NF-κB信號(hào)通路在慢性前列腺炎中的研究進(jìn)展

寶詩(shī)琪

摘要：NF-κB（核因子κB）是促炎基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一， 廣泛分布于細(xì)胞漿中，在免疫、細(xì)胞凋亡、腫瘤、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞增殖、分化、生存中均起關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用。NF-κB蛋白與被稱為NF-κB（IκB）抑制劑的抑制蛋白一起存在于細(xì)胞質(zhì)中。這一信號(hào)傳導(dǎo)通路在適當(dāng)?shù)募?xì)胞刺激下被激活，通常是通過(guò)與病原體或壓力有關(guān)的信號(hào)，經(jīng)激活后，IκB蛋白在被降解之前經(jīng)歷磷酸化及泛素化，IκB降解后使NF-κB聚合體發(fā)生一系列改變，最終進(jìn)入細(xì)胞核中調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，因而在人體內(nèi)多種生理和病理過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。本文就NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路的結(jié)構(gòu)、作用特征、激活、生物學(xué)效應(yīng)、及其在慢性前列腺炎發(fā)病機(jī)制中的作用與治療前景綜述如下。

關(guān)鍵詞：核因子κB? IκB蛋白激酶? 雄激素受體? 慢性前列腺炎? 前列腺癌

1. NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路

1.1 NF-κB 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

NF-κB 作為一種與轉(zhuǎn)錄相關(guān)的核蛋白因子，能夠與免疫球蛋白 κ 輕鏈基因增強(qiáng)子的 B 位點(diǎn)特異性識(shí)別，是多種炎癥介質(zhì)基因表達(dá)所必需的一種具有基因轉(zhuǎn)錄多向調(diào)控作用的轉(zhuǎn)錄因子，其本質(zhì)為同源或異源二聚體蛋白，以Rel蛋白為基本組成單位，憑借N端Rel同源區(qū)（RHD）形成各種組合。在哺乳動(dòng)物中，參與轉(zhuǎn)錄的NF-κB家族可分為兩類(lèi)：第一類(lèi)包括RelA（p65）、Rel-B和c-Rel，其C端存在反式激活結(jié)構(gòu)域，可無(wú)須蛋白水解作用直接合成;第二類(lèi)包括NF-κB1和NF-κB2，其中NF-κB1包括P105及其處理產(chǎn)物P50，NF-κB2包括P100及其處理產(chǎn)物P52， NF-κB1和NF-κB2是同時(shí)含有RHD和ankyrin重復(fù)序列的蛋白質(zhì)。RHD除與DNA結(jié)合外，還對(duì)二聚體結(jié)合及核易位有促進(jìn)作用。

由于反式激活能力的缺乏，巨大的前體蛋白p105和p100首先被表達(dá)，再通過(guò)蛋白酶切作用成為成熟的p50和p52 NF-κB蛋白。值得一提的是， Ryseck等人以及Dobrzanski等人在研究中發(fā)現(xiàn)除了ReL-B有效組合形式較為固定外，其他的NF-κB蛋白二聚組合形式均存在形成有活性組合的可能性。其中p50/ p65異源二聚體為Rel二聚體中最常見(jiàn)的一種，幾乎存在于所有細(xì)胞類(lèi)型中。RHD除在二聚體結(jié)合中扮演重要角色之外，還有與NF-κB 的抑制單位（IκB）結(jié)合、細(xì)胞核定位信號(hào)以及與DNA結(jié)合的序列等作用。

