感染標志物的臨床應用及研究進展

楊小兵

【關鍵詞】 感染;生物學標志物;診斷;鑒別;綜述

中圖分類號：R473.5文獻標志碼： DOI：10.3969/j.issn.10031383.2021.06.013

感染可發(fā)生于人體任何部位，嚴重的感染甚至可能危及患者生命。感染性疾病的診斷如果沒有實驗室指標的鑒別，僅僅依據(jù)患者癥狀、體征、影像學表現(xiàn)極有可能發(fā)生誤診。某些非感染性疾病如血液病、隱源性機化性肺炎（COP）、自身免疫性疾病等也可表現(xiàn)為感染的癥狀，在此情況下感染標志物的檢測對臨床疾病鑒別診斷的價值更大。除白細胞計數(shù)（WBC）、紅細胞沉降率（ESR）等傳統(tǒng)指標外，某些生物標志物對指導抗感染方案有重要參考意義，甚至能鑒別導致感染的致病原（細菌、病毒、結(jié)核或真菌）[1]，以便進行疾病的早期診斷并實施合理的抗感染治療[2]。因此，探討特異性與敏感度高的感染標志物具有重要的臨床意義?，F(xiàn)對感染生物標志物進行整理、歸納并綜述如下。

1 傳統(tǒng)感染生物標志物

1.1 WBC

WBC是人體血液中具有吞噬功能的重要細胞，同時也是臨床初步判斷感染與否的常用指標，主要通過觀察白細胞計數(shù)及分類比例，WBC有生理性升高和病理性升高;但其可受諸多因素影響[3]，特異性不高，需要綜合判斷各項實驗室指標和臨床表現(xiàn)。當機體發(fā)生細菌等感染，血液中的WBC計數(shù)迅速升高，和感染程度、病情嚴重度、預后等緊密關聯(lián)，嚴重時導致敗血癥甚至危及患者生命[4]。有報道[5]認為WBC可作為新生兒膿毒癥早期快速診斷的指標。而WBC計數(shù)不升高或降低，應排除病毒感染可能，范久波等[6]對30例新型冠狀病毒肺炎（COVID19）確診患者觀察WBC計數(shù)無變化。而區(qū)靜怡等[7]對145例COVID19確診患者觀察發(fā)現(xiàn)WBC計數(shù)水平明顯降低。因此WBC計數(shù)可以初步判斷患者感染程度從而及時指導臨床治療。

1.2 ESR

ESR檢測方法簡便，屬于非特異性炎癥反應指標，在病理情況下會明顯升高。ESR在臨床感染的檢測中應用較廣[8]。馬維理等[9]研究證實ESR在脊柱手術(shù)后感染患者中呈高表達，在某種程度上可反映脊柱手術(shù)后感染情況。ESR對結(jié)核[10]、植入物繼發(fā)感染[11]的診斷有幫助，但由于其敏感性和特異性較低，因此ESR的應用具有一定局限性，聯(lián)合檢測可提高其診斷的準確性。

1.3 C反應蛋白（CRP）

CRP是一種重要的急性期反應蛋白，是臨床感染早期診斷的常用指標之一。在腫瘤患者感染時CRP升高常早于癥狀表現(xiàn)[12]。劉穎等人[13]研究發(fā)現(xiàn)兒童急性白血病化療期骨髓抑制合并感染血清CRP水平升高，并與病情嚴重程度呈正相關，與吳春娃等[14]對惡性腫瘤化療后感染的研究結(jié)果一致。 CRP不受性別、年齡、貧血等因素影響，而且比白細胞計數(shù)變化更有特異性。但莫麗亞[15]認為CRP鑒別細菌或病毒感染的特異性不高，鑒別小兒顱內(nèi)感染病原體的特異性遠低于降鈣素原（PCT）。也有報道[16]表明CRP在診斷、進展和轉(zhuǎn)歸的過程中特異性不高。在多數(shù)非感染性疾病如心肌梗死后、外傷、手術(shù)、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等發(fā)生時也明顯升高，CRP濃度和感染范圍、嚴重度有一定關系，但對重癥感染、血流感染的預測價值有限[1]。聯(lián)合監(jiān)測其他指標可以提高診斷效能。

