)。針對(duì)該病的診斷，現(xiàn)臨床主要以病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及血清學(xué)指標(biāo)等為主，其中血清學(xué)指標(biāo)不僅可用于CHF的篩查及診斷，還可評(píng)估病情嚴(yán)重程度，早期監(jiān)測(cè)可為臨床治療方案的選擇提供可靠依據(jù)。以往診斷篩查CHF的血清學(xué)指標(biāo)主要包括B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），但部分研究指出其影響因素較多，敏感度有待提高。因此，尋找特異性及敏感度均理想的新型血清學(xué)指標(biāo)為CHF診斷及預(yù)后評(píng)估提供可靠依據(jù)，對(duì)臨床用藥治療具有重要意義。本文就近年來(lái)臨床新型血清學(xué)指標(biāo)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】慢性心力衰竭；血清學(xué)指標(biāo)；生物學(xué)標(biāo)志物；診斷；預(yù)后評(píng)估

【中圖分類號(hào)】R541.【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A.【文章編號(hào)】2096-5249（2021）10-0190-03

心力衰竭（HF）于臨床并不屬于疾病的一種，其是心臟疾病發(fā)展的最終階段，患者主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、水腫等，不僅影響循環(huán)系統(tǒng)，還可能造成肝腎功能不全，嚴(yán)重者危及生命[1]。其中慢性心力衰竭（CHF）占主要部分，我國(guó)2003年調(diào)查顯示35～74歲的人群中HF患病率為0.9%，而國(guó)外患病率為1.5%～2.0%，需引起重視[2]。

目前，臨床針對(duì)CHF的診斷及篩選主要以超聲心電圖、X射線等為主，并結(jié)合其臨床癥狀判斷，但該方法受客觀條件影響較大，考慮CHF的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，伴有多種生物學(xué)標(biāo)志物的變化，因此，早期監(jiān)測(cè)相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)對(duì)患者病情評(píng)估意義重大[3]。隨著病理生理學(xué)的不斷發(fā)展，諸多新型標(biāo)志物逐漸得到廣泛關(guān)注，本研究就其CHF新型血清學(xué)指標(biāo)的研究及臨床應(yīng)用予以綜述。

1 血清學(xué)指標(biāo)類型

CHF是HF最常見的類型，臨床可通過(guò)對(duì)相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)，從而輔助診斷或評(píng)估其預(yù)后。根據(jù)CHF的病理學(xué)機(jī)制，可將其分為氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、心肌細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)、腎功能異常及基質(zhì)重塑等[4]，而本研究選取與其有關(guān)且較為經(jīng)典的新型血清學(xué)指標(biāo)熱休克蛋白70（HSP70）、血清鈣結(jié)合蛋白B（S100B）、可溶性人基質(zhì)裂解素2（sST2）、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）、血清趨化素（Chemerin）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）。通過(guò)分析這些血清學(xué)指標(biāo)變化，對(duì)CHF的早期診斷、預(yù)后評(píng)估、心衰程度等均有指導(dǎo)意義。

2 血清學(xué)指標(biāo)

2.1 HSP

HSP在臨床上也稱應(yīng)激蛋白，廣泛存在于微生物到人類的不同物種內(nèi)，當(dāng)有機(jī)體暴露于高溫或其他應(yīng)激條件時(shí)，其自身表達(dá)增高，抵抗外界應(yīng)激反應(yīng)[5]。此類蛋白是一組分子結(jié)構(gòu)、生化性質(zhì)等均保守的蛋白，臨床根據(jù)其分子大小，分為HSP100，HSP90，HSP70，HSP60、小分子熱休克蛋白（sHSPs）5種，其中HSP70占主要部分，且在HSP家族中最為保守[6]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)該蛋白的研究不斷深入，部分報(bào)道顯示其與HF存在明確關(guān)系，在CHF影響下，患者血管緊張素和去甲腎上腺素等均顯著升高，進(jìn)而誘導(dǎo)HSP70的表達(dá)，劉佼磊等[7]學(xué)者認(rèn)為老年心力衰竭患者多合并肺部感染、心臟瓣膜病等其他疾病，這類患者中NT-proBNP水平多與心衰程度無(wú)顯著相關(guān)性，而通過(guò)研究CHF患者血清HSP70水平與心衰程度的關(guān)系，結(jié)果顯示其隨著心衰程度的加重而明顯升高，證實(shí)其是反映心功能受損的敏感指標(biāo)。

目前，該血清學(xué)指標(biāo)的研究尚處于起步階段，在臨床用于評(píng)估CHF預(yù)后及藥物治療療效的報(bào)道較為鮮少，其為數(shù)不多的研究中杜蕊等[8]學(xué)者通過(guò)觀察HSP70的表達(dá)來(lái)評(píng)估真武湯對(duì)心力衰竭大鼠心肌的保護(hù)作用，結(jié)果顯示真武湯治療后的大鼠其體內(nèi)HSP70顯著增高，證實(shí)HSP70水平確可反應(yīng)心肌超微結(jié)構(gòu)的改善?？紤]可能是因?yàn)镠SP70具有抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用，可參與細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，進(jìn)而對(duì)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷具有理想的修復(fù)效果[9]。田倪妮等[10]學(xué)者通過(guò)觀察長(zhǎng)期CHF患者心肌HSP70水平的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其機(jī)體內(nèi)HSP70減少，考慮其反應(yīng)存在鈍化，其保護(hù)心肌細(xì)胞的作用隨心功能的惡化逐漸減弱，其作用機(jī)制尚不明確。

