臨床藥師參與蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后肺部感染耐碳青霉烯腸桿菌科細菌1例的藥學(xué)監(jiān)護

胡天鑫

[摘要]目的對1例蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后并發(fā)耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（CRE）肺炎患者的抗感染治療進行分析，探討抗感染治療藥物選擇，為臨床合理用藥提供參考。方法臨床藥師通過藥學(xué)會診的方式參與一例顱腦術(shù)后合并肺部感染耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的抗感染方案的制訂、優(yōu)化和監(jiān)護。結(jié)果當(dāng)最低抑菌濃度（MIC）≤8μg/ml 時可考慮給予碳青霉烯聯(lián)合替加環(huán)素的治療方案，增加替加環(huán)素劑量，同時延長碳青霉烯的輸注時間。通過實施優(yōu)化的治療方案，患者得到有效治療，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，病原學(xué)結(jié)果轉(zhuǎn)陰。結(jié)論臨床藥師深入臨床實踐，對患者藥物治療過程進行藥學(xué)監(jiān)護，能更好地發(fā)揮自身的價值。

[關(guān)鍵詞]臨床藥師;藥學(xué)監(jiān)護;肺部感染;耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌

[中圖分類號] R961 [文獻標識碼] A? [文章編號]2095-0616（2021）22-0235-03

Pharmaceutical care by clinical pharmacists： a case of pulmonary infection with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae upon subarachnoid hemorrhage surgery

HU? Tianxin

Department of Pharmacy， Tangdu Hospital， Air Force Medical University， Shaanxi， Xi'an 710038， China

[Abstract] Objective To analyze the anti-infection treatment of a patient with a complication of carbapenem- resistant Enterobacteriaceae （CRE） pneumonia upon subarachnoid hemorrhage surgery， and to explore the selection of anti-infection treatment drugs， so as to provide reference for clinical rational drug use. Methods Clinical pharmacists participated in the formulation， optimization and monitoring of the anti-infection scheme on the patient with pulmonary infection of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae after craniocerebral operation through pharm aceuticalconsultation . Results? When m inim al inhibitory concentration （MIC）≤8μg/ml， the treatment scheme of carbapenem combined with tigecycline could be considered， and the dosage of tigecycline could be increased and the infusion time of carbapenem could be prolonged. Through the implementation of an optimized treatment plan， the patients were effectively treated， the clinical symptoms were improved， and the etiological results turned negative. Conclusion Clinical pharmacists can give full play to their own value by deeply participating in clinical practice and taking pharmaceutical care of patients during drug treatment.

[Key words] clinical pharmacist; pharmaceutical care; pulmonary infection; carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae

顱腦術(shù)后合并肺部感染已成為神經(jīng)外科院內(nèi)感染的常見情況之一。氣管切開、持續(xù)昏迷時間過長、誤吸等因素與術(shù)后繼發(fā)肺部感染均有較大關(guān)聯(lián)。常見的感染病原菌主要有肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌等。由于產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶，這些細菌會對常用藥物如青霉素類、頭孢菌素類、加酶抑制劑的復(fù)合制劑等產(chǎn)生耐藥性。碳青霉烯類被認為是治療這類細菌感染的一線抗菌藥物，但是近年來，隨著抗生素的濫用，耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae， CRE）在臨床上越來越多地被檢出，其中最常見的為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，極大地增加了臨床抗感染治療的難度[1]?，F(xiàn)分析一例蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后肺部感染耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae， CRKP）患者的藥學(xué)監(jiān)護，為臨床合理用藥提供參考。