2 近年來廣泛應用的感染生物標志物

2.1 降鈣素原（PCT）

PCT是降鈣素的前體。在發(fā)生細菌感染早期即可升高，2 h后可在外周血中檢出[17]。國內(nèi)專家共識認為，細菌性腦膜炎患兒血清PCT濃度比病毒性感染時升高更明顯，敏感度和特異度高[18]。有研究[9]表明PCT可用于輔助診斷和監(jiān)測脊柱手術(shù)后患者感染發(fā)生情況。國外學者[19]認為PCT在腫瘤發(fā)熱或感染發(fā)熱鑒別中應用價值較高。對確診為COVID19患者的研究[7，20]發(fā)現(xiàn)患者PCT水平升高，且可能與病情嚴重程度有關。韓菲等人[21]證實下呼吸道感染性疾病可導致血清PCT水平明顯升高，且增幅較病毒感染性疾病高，提示PCT可用于兒童下呼吸道細菌感染性疾病的早期診斷，且聯(lián)合血清淀粉樣蛋白A（SAA）、CRP檢查能夠獲得更高的特異性、靈敏度和準確率。也有文獻報道[22]PCT作為脊柱手術(shù)后特別是發(fā)熱患者鑒別感染可能性的監(jiān)測指標，敏感性、特異性及時效性較ESR、CRP更高，與丁彩田等[8]報道一致。因此降鈣素原常被視作嚴重細菌感染和膿毒癥早期診斷的重要標志物。

2.2 肝素結(jié)合蛋白（HBP）

1984年，HBP由SHAFER等[23]首先分離發(fā)現(xiàn)，具有炎癥調(diào)節(jié)、趨化作用和殺菌活性[24]，可在血漿、感染組織、尿液、腦脊液等組織和體液中表達。既往研究表明：HBP可以作為肺炎、泌尿系感染診斷的一種標志物[25～26]。劉俊等人[24]發(fā)現(xiàn)腦脊液HBP對開顱術(shù)后顱內(nèi)感染早期診斷價值高于腦脊液WBC、GLU、Cl、Tp、Lac等指標，且其血清HBP對開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的早期診斷價值也優(yōu)于體溫及血清PCT、CRP、WBC等指標。HBP目前正廣泛應用于臨床和研究中。

2.3 白細胞介素6（IL6）

IL6作為炎癥、肝臟急性期反應的關鍵遞質(zhì)，可誘導產(chǎn)生CRP、PCT、SAA等[27]。IL6在炎癥反應時迅速升高，感染后3 h即達峰值，有國外學者認為，IL6可作為膿毒癥的獨立預警標志物[28];國內(nèi)學者[20]發(fā)現(xiàn)，IL6>56.12 pg/mL是膿毒癥患者不良結(jié)局的獨立預測因子，在臨床多用于診斷感染性疾病，且在鑒別細菌或病毒感染中有較高的應用價值，IL6檢測對于急性感染的早期發(fā)現(xiàn)具有明顯優(yōu)勢，其升高水平和感染的嚴重度相符，可用來評價感染嚴重度及預后評估，但在甄別感染與非感染方面的特異性較PCT、CRP低[1]。

2.4 SAA

SAA最早在1976年被分離發(fā)現(xiàn)，為組織淀粉樣蛋白A的前體。受炎癥、病毒或細菌感染等的影響，機體纖維母細胞、巨噬細胞被激活而合成并釋放大量的SAA，其在血液中的濃度短時間內(nèi)出現(xiàn)大幅度升高，于12 h左右達到峰值[29]。已有報道[30]證實SAA 檢測的敏感度、特異度、預測值均高于CRP檢測，可作為細菌感染早期診斷的重要參考指標，SAA聯(lián)合CRP檢測可提高診斷效能，與文獻[14]報道一致，應用價值更高，可為臨床診斷提供重要的參考依據(jù)。

