四妙清瘟敗毒飲加減治療兒童EB病毒相關(guān)傳染性單核細(xì)胞增多癥臨床研究*

孫曉旭，李向峰，馬淑霞

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450001

傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是EB病毒感染引起的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)急性增生性傳染性疾病，主要發(fā)生于學(xué)齡及學(xué)齡前兒童［1-2］，臨床可見急性發(fā)熱、咽峽炎、頸部淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大及外周血中異型淋巴細(xì)胞增高等癥［3］。西醫(yī)對(duì)本病無特殊有效治療方法，且目前對(duì)兒童IM的抗病毒治療存在爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為，IM是EB病毒感染后機(jī)體免疫功能紊亂而引發(fā)的一種免疫反應(yīng)，抗病毒藥物具有較強(qiáng)的不良反應(yīng)，不宜用于治療IM。所以，目前臨床對(duì)此病主要以對(duì)癥支持治療為主［4-8］。

本課題組在臨床中根據(jù)兒童EB病毒相關(guān)IM的主要臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)此類患兒多表現(xiàn)為氣血兩燔、熱毒熾盛，臨證時(shí)多將清瘟敗毒飲與四妙散加減化裁為四妙清瘟敗毒飲用于治療兒童EB病毒相關(guān)IM，多獲良效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合兒童醫(yī)院2019年1月至2020年12月收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的70例IM患兒為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，每組各35例。對(duì)照組男21例，女15例；年齡（4.57±2.30）歲；病程（5.23±3.01）d。治療組男20例，女15例；年齡（4.60±2.60）歲；病程（4.97±2.98）d。兩組IM患兒年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用兒科學(xué)》［9］中關(guān)于傳染性單核細(xì)胞增多癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)》［10］中傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且辨證為熱毒熾盛證。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①符合西醫(yī)臨床診斷為IM的患兒；②符合中醫(yī)綜合辨證特點(diǎn)為熱毒熾盛證的IM患兒；③患兒家長(zhǎng)知情同意并簽署知情同意書，同時(shí)能夠遵守醫(yī)囑并做到定期復(fù)診；④經(jīng)臨床診斷確定無嚴(yán)重的心、腦、腎及循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)損害的患兒。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞14歲；③伴有心、肝、腎液等全身病變者；④接受過糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑治療的患兒；⑤入組后出現(xiàn)不良反應(yīng)而不能繼續(xù)用藥；⑥家長(zhǎng)或患兒依從性差者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 給予更昔洛韋注射液（南京海辰藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050156）10 mg·kg-1·d-1，分2次靜脈滴注。若患兒合并急性扁桃體