1病史摘要

患者，男，62歲，因突發(fā)意識不清伴惡心嘔吐5 h 入院，診斷為“蛛網(wǎng)膜下腔出血”，收入空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)外科 ICU，當(dāng)日即行側(cè)腦室鉆孔引流術(shù)?；颊咝g(shù)后2 d 開始出現(xiàn)發(fā)熱，最高38℃，嗜睡狀，格拉斯哥昏迷指數(shù)（glasgow coma scale， GCS）評分10分，白細胞計數(shù)（WBC）：14.11×109/L，中性粒細胞百分比（NEUT%）：86.91%，給予注射用頭孢曲松鈉2 g q12h ivgtt抗感染治療?；颊咧委? d 后行全腦血管造影術(shù)，術(shù)后呈嗜睡狀，體溫最高38.2℃，WBC：14.12×109/L， NEUT%：82.81%，醫(yī)生停用注射用頭孢曲松鈉，換用注射用頭孢哌酮舒巴坦3 g q12h ivgtt抗感染治療。3 d 后患者行顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)栓塞術(shù)，體溫仍高，痰多，氧飽和度下降，進而行氣管切開術(shù)，術(shù)后吸出大量黃白色黏痰，此時 WBC：13.40×109/L， NEUT%：91.81%，超敏 C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）：3.71 mg/dl，考慮肺部感染，經(jīng)驗性給予注射用鹽酸萬古霉素1 g q12h ivgtt聯(lián)合注射用美羅培南1 g q8h ivgtt抗感染治療，留取痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)等指導(dǎo)抗生素應(yīng)用。入院第12天患者仍持續(xù)發(fā)熱，最高38.8℃，WBC：13.92×109/L， NEUT%：78.84%，hs-CRP：15.6 mg/dl，降鈣素原（PCT）：0.732 ng/ml，紅細胞沉降率（ESR）：77 mm/h。痰培養(yǎng)回報提示：肺炎克雷伯桿菌，僅對替加環(huán)素和米諾環(huán)素敏感，對美羅培南的 MIC 為8μg/ml。請藥學(xué)會診后，臨床藥師查看患者病程、實驗室檢查結(jié)果及用藥情況，建議停用注射用鹽酸萬古霉素，加用注射用替加環(huán)素，給予注射用替加環(huán)素負荷劑量200 mg、維持劑量100 mg q12h ivgtt聯(lián)合注射用美羅培南1g q8h ivgtt抗感染治療，且美羅培南靜脈輸注時間延長至2～4 h，注意監(jiān)測患者腎功能指標，密切觀察是否出現(xiàn)藥物相關(guān)性的惡心、嘔吐、急性胰腺炎、腹瀉及肝功能指標異常等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)和過敏反應(yīng)。臨床醫(yī)生采用此意見進行治療，隨后5次痰培養(yǎng)均提示肺炎克雷伯菌，僅對替加環(huán)素、米諾環(huán)素敏感。持續(xù)上述抗感染方案治療，第6次培養(yǎng)結(jié)果回報為陰性，未檢測出細菌，患者體溫正常，同時實驗室檢驗指標逐漸好轉(zhuǎn)。入院第19天患者轉(zhuǎn)出神經(jīng)外科 ICU 并轉(zhuǎn)入普通病房，入院第25天患者體溫正常，神志清，感染指標基本恢復(fù)正常，肺部聽診無明顯啰音，下床活動可，予以出院。

2分析討論

2.1 CRE感染流行病學(xué)狀況及耐藥機制

中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）2010—2020年耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示 CRE 感染率呈逐年上升趨勢，其中以 CRKP 最多，對美羅培南和亞胺培南的耐藥率分別從2005年的2.9%和3.0%上升到2018年的26.3%和25%[2-3]。CRE 可引起各種嚴重感染，其主要耐藥機制有產(chǎn)生碳青霉烯酶、膜孔蛋白缺失及外排泵。產(chǎn)生碳青霉烯酶作為 CRE 最常見的耐藥機制，其能夠水解碳青霉烯類抗菌藥物。常見于肺炎克雷伯菌的碳青霉烯酶主要有 A 類酶、B 類酶和 D 類酶，其中以 A 類酶的 KPC 酶、B 類酶的 NDM 金屬酶、D 類酶的 OXA 型酶最為常見;其次，抗菌藥物因某種膜孔蛋白表達降低或缺失而不能擴散、不能通過細胞膜進入細菌內(nèi)部也是耐藥機制之一[4-5];此外，抗菌藥物被細胞膜上的外排泵蛋白主動泵出，菌體內(nèi)濃度下降，也可導(dǎo)致耐藥發(fā)生[6]。

