帕金森病嗅覺障礙的研究進展

王一帆 簡崇東

[專家介紹]簡崇東，教授、主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，博士/碩士研究生導師，美國留學歸國人員。2016年2月至2017年9月曾在美國賓夕法尼亞州立大學神經(jīng)科學中心進行科學研究，主要從事腦血管病及神經(jīng)變性疾病的研究。百色市第八批專業(yè)技術拔尖人才?，F(xiàn)任右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院組織人事科科長兼神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護病房主任，廣西醫(yī)學會神經(jīng)病學青年委員會副主任委員，廣西醫(yī)學會神經(jīng)內(nèi)科分會神經(jīng)重癥學組副組長，廣西醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會認知障礙專業(yè)委員會副主任委員，廣西醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會腦血管及介入專業(yè)委員會副主任委員，中國抗癲癇協(xié)會藥物治療專業(yè)委員會委員，廣西醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會常委。從事神經(jīng)內(nèi)科學臨床、教學和科研工作20年，目前主持國家自然科學基金1項，廣西自然科學基金2項，市廳級科研課題9項，主要參與國家自然科學基金3項。獲廣西科技進步二等獎2項，廣西科技進步三等獎1項，百色市科技創(chuàng)新一等獎1項，百色市科技創(chuàng)新三等獎1項。以第一作者公開發(fā)表論文30余篇，其中SCI收錄10篇，培養(yǎng)碩士研究生4名。

【摘要】 帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是神經(jīng)退行性疾病中的一種，以中老年人發(fā)病多見，主要臨床表現(xiàn)以運動癥狀為主。近年來非運動癥狀在帕金森病的相關研究中越來越多見，其中嗅覺障礙為帕金森病非運動癥狀中極為重要的一種，與帕金森病關系密切，可早于運動癥狀出現(xiàn)，甚至成為首發(fā)癥狀。針對PD嗅覺障礙的診斷方法、發(fā)病機制、相關因素及治療的研究進展進行綜述具有現(xiàn)實意義。

【關鍵詞】 帕金森病;嗅覺障礙;檢測方法;發(fā)病機制;相關因素;治療

中圖分類號：R742. 文獻標志碼： DOI：10.3969/j.issn.10031383.2021.06.001

Research progress of olfactory disorder in Parkinson's disease

WANYifan1， 2， JIAN Chongdong1▲

（1. Neurology Department of Affiliated Hospital， 2. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract Parkinson's disease （PD） is one of the neurodegenerative diseases， mainly occuring in middleaged and elderly people， and its main clinical manifestations are motor symptoms. In recent years， nonmotor symptoms have become more and more common in the related studies of Parkinson's disease. Among them， dysosmia is one of the most important nonmotor symptoms of Parkinson's disease， which is closely related to Parkinson's disease. It can appear earlier than motor symptoms and even become the first symptom. This article reviews the research progress of the diagnosis， pathogenesis， related factors and treatment of PD olfactory disorder， and has practical significance.

【Key words】 Parkinson's disease; olfactory disorder; detection method; pathogenesis; correlative factors; treatment

帕金森?。≒arkinsons disease，PD）是一種以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡和路易小體形成為主要病理特征的疾病，其主要病理改變?yōu)榧y狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)含量顯著減少。神經(jīng)退行性疾病是一類不可逆損傷性疾病，由神經(jīng)元結構或功能逐漸喪失導致認知及運動障礙。在該疾病中，嗅覺障礙通常比經(jīng)典的運動和認知障礙發(fā)生得更早。隨著社會人口老齡化，帕金森病的發(fā)病率及患病率日益增長，其非運動癥狀中的嗅覺障礙嚴重影響著患者的生活質(zhì)量。嗅覺障礙已成為全球性公共健康問題，隨著對帕金森病嗅覺障礙的深入研究以及分子影像技術的進步，帕金森病嗅覺障礙相關的檢測方法、發(fā)病機制、相關因素以及治療等成為研究的熱點。