2.2 S100B

S100B作為鈣離子結(jié)合蛋白的一種，在S100家族中活性最強(qiáng)，其結(jié)構(gòu)由1條ɑ鏈和一條或兩條β鏈共同組成，具有螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)，是一種二聚體蛋白，且還可形成四聚體、六聚體等，在激活糖基化終末產(chǎn)物中起到重要作用[11]。該血清學(xué)指標(biāo)多表達(dá)于星狀膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞等，正常生理狀態(tài)下心肌細(xì)胞中的水平極低，但發(fā)生心衰或心肌梗死后，其水平則異常升高，而高濃度的S100B可與激活糖基化終末產(chǎn)物結(jié)合進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[12]。

以往該指標(biāo)水平常被應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的評(píng)估中，后來(lái)隨著研究的不斷深入，諸多學(xué)者亦發(fā)現(xiàn)其在CHF患者中的水平變化同樣具有重要價(jià)值[13]。朱黎[14]學(xué)者研究中發(fā)現(xiàn)S100B水平參與了心衰的病程演變，可作為評(píng)估心功能及心衰程度的重要指標(biāo)。陳躍武等[15]學(xué)者將CHF患者按照心功能分級(jí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHF患者血清中S100B水平較健康人群明顯更高，且隨心功能等級(jí)的升高而升高，當(dāng)S100B水平達(dá)到90.20 ng/L時(shí)，CHF患者出現(xiàn)心血管不良事件的敏感性及特異性較高。該血清指標(biāo)對(duì)CHF患者心肌細(xì)胞的作用一方面來(lái)自于對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的抑制作用，進(jìn)而降低心肌收縮力；另一方面來(lái)自對(duì)蛋白激酶C磷酸化、心肌細(xì)胞肌球蛋白重鏈等的阻滯效果，進(jìn)而對(duì)心肌肥厚起到負(fù)反饋調(diào)劑作用，共同加速心衰進(jìn)程，臨床早期監(jiān)測(cè)該指標(biāo)水平可有效預(yù)判高風(fēng)險(xiǎn)心衰人群[16]。

2.3 sST2

Toll樣受體（TLR）家族在模式識(shí)別受體（PRR）中占主要部分，同樣是白細(xì)胞介素-1的受體家族的主要成員，而ST2作為其中一種，其基因表達(dá)產(chǎn)物中ST2L可通過(guò)與白細(xì)胞介素-33特異性結(jié)合，進(jìn)而起到抑制心肌細(xì)胞肥大、抗心肌纖維化等作用，而CHF患者心臟負(fù)荷增加，另一種基因表達(dá)產(chǎn)物sST2水平則顯著提高，阻止ST2L與白細(xì)胞介素-33的結(jié)合，進(jìn)而加重心肌壞死[17]。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)在2018年頒布的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》中將sST2納入新型診斷CHF的血清學(xué)標(biāo)志物之中。彭劍橋[18]研究認(rèn)為sST2與NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)可提高心衰診斷效能，sST2水平隨心功能分級(jí)的增加而顯著上升，可反映心肌重塑并評(píng)估CHF嚴(yán)重程度[19]。此外，閆福堂等[20]學(xué)者研究中顯示，sST2水平與BNP水平呈顯著正相關(guān)，且診斷HF的敏感度為83%，特異性為71%。

2.4 H-FABP

H-FABP是近年來(lái)心血管疾病篩查及診斷研究中應(yīng)用得到廣泛關(guān)注的一種指標(biāo)，其在心臟受損時(shí)大量分泌并進(jìn)入血液循環(huán)，臨床可用于評(píng)估心肌受損程度，楊應(yīng)軍等[21]學(xué)者通過(guò)觀察CHF患者出院后20個(gè)月的情況，發(fā)現(xiàn)H-FABP水平陽(yáng)性的患者其病死率及二次住院率明顯更高，是不良事件的危險(xiǎn)因素。而鐘凌等[22]學(xué)者通過(guò)Kaplan-Meier曲線下評(píng)估，發(fā)現(xiàn)不同H-FABP水平的HF患者其生存率存在明顯差異，提示該血清學(xué)指標(biāo)還可用于重癥HF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。另外，丁琳等[23]學(xué)者還發(fā)現(xiàn)其與高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）及NTproBNP聯(lián)合檢測(cè)靈敏度可高達(dá)85.11%，較單獨(dú)檢測(cè)明顯更高。因此，檢測(cè)血清H-FABP水平不僅可有助于臨床CHF的診斷，且還可輔助判斷其病情嚴(yán)重程度與死亡風(fēng)險(xiǎn)，與其他血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合診斷其效能更高。