2.2 CRE感染的治療策略

2.2.1抗 CRE 的可選藥物對 CRE 敏感率相對較高的有替加環(huán)素、多粘菌素及頭孢他啶阿維巴坦。替加環(huán)素具有超廣譜抗菌活性，能夠克服細菌的外排泵和核糖體保護兩種耐藥機制產(chǎn)生的作用，有廣泛的組織分布和較長的清除半衰期[7]。多黏菌素類抗生素通過破壞革蘭陰性菌外膜完整性而發(fā)揮抗菌作用[8]。這兩種藥單獨使用治療 CRE 的失敗率均較高，臨床常與碳青霉烯類、氨基糖苷類、磷霉素等聯(lián)合應(yīng)用。頭孢他啶/阿維巴坦是新型的β內(nèi)酰胺復(fù)合制劑，阿維巴坦可將多種類型的β內(nèi)酰胺酶通過水解等方式進行抑制，保護頭孢他啶的殺菌作用，可用于治療碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌所引起的感染[9]。頭孢他啶/阿維巴坦對大多數(shù)產(chǎn)頭孢菌素酶（AmpC酶）、KPC 和超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的腸桿菌目有活性[10-11]。

2.2.2優(yōu)化治療方案有文獻表明，碳青霉烯類抗菌藥物治療在最低抑菌濃度（MIC）≤8μg/ml 時成功率較高，最高可達72.4%[12]，且在增加碳青霉烯類抗菌藥物劑量或延長給藥時間的同時聯(lián)合其他抗菌藥物，可達到 CRE 的有效治療[13]，提示含碳青霉烯類抗菌藥物的方案效果較好。我國廣泛耐藥革蘭陰性菌感染診治專家共識及血液腫瘤患者碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌感染的診治與防控中國專家共識均建議使用以多黏菌素和（或）替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案治療泛耐藥腸桿菌科細菌感染，用于治療醫(yī)院獲得性肺炎或呼吸機相關(guān)性肺炎時建議給予高劑量替加環(huán)素[14]。

2.3藥師干預(yù)及藥學(xué)監(jiān)護

患者術(shù)后高熱，嗜睡，從經(jīng)驗性給予頭孢曲松治療，到頭孢哌酮舒巴坦治療，再到廣覆蓋的萬古霉素加美羅培南治療，其感染控制均不理想。隨后的五次痰培養(yǎng)回報肺炎克雷伯菌，僅對替加環(huán)素、米諾環(huán)素敏感，為耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌，對美羅培南的 MIC 為8μg/ml。我院目前無頭孢他啶阿維巴坦及多粘菌素，故臨床藥師建議給予替加環(huán)素高劑量（負荷劑量200 mg、維持劑量100 mg q12h ivgtt）聯(lián)合美羅培南（1 g q8 h）的抗感染方案，并延長輸注時間為2～4 h。降低單用替加環(huán)素的用藥風(fēng)險，同時聯(lián)合給藥可提高治愈率。治療期間，注意監(jiān)測患者肝腎功能指標，胃腸道反應(yīng)、淀粉酶水平和過敏反應(yīng)。經(jīng)過25 d 的連續(xù)治療，患者體溫逐漸正常，意識好轉(zhuǎn)，咳痰較少，實驗室指標基本恢復(fù)正常，予以出院。

3總結(jié)