1 帕金森病嗅覺障礙的檢測方法PD嗅覺檢測方法有主觀嗅覺檢測和客觀嗅覺檢測，主觀嗅覺檢測方法在研究中較常使用的有Sniffin's Sticks嗅覺測試（Sniffin's Sticks test）、賓夕法尼亞大學氣味識別測試（UPSIT40）、賓夕法尼亞大學的12項簡短氣味鑒別測試（BSIT）、五味嗅覺測試液等，因其文化差異、耗時長短、便捷程度等限制了在臨床中的應用。客觀檢測方法主要有嗅覺事件相關電位（OERP）、磁共振彌散張量成像 （DTI）、靜息態(tài)功能磁共振成像（rsfMRI），因其價格較高、具有放射性、檢查方法相對復雜等原因，目前臨床上應用較少，尚未有特異性的影像學檢測。對PD相關嗅覺障礙的檢測方法仍需進一步探討、研究。

2 帕金森病嗅覺障礙的發(fā)病機制目前PD嗅覺障礙的發(fā)病機制仍在探索中，一些解剖因素和環(huán)境因素可能與PD嗅覺功能障礙相關。最新的研究表明[1]，PD嗅覺缺失可能是OB和嗅覺上皮OE中表達嗅覺受體的神經(jīng)元多巴胺（DA）能神經(jīng)元的補充再生失敗所致。張欣等人[2]研究表明，1甲基4苯基1，2，3，6四氫吡啶誘導的PD小鼠急性模型能夠導致小鼠嗅覺功能障礙，此作用機制可能與炎癥反應有關。PD嗅覺障礙不僅與邊緣系統(tǒng)及邊緣旁系統(tǒng)的結構和病理異常有關，而且還與其腦功能網(wǎng)絡變化有關[3]。最近一項研究同樣證明了此觀點，祝娃娃等[4]制作帕金森病小鼠模型，通過行為學、免疫組織化學和免疫印跡的方法觀察其嗅覺障礙及相關機制。結果顯示帕金森病小鼠嗅球中的DA能神經(jīng)元的數(shù)量是上升的，提示帕金森病小鼠嗅覺障礙與嗅球部DA能細胞增加有關。PD嗅覺障礙與其皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)的病理改變存在相關性，隨著PD患者的嗅覺障礙加重，其杏仁核與其他腦區(qū)功能連接廣泛減少，特別是杏仁核與頂下小葉、舌回及梭狀回之間的功能減少、嗅覺減退的嚴重程度及認知表現(xiàn)有關[5]。有學者[6]將PD患者分為震顫為主和非震顫為主兩型，以MRI檢測嗅球體積，結果表明在所有PD患者中嗅球體積與患者年齡、病程、發(fā)病年齡和統(tǒng)一帕金森病評分量表運動評分無關，在PD患者中嗅球體積變化似乎與嗅覺障礙無明顯相關性。有研究比較了患者與正常人的嗅球神經(jīng)，結果顯示，帕金森病患者的嗅球神經(jīng)功能性結構的體積相比正常人減少了一半左右[7]。有限的數(shù)據(jù)表明[8]，與PD相關的嗅覺障礙的基礎可能是多因素的，可能包括與PD其他非運動癥狀相同的決定因素?？諝馕廴疚镆部赡苁菍е翽D嗅覺障礙的原因。目前關于PD嗅覺障礙的研究主要從相關遞質(zhì)、炎癥、解剖、環(huán)境因素等方面對其進行探討，根據(jù)現(xiàn)有的研究，PD嗅覺障礙發(fā)生的具體機制尚不明確，可能是多因素共同作用導致的，仍需進一步探討。