2.5. Chemerin

Chemerin是臨床近些年發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，在脂肪細(xì)胞中高度表達(dá)，但同時(shí)還可對(duì)機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)及代謝過(guò)程起到調(diào)節(jié)作用。目前，脂肪因子在CHF病情發(fā)展過(guò)程中的研究已存在報(bào)道[24]，但有關(guān)Chemerin在CHF不同病情嚴(yán)重程度中的變化研究較為鮮少。馬鳴飛等[25]學(xué)者探究Chemerin在CHF患者中的水平變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其隨心功能分級(jí)的增高而升高，與平均室壁應(yīng)力（MWS）、左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）呈正相關(guān)，與心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）呈負(fù)相關(guān)。究其根本，王武祥等[26]學(xué)者解釋可能是因?yàn)镃hemerin作為脂肪因子的一種，其水平與免疫應(yīng)答、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等均密切相關(guān)，可參與多種心血管疾病的發(fā)病與轉(zhuǎn)歸，CHF患者體內(nèi)腫瘤壞死因子-α分泌增多，刺激脂肪組織分泌Chemerin。臨床可考慮將其作為診斷及預(yù)后評(píng)估的重要血清學(xué)指標(biāo)。

2.6 NGAL

CHF患者多伴有不同程度的腎功能減退，同樣是限制臨床治療療效的主要問(wèn)題，而針對(duì)腎功能變化的指標(biāo)在CHF患者診斷及預(yù)后評(píng)估中的報(bào)道亦逐漸增多。朱志堅(jiān)等[27]學(xué)者的研究指出，中、重度CHF住院患者38.21%出現(xiàn)腎功能不全，而22.76%患者為腎功能惡化，究其根本，導(dǎo)致CHF患者腎功能惡化的主要原因可能與貧血、低鈉血癥等有關(guān)。

以往研究多指出血肌酐水平可作為CHF導(dǎo)致腎功能下降的重要標(biāo)志物，但因其敏感性較低，診斷具有一定局限性。而近年來(lái)，諸多研究報(bào)道指出NGAL具有保護(hù)腎臟功能的作用，朱紅等[28]學(xué)者采用Pearson相關(guān)分析得出老年冠心病CHF患者血清NGAL水平與NT-proBNP具有顯著正相關(guān)性，且診斷腎功能不全的敏感度及特異性分別為93.5%及84.5%，具有良好的應(yīng)用價(jià)值。而張德龍等[29]學(xué)者探究NGAL水平在CHF患者機(jī)體內(nèi)的變化得知，CHF患者機(jī)體內(nèi)長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)并分泌大量氧自由基，促進(jìn)NGAL釋放相關(guān)細(xì)胞因子，進(jìn)而導(dǎo)致其在轉(zhuǎn)錄水平及蛋白質(zhì)水平上均存在顯著升高趨勢(shì)。

2.7 MMP-9

基質(zhì)金屬蛋白酶屬于鋅依賴性蛋白酶家族成員中的一種，主要發(fā)揮降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，破壞結(jié)締組織并與其重構(gòu)過(guò)程密切相關(guān)，其中MMP-9過(guò)度表達(dá)，則對(duì)心肌組織的重構(gòu)具有一定影響，加劇CHF病情惡化。殷國(guó)田等[30]學(xué)者為探究MMP-9基因多樣性對(duì)CHF的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHF患者M(jìn)MP-9基因R279Q的AG頻率增加，其可能是導(dǎo)致CHF發(fā)病的主要原因。而從基因功能方面分析，該基因位點(diǎn)處于催化區(qū)域，可促進(jìn)精氨酸發(fā)生氨基酸改變，進(jìn)而對(duì)心肌肌原纖維產(chǎn)生直接性的損傷作用。簡(jiǎn)立國(guó)等[31]學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，CHF患者血清MMP-9水平與其BNP水平呈顯著正相關(guān)，提示其確與CHF密切相關(guān)，且對(duì)病程進(jìn)展，其水平顯著提高。

3.結(jié)語(yǔ)

CHF患者因多種病因?qū)е滦氖夜δ懿蝗漕A(yù)后較差，具有發(fā)病率高、死亡率高等特點(diǎn)，臨床針對(duì)其具體病因機(jī)制尚未給出明確解釋。而診斷則通過(guò)心電圖、影像學(xué)、臨床癥狀、病史等綜合判斷，但考慮其癥狀及體征特異性較差，以上診斷方法存在一定局限。因此，臨床為進(jìn)一步揭示CHF的發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)歸，尋找特異性血清學(xué)標(biāo)志物則成為研究熱點(diǎn)。不同標(biāo)志物具有不同的生物學(xué)特點(diǎn)，對(duì)CHF的作用機(jī)制亦不盡相同，可單獨(dú)或聯(lián)合發(fā)揮作用，臨床為提高診斷及預(yù)測(cè)效能，多采用多指標(biāo)聯(lián)合的方式判斷危險(xiǎn)分層，是臨床未來(lái)血清學(xué)指標(biāo)監(jiān)測(cè)的發(fā)展重點(diǎn)。

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