CRE 致病性強、病死率高，需要結(jié)合耐藥菌流行病學(xué)特征、藥敏實驗結(jié)果、感染部位及抗菌藥物的藥物效應(yīng)動力學(xué)/藥物動力學(xué)特點等綜合考慮，以聯(lián)合給藥方案進行治療，根據(jù)碳青霉烯類的 MIC 值采用加大劑量或延長輸注時間的方式進行方案優(yōu)化[15]。但近年來全世界范圍內(nèi)陸續(xù)檢出對替加環(huán)素耐藥的菌株，常見于鮑曼不動桿菌、腸桿菌科，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)提高認識，延長替加環(huán)素的使用壽命。在治療過程中，密切監(jiān)測可能發(fā)生的不良反應(yīng)，并根據(jù)患者個體差異調(diào)整給藥劑量，以達到最佳治療目標。

本文介紹臨床藥師深入?yún)⑴c一例蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后肺部感染 CRKP 患者的抗感染治療過程，分析治療 CRKP 有效藥物各自的特點及聯(lián)合優(yōu)化治療方案，充分發(fā)揮臨床藥師的專業(yè)特長，為臨床提供更優(yōu)的治療選擇，同時減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，體現(xiàn)了臨床藥師的價值。

[參考文獻]

[1]Temkin E，Adler A，Lerner A，et al.Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae： biology， epidemiology and management[J]. Ann New York Acad Sci，2014，1323（1）：22-42.

[2]全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng).全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2014—2019年細菌耐藥性監(jiān)測報告[J].中國感染控制雜志，2021，20（1）：15-31.

[3]XU LF，SUN XX，MA XL.Systematic review and meta- analysis of mortality of patients infected with carbapenem- resistant Klebsiella pneumoniae [J].Ann Clin MicrobiolAntimicrob，2017，16（1）：18-29.

[4]楊柳，張智潔，秦曉松.肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥機制與危險因素[J].中國抗生素雜志，2018，43（2）：163-168.

[5]特尼格爾，孫建文，姜小華，等.耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌耐藥基因分析[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志.2021，31（10）：1192-1196.

[6]Hobbs EC，Yin X，Paula BJ，et al.Conserved small protein associates with the multidrug efflux pump AcrB and differentially affects antibiotic resistance[J].Proc Natl Acad Sci USA，2012，109（41）：16696-16701.

[7]辛海莉，劉強，閆賦琴.替加環(huán)素臨床應(yīng)用合理性分析[J].中國藥業(yè)，2019，28（23）：81-84.

[8]劉亮，張覓，劉雅楠，等.多粘菌素 B 血藥濃度監(jiān)測研究進展[J].中國藥師，2021，24（3）：536-541.

[9]Shirley M.Ceftazidime-avibactam： a review in the treatment of serious gram-negative bacterial infections[J].Drugs，2018，78（6）：675-692.

[10]張敬霞，賈天野，張樹永，等.頭孢他啶/阿維巴坦對耐碳青霉烯腸桿菌科細菌的體外抗菌活性研究[J].中國抗生素雜志，2018，43（9）：1109-1116.

[11]岑菁，呂珊，唐敏.頭孢他啶/阿維巴坦治療碳青霉烯類耐藥腸桿菌感染療效和安全性的 Meta 分析[J].藥學(xué)實踐雜志.2021，39（4）：373-378.

[12]SHEU CC，CHANG YT，LIN SY，et al.Infections caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae： an update on therapeutic options [J].Front Microbiol，2019，10（11）：80-92.

[13]Group CXCW，Guan X，He L，et al.Laboratory diagnosis， clinical management and infection control of the infections caused by extensively drug-resistant Gram-negative bacilli： a Chinese consensus statement[J]. Clin Microbiol Infect，2016，22（1）：S15-S25.

[14]劉啟發(fā).血液腫瘤患者碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌感染的診治與防控中國專家共識[J].中華血液學(xué)雜志2020，41（11）：881-885.

[15]李納，劉楠，張愛玲，等.肺移植術(shù)后耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌肺炎患者抗感染治療分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2021，40（8）：1124-1128.

（收稿日期：2021-07-23）