3 帕金森病嗅覺障礙的相關因素分析PD患者嗅覺功能相關因素的研究觀點不盡相同，有認為與性別、年齡、文化程度相關，與疾病病程無關[9]，也有認為與病程、年齡無關，與病情相關[10]。不同病情嚴重程度的帕金森病患者均可出現(xiàn)嗅覺察覺閾值和識別閾值的升高，明顯高于健康對照組（P<0.05），與年齡、性別及病程不相關（P>0.05），與病情嚴重程度相關（P<0.05），并隨病情的加重而加重[11]。PD患者的嗅覺障礙發(fā)生率隨著年齡的增大而升高;發(fā)病年齡較大的PD患者易出現(xiàn)嗅覺障礙[12]。而吸煙和高質(zhì)量睡眠是出現(xiàn)PD嗅覺減退的保護因素[13]。有嗅覺障礙的PD患者和無嗅覺障礙的PD患者相比，認知功能更差，焦慮情緒及便秘情況更嚴重;認知障礙是PD嗅覺障礙的獨立危險因素。PD伴嗅覺減退患者易出現(xiàn)抑郁、焦慮等情緒障礙，淡漠可能是危險因素。帕金森病患者嗅覺減退和便秘、震顫有一定的相關性，與患者的抑郁及血清尿酸水平無相關性[14]。王瑞丹等[15]研究表明，PD患者嗅覺障礙與認知障礙、淡漠、快速眼動期睡眠行為障礙（RBD）、日間思睡及總體睡眠質(zhì)量下降明顯相關。湯海燕等[16]研究表明，PD伴嗅覺減退患者更易出現(xiàn)便秘、RBD、焦慮、認知障礙及低水平血清總谷胱甘肽，其中認知障礙是PD嗅覺減退的影響因素。張哲[17]研究表明，PD患者嗅覺障礙與自主神經(jīng)功能障礙顯著相關。帕金森病嗅覺障礙是“流涎”“排便費力”“夜尿”及“站立時有頭暈、視物模糊或反應遲鈍”等自主神經(jīng)功能障礙癥狀的危險因素。總而言之，有嗅覺障礙的PD患者其精神及自主神經(jīng)相關的癥狀更加嚴重。帕金森病嗅覺障礙與其他非運動癥狀及一般情況的相關性不盡相同，為預測后續(xù)疾病的進展及對其機制、治療研究具有重要意義。

4 帕金森病嗅覺障礙的治療

4.1 西醫(yī)治療

研究表明[18]經(jīng)多巴胺受體激動劑治療后，嗅覺功能得到了改善， 提示多巴胺受體激動劑在治療嗅覺障礙方面可能有一定的價值。使用雷沙吉蘭治療病程小于8年的患者，與未使用雷沙吉蘭治療的PD患者相比，其氣味識別能力明顯改善[19]，提示單胺氧化酶B抑制劑雷沙吉蘭能夠改善帕金森病患者嗅覺功能。一項動物試驗表明[20]，低劑量亞甲基藍可改善PD小鼠嗅覺功能障礙。糖皮質(zhì)激素幾乎對所有類型的嗅覺障礙有一定療效。檸檬酸鈉緩沖液、抗白三烯類藥物、鹽水灌洗治療等對不同類型的嗅覺障礙有一定療效。腦深部電刺激（DBS）、重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）和經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）等對PD嗅覺障礙的治療有一定改善作用。國外學者[21]通過評估45例PD患者和40例健康對照組DBS術前和術后早期（1個月和3個月）的嗅覺功能來確定STNDBS對嗅覺功能障礙的影響，結果顯示，STNDBS在3個月內(nèi)改善了PD患者的嗅覺功能。另有研究測試15名接受雙側STNDBS治療的PD患者和15名對照組的嗅覺識別能力，結果顯示雙側STNDBS手術對PD嗅覺識別無明顯改善[22]。國內(nèi)學者研究認為，STNDBS可能會加重患者認知障礙，而對疼痛、嗅覺減退、自主神經(jīng)癥狀等確有一定程度的改善[23]。因此，目前就DBS治療方法對PD嗅覺障礙是否有效仍存在爭議。帕金森病嗅覺障礙嚴重影響患者生活質(zhì)量，對其治療的探討從不同方向、角度均有一定的研究，一些西醫(yī)治療方案可能對其具有一定的改善作用，但目前尚未研究出特異的、被廣泛采納的治療方案，仍需結合發(fā)病機制對其進行進一步探討。

4.2 中醫(yī)治療

鄧聰?shù)热薣24]將30例帕金森病患者隨機分為治療組和對照組，觀察督脈溫針灸配合焦氏頭皮針對PD嗅覺障礙患者的影響，結果提示治療組的總有效率優(yōu)于對照組（P<0.05）。王旋旋等[25]將92例PD患者分為兩組，研究組采用常規(guī)藥物聯(lián)合督脈溫針灸治療，對比兩組治療前后嗅覺功能障礙評分，結果顯示，督脈溫針灸療法能有效改善PD患者嗅覺障礙。王強等人[26]建立小鼠PD模型，造模同時予電針干預，觀察嗅球病理變化，結果發(fā)現(xiàn)針刺“嗅三針”有減輕 PD 模型小鼠嗅球病理改變的作用。大量的研究表明，中醫(yī)在控制PD患者的非運動癥狀方面具有明確療效，尤其針灸在PD嗅覺障礙治療方面效果明顯。中醫(yī)對帕金森病嗅覺障礙的治療具有獨特的作用，但同西醫(yī)治療一樣，尚未有廣泛認可、采納的治療方案，仍需進一步探討。

4.3 其他治療

嗅覺訓練對不同病因引起的嗅覺障礙均有一定改善作用，且早期治療具有較好的療效。有氧運動對PD嗅覺功能具有一定的價值。有研究[27]認為，目前暫無足夠的證據(jù)確定吸煙對PD嗅覺功能的保護作用。

5 總結嗅覺功能障礙被認為是帕金森病的早期標志性癥狀，可以協(xié)助診斷。嗅覺檢測方法的研究有助于盡早發(fā)現(xiàn)嗅覺障礙，對帕金森疾病的早期診斷、鑒別診斷、早期干預有著重要意義。有關嗅覺測試新的進展有助于其在帕金森病早期診斷中的推廣及應用。同時探討帕金森病和其他有嗅覺障礙的神經(jīng)退行性疾病或者衰老引起的嗅覺功能障礙在影像上的差異具有重要意義。對PD嗅覺障礙與發(fā)病機制的研究仍在探索中，主要集中在突觸核蛋白、神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺、乙酰膽堿）、炎癥反應、影像表現(xiàn)（嗅球體積、皮層萎縮）、環(huán)境等方面，具體機制仍不清楚，需進一步研究。對帕金森嗅覺障礙相關因素的研究也許可以為治療和發(fā)病機制的研究找到新的突破口，對相關危險因素進行預防、干預，可以減少帕金森嗅覺障礙的發(fā)生率或延緩疾病進程。PD嗅覺功能與病情嚴重程度相關，與病程無關，但關于性別和年齡不同的研究有不同的觀點，需更多有說服力的研究來進一步證實。在西醫(yī)治療方面，有很多研究對改善PD嗅覺障礙進行探索，但目前仍無特異及得到廣泛認可的治療方法，STNDBS手術對PD嗅覺改善的研究結論尚不完全統(tǒng)一。中醫(yī)治療方面，針灸對PD嗅覺障礙的治療具有獨特的療效。

綜上所述，目前在PD嗅覺障礙治療上尚未有廣泛認同的有效方法。嗅覺功能障礙在帕金森病的早期診斷、鑒別診斷、早期干預中占有越來越重要的地位。因此對其檢測方法、發(fā)病機制、相關因素、治療方法等的探討具有重要意義。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-05-26 修回日期：2021-06-15）

（編輯：梁明佩）