1.2 IκB通過(guò)不同機(jī)制調(diào)節(jié)NF-κB通路

IκB家族在細(xì)胞質(zhì)中對(duì)NF-κB通路作為抑制劑存在，包括IκBα， IκBβ等眾多成員，以錨定蛋白重復(fù)序列作為.其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，這些序列與NF-κB二聚體相互結(jié)合，對(duì)NF-κB的核定位信號(hào)起到沉默效應(yīng)，從而使這種特殊的三聚體沉默于細(xì)胞質(zhì)中。IκB與NF-κB亞單位的相互作用發(fā)生在Rel同源結(jié)構(gòu)域中，以單個(gè)IκB靶向NF-κB二聚體為常見(jiàn)組合。同時(shí)，IκB相對(duì)特異性的選擇NF-κB二聚體，如IκBα對(duì)p50相關(guān)二聚體的選擇性結(jié)合。N端的絲氨酸殘基作為IκB蛋白的特征發(fā)揮著重要作用，當(dāng)NF-κB接受到刺激信號(hào)后，作為靶點(diǎn)的絲氨酸殘基磷酸化，隨后通過(guò)SCF或SCRF家族的泛素連接酶對(duì)磷酸化IκB蛋白質(zhì)進(jìn)行修飾，最終，這種泛素化的IκB蛋白質(zhì)被蛋白酶體溶解。其中，IκBα含有ankyrin重復(fù)序列，這印證著NF-κB1和NFκB2前體中同源ankyrin重復(fù)序列的功能是分子內(nèi)IκB，并通過(guò)掩蓋細(xì)胞核定位序列使NF-κB保留在細(xì)胞質(zhì)中。值得思考的是，Motoyama M等人發(fā)現(xiàn)IκB家族中的IkBz可以負(fù)性調(diào)節(jié)含有p65的復(fù)合物，因而可以選擇性地激活或抑制特定的NF-κB活性。另外， Alexander等人發(fā)現(xiàn)IκB家族成員Bcl-3和IκBζ具有反式激活活性，可與p52或p50形成核異質(zhì)復(fù)合物，以促進(jìn)特異性NF-κB驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄。由此可見(jiàn)，隨著研究的深入，我們對(duì)IκB蛋白的認(rèn)識(shí)也從單純的抑制蛋白轉(zhuǎn)變成為NF-κB在調(diào)節(jié)基因表達(dá)過(guò)程中的一類(lèi)復(fù)雜調(diào)控因子。既往研究發(fā)現(xiàn)，IκB蛋白可通過(guò)影響NF-κB的組成，穩(wěn)定DNA結(jié)合的二聚體，在轉(zhuǎn)錄反應(yīng)中雙向調(diào)控，促進(jìn)或抑制轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，甚至扮演著轉(zhuǎn)錄活化的作用，這是否提醒著我們應(yīng)該對(duì)IκB家族重新定義和分類(lèi)？

1.3 NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活

NF-κB信號(hào)通路在細(xì)胞內(nèi)有以下幾種存在方式：一、有活性可直接發(fā)揮生理效應(yīng);二、無(wú)活性與IκB蛋白結(jié)合的復(fù)合體;三、由成體蛋白和前體蛋白組成的無(wú)活性狀態(tài)（如p105/p65）。多種刺激因子均可激活NF-κB ，目前已知的刺激因子有細(xì)菌以及細(xì)菌脂多糖LPS、炎性細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子（TNFα）、白介素-6（IL-6）等眾多白介素因子、病毒感染或某些病毒基因產(chǎn)物、雙鏈RNA、紫外線照射、B或T細(xì)胞活化以及其他生理和非生理刺激，甚至一些化療藥物等。其中TNFα因其生物學(xué)功能的豐成為作為研究最為深入的刺激因子，能激活包括NF-κB在內(nèi)的多條信號(hào)通路，尤其通過(guò)其表達(dá)的黏附分子促進(jìn)炎性細(xì)胞的黏附聚集，使巨噬細(xì)胞表達(dá)炎性激活物質(zhì)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，不斷加重前列腺局部炎癥反應(yīng)。在人體的固有免疫當(dāng)中，炎癥小體因可以誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)得到廣泛關(guān)注。炎癥小體的組成不同，但通常包括caspase1、PYCARD和NALP。目前認(rèn)為，其與caspase1前體物質(zhì)結(jié)合，表達(dá)活性caspase1，進(jìn)一步促進(jìn)IL-1β的成熟和排泄，從而通過(guò)誘導(dǎo)粘附因子、趨化因子的產(chǎn)生，介導(dǎo)多形核中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞粘附、浸潤(rùn)前列腺組織細(xì)胞。在以往的臨床研究中，IL-1β被證明是慢性前列腺炎的重要標(biāo)志物。 IL-8主要功能是誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞 向炎癥部位聚集和調(diào)節(jié)白細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，誘導(dǎo)白細(xì)胞的趨化效應(yīng)，引起前列腺局部組織炎癥。既往實(shí)驗(yàn)表明，IL-8表達(dá)增加與慢性前列腺炎癥密切相關(guān)。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，在NF-kB通路失活后，相關(guān)的炎癥因子如TNFα，IL-8等明顯減少，前列腺局部組織炎癥反應(yīng)較對(duì)照組大幅改善。這些證據(jù)向我們證實(shí)NF-κB作為轉(zhuǎn)錄因子在炎癥介質(zhì)表達(dá)中發(fā)揮的重要作用。

3. NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路與慢性前列腺炎

在流行病學(xué)研究中，前列腺炎的患病率約為10-15%。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）關(guān)于前列腺炎的共識(shí)創(chuàng)建了一個(gè)著名的分類(lèi)系統(tǒng)，將前列腺炎分為四類(lèi)：急性細(xì)菌性前列腺炎（I）、慢性細(xì)菌性前列腺炎（II）、炎性/非炎癥性慢性前列腺炎（IIIa/IIIb）和無(wú)癥狀炎癥性前列腺炎（IV）。慢性前列腺炎，又稱慢性盆腔疼痛綜合征（CP/CPPS），與細(xì)菌性前列腺炎有很大不同。慢性前列腺炎/慢性盆腔痛綜合征（CP/CPPS）是泌尿外科常見(jiàn)病，該病病因、 病理改變、 臨床癥狀復(fù)雜多樣、臨床治療效果差，經(jīng)歷數(shù)十年的基礎(chǔ)及臨床研究，盡管對(duì)其眾多的發(fā)病機(jī)制有了相當(dāng)程度的認(rèn)識(shí)，但至今仍未找到突破性的臨床治療辦法。我們急迫的期待著CP/CPPS的發(fā)病機(jī)制被進(jìn)一步闡明，進(jìn)而幫助我們改良其治療方法。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，CP/CPPS可能起因于前列腺及其周?chē)M織的原發(fā)性或繼發(fā)性疾病，當(dāng)這些疾病治愈后，其造成的病理?yè)p害仍能引起相關(guān)癥狀，這可能是在感染、 炎癥和盆底神經(jīng)肌肉活動(dòng)的共同作用下所導(dǎo)致的。其中多種細(xì)胞因子（如TNFα、 IL-l、 IL- 6、 IL- 8）作用的共同效果，導(dǎo)致前列腺炎癥的發(fā)生和發(fā)展，這在CP/CPPS的發(fā)病機(jī)制中有著關(guān)鍵性作用。NF-κB作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，在促炎基因表達(dá)的過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，目前發(fā)現(xiàn)，NF-κB在多種疾病的炎癥部位高度激活，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、銀屑病等，并伴隨著促炎因子的產(chǎn)生，如TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等。目前較多的實(shí)驗(yàn)表明，在CP/CPPS始發(fā)階段，NF-κB激活后使相關(guān)的促炎因子表達(dá)增強(qiáng)，但在疾病進(jìn)展后期，當(dāng)促炎因子的表達(dá)到達(dá)一定程度后，是否會(huì)選擇性的激活相關(guān)的NF-κB復(fù)合物仍然值得我們探究，這也需要我們對(duì)NF-κB調(diào)控的下游基因以及NF-κB和IκB自身的基因調(diào)控有更深入的理解。NF-κB無(wú)疑是炎癥性疾病治療中的一個(gè)有價(jià)值的靶點(diǎn)，但其在CP/CPPS的發(fā)生及進(jìn)展中占據(jù)的地位尚不明確。如果證實(shí)激活NF-κB信號(hào)通路是CP/CPPS的主要發(fā)生機(jī)制，這將對(duì)于開(kāi)發(fā)高效、副作用少、成本低的慢性前列腺炎治療藥物具有重大意義，進(jìn)而很好的指導(dǎo)臨床，解決這一困擾我們多年的難題。

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