3 具有潛在臨床應用價值的感染生物標志物

3.1 可溶性髓系細胞表達觸發(fā)受體1（TREM1）

TREM1是感染相關免疫球蛋白，sTREM1是其可溶性形式，可介導細菌、真菌等成分和代謝產(chǎn)物的急性期反應，巨噬細胞被激活而釋放，sTREM1很快出現(xiàn)且半衰期短，在非感染性炎癥疾病中很少出現(xiàn)[31]，邊艷麗等[32]將ICU接受機械通氣的疑似呼吸機相關性肺炎（VAP）患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)肺泡灌洗液sTREM1可作為VAP診斷與鑒別診斷的標志物。符家傳等[33]觀察首次收治的膿毒癥和嚴重膿毒癥患者各100例，對比兩組患者血清sTREM1、腎上腺髓質(zhì)素前體（proADM）、PCT水平，認為sTREM1在診斷、預后判斷、治療上有重要價值，且在評估膿毒癥患者病情嚴重程度的優(yōu)勢較proADM及PCT明顯。HAFNER等[34]發(fā)現(xiàn)sTREM1水平升高的感染者病死率是未升高者的2.54倍，提示sTREM1水平與疾病的嚴重程度和病死率相關。而楊志明等[35]通過對24例重癥肺炎患者和19名健康體檢者對照觀察sTREM1水平，結(jié)果兩組血漿sTREM1水平比較差異無統(tǒng)計學意義，認為sTREM1用于重癥肺炎的病情和預后評估尚需持謹慎態(tài)度。sTREM1升高和疾病的嚴重程度以及預后緊密相關，可作為判斷膿毒癥早期患者預后的重要生物標志物[36]，因此具有潛在的臨床重要價值。

3.2 proADM

ADM是舒血管活性多肽，有調(diào)節(jié)炎癥、抗感染的作用，生成后很快從血流中消失，檢測難度大。ADM起源于前體肽，此前體肽經(jīng)過剪切成為具有不同生物活性的片段，即為ADM前體中段（proADM），在血流中比ADM穩(wěn)定，可直接體現(xiàn)明顯減弱的ADM活性肽水平[1]，熊夢然等[37]研究發(fā)現(xiàn)在膿毒癥患者早期血漿proADM水平即明顯升高，可作為膿毒癥診斷的生物標志物，且相比WBC、CRP和PCT，準確性更高，更利于膿毒癥的早發(fā)現(xiàn)、早診斷。而符家傳等[33]則認為 proADM和sTREM1在膿毒癥的診斷上都是很有價值的生物學指標，但是proADM 在病情嚴重程度判斷上不如sTREM1有價值，在預后判斷上與PCT相比也無優(yōu)勢。吳瑤等人[38]發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者proADM水平升高，且與感染嚴重程度和預后密切相關，可輔助診斷和指導治療?？傊畃roADM也是臨床應用潛在有效的標志物。

3.3 脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）

LBP是一種可溶性急性時相反應蛋白，可以誘發(fā)機體釋放IL1、IL6等炎性因子，使炎癥反應過度、免疫防御功能衰弱，進而導致膿毒癥。當機體出現(xiàn)炎癥、感染等反應時，血清LBP水平升高，對病情及預后評估具有一定的診斷價值[39]。有學者[40]發(fā)現(xiàn)LBP水平升高是感染發(fā)生的相關危險因素，且具有預測價值，可為臨床預先干預和精準化診治提供量化參考。

4 小結(jié)

以上實驗檢測指標都具有一定的診斷價值，但尚不能取代臨床觀察、影像學、痰或血培養(yǎng)結(jié)果，需要對患者病史、癥狀體征以及各種檢查項目全面綜合分析才能及時、準確診斷感染性疾病。早期檢測CRP、PCT、IL6、SAA有助于預測感染的發(fā)生，多指標聯(lián)合檢測對感染早期鑒別診斷的臨床價值更高，而各種快速檢測技術(shù)為感染生物標志物的臨床應用及快速發(fā)展提供了良好的平臺和前景。近年來隨著對感染性疾病標志物的關注度日益提升，研究技術(shù)、手段推陳出新，檢測方法的優(yōu)化，相信更多具有靈敏性、特異性的實驗室檢測指標將在早期感染性疾病的診斷和降低首診延誤率中發(fā)揮更明顯的優(yōu)勢。

參 考 文 獻

[1中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會.感染相關生物標志物臨床意義解讀專家共識[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2017，40（4）：243257.

[2黃錦煥，李格寧.PCT、CRP、WBC檢測對慢性阻塞性肺疾病急性加重期感染的診斷價值[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2020，20（2）：308309.

[3倪宏偉，吳瑩，王振宇.WBC、CRP、PCT在重癥肺炎中的檢測意義分析[J].中國實用醫(yī)藥，2020，15（34）：7476.

[4蔡利華，楊雪絨，洪偉.檢測白細胞（WBC）、C反應蛋白（CRP）及紅細胞沉降率（ESR）對臨床診斷術(shù)后感染的意義[J].浙江創(chuàng)傷外科，2017，22（3）：605606.

[5楊志明，黃瑞文，廖鎮(zhèn)宇.降鈣素原、超敏C反應蛋白、白細胞計數(shù)對新生兒膿毒癥早期診斷的臨床意義[J].實用檢驗醫(yī)師雜志，2020，12（4）：217220.

[6范久波，孫莉，何家富，等.SAA聯(lián)合CRP、血常規(guī)檢測在新型冠狀病毒肺炎中的診斷價值[J].檢驗醫(yī)學，2020，35（7）：640644.

[7區(qū)靜怡，譚明凱，陳星，等.炎癥指標及血常規(guī)在新型冠狀病毒肺炎患者病程中的水平變化及應用價值[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2021，18（6）：733737.

[8丁彩田，富海琴，張勤中，等.骨折患者術(shù)后醫(yī)院感染炎癥因子與ESR表達的研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2019，29（2）：277279，296.

[9馬維理，陳國奮，熊亮，等.脊柱術(shù)后感染危險因素及與PCT、Presepsin、ESR水平[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2020，30（23）：36553658.

[10李艷治.紅細胞沉降率、血常規(guī)聯(lián)合檢測在診斷肺結(jié)核患者中的應用價值分析[J].中國實用醫(yī)藥，2019，14（28）：3435.

[11王海，宋燕，秦磊磊，等.血清炎癥指標在髖關節(jié)置換術(shù)后慢性假體周圍感染中的診斷作用[J].局解手術(shù)學雜志，2020，29（11）：890895.

[12CABANILLAS STANCHI K M，QUEUDEVILLE M，MALAVAL C，et al.Comparison of procalcitonin and Creactive protein as early diagnostic marker for the identification of transplantrelated adverse events after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in pediatric patients[J].J Cancer Res Clin Oncol，2019，145（11）：27792791.

[13劉穎，陳艷，萬葉明，等.CRP與PCT和IL6早期診斷兒童急性白血病化療期間骨髓抑制合并感染的臨床價值[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2020，30（18）：28552858.

[14吳春娃，李凱，張翠翠，等.CRP與PCT和SAA對惡性腫瘤化療后細菌性感染的診斷價值[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2021，31（3）：355359.

[15莫麗亞.常用感染標志物聯(lián)合腦脊液常規(guī)檢測在鑒別兒童顱內(nèi)感染病原中的價值[J].中華檢驗醫(yī)學雜志，2019，42（9）：737740.

[16楊勇，鄧湘輝，何潤芝，等.血漿sFLT1在重癥肺炎中的預測價值及與APACHE Ⅱ評分的相關性分析[J].解放軍預防醫(yī)學雜志，2019，37（12）：5657.

[17DANESH A，JANGHORBANI M，KHALATBARI S.Effects of antenatal corticosteroids on maternal serum indicators of infection in women at risk for preterm delivery：a randomized trial comparing betamethasone and dexamethasone[J].J Res Med Sci，2012，17（10）：911917

[18中華醫(yī)學會兒科學分會醫(yī)院感染管理與控制專業(yè)委員會.血清降鈣素原檢測在兒童感染性疾病中的臨床應用專家共識[J].中華兒科雜志，2019，57（1）：915.

[19] VAN DER GALIN H T，LOEFFEN E A H，MIEDEMA K G E，et al.Predictive value of PCT and IL6 for bacterial infection in children with cancer and febrile neutropenia[J].Support Care Cancer，2018，26（11）：38193826.

[20宋霞，陳濤，孫晶晶，等.PCT與IL6檢測在新型冠狀病毒肺炎中的臨床應用價值[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2020，41（18）：22812283.

[21韓菲，徐漢云，任旭鳳.C反應蛋白 降鈣素原及血清淀粉樣蛋白A聯(lián)合應用在兒童下呼吸道細菌感染性疾病中的應用價值[J].中國婦幼保健，2020，35（20）：38053807.

[22韓建龍，朱新煒，邱思強，等.PCT、CRP及ESR在脊柱手術(shù)后非感染患者中的變化規(guī)律[J].泰山醫(yī)學院學報，2021，42（1）：4145.

[23SHAFER W M，MARTIN L E，SPITZNAGEL J K.Cationic antimicrobial proteins isolated from human neutrophil granulocytes in the presence of diisopropyl fluorophosphate[J].Infect Immun，1984，45（1）：2935.

[24劉俊，湛允波，劉獻志.肝素結(jié)合蛋白在開顱術(shù)后早期顱內(nèi)感染的診斷價值[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2021，26（3）：114117.

[25程哲，楊遠艦，景曉剛，等.肝素結(jié)合蛋白、降鈣素原分別聯(lián)合APACHEⅣ評分對呼吸機相關性肺炎的診斷價值[J].中華醫(yī)學雜志，2019，22（99）：16981702.

[26盧帥，王朝亮，史一博，等.尿肝素結(jié)合蛋白與血清降鈣素原對尿路感染的診斷價值[J].河南外科學雜志，2019，25（4）：5860.

[27HEINRICH P C，CASTELL J V，ANDUS T.Interleukin6 and the acute phase response[J].Biochem J，1990，265（3）：621636.

[28UUSITALOSEPPL R，KOSKINEN P，LEINO A，et al.Early detection of severe Sepsis in the emergency room：diagnostic value of plasma Creactive protein，procalcitonin，and interleukin6[J].Scand J Infect Dis，2011，43（11/12）：883890.

[29黎艷聰，張杰斯，郭超文，等.血清淀粉樣蛋白A在慢性阻塞性肺疾病急性加重期中的應用價值[J].實用醫(yī)學雜志，2017，33（14）：23492352.

[30陳捷，吳素玲.血清淀粉樣蛋白A和超敏C反應蛋白在小兒呼吸道感染早期診斷中的應用[J].中華全科醫(yī)學，2020，18（11）：18721874.

[31周明艷，畢春霞，王業(yè)軍，等.新型感染標志物的臨床應用及研究進展[J].精準醫(yī)學雜志，2018，33（5）：458462.

[32邊艷麗，郭建坤，王德喬，等.肺泡灌洗液sTREM1在呼吸機相關性肺炎診治中的價值分析[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（20）：159.

[33符家傳，殷宗寶.可溶性髓系細胞表達觸發(fā)受體1和腎上腺髓質(zhì)素前體在膿毒癥患者中的診斷意義[J].實用醫(yī)學雜志，2019，35（6）：912914.

[34HAFNER D，ZIVKOVIC S V，BAUMAN R，et al.Follicular fluid vascular endothelial growth factor is associated with type of infertility and interferon alpha correlates with endometrial thickness in natural cycle in vitro fertilization[J].Reprod Biol，2018，18（3）：289294.

[35楊志明，陳鳴娣，劉曉月，等.可溶性髓系細胞表達觸發(fā)受體1評估重癥肺炎病情的價值[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2020，58（5）：3437.

[36AKSARAY S，ALAGOZ P，INAN A，et al.Diagnostic value of sTREM1 and procalcitonin levels in the early diagnosis of Sepsis[J].North Clin Istanb，2016，3（3）：175182.

[37熊夢然，陳雷，王麗純，等.腎上腺髓質(zhì)素前體（proADM）對膿毒癥的早期診斷作用[J].中華生物醫(yī)學工程雜志，2019，25（2）：229232.

[38吳瑤，時小妍，楊麗坤，等.ProADM、sRAGE、HMGB1對ICU感染患者病情嚴重程度及預后的評估價值[J].分子診斷與治療雜志，2020，12（12）：17001703.

[39成蘇杭，吉澤，黃嫻，等.脂多糖結(jié)合蛋白聯(lián)合CURB65評分在社區(qū)獲得性肺炎病情評估中的價值[J].臨床肺科雜志，2018，23（6）：11051108.

[40崔峰，趙志堅，陳坤峰，等.脂多糖結(jié)合蛋白基因rs2232618位點多態(tài)性與嚴重創(chuàng)傷后膿毒癥易感性及預后價值[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2021，31（4）：492496.

（收稿日期：2021-03-29 修回日期：2021-04-26）

（編輯：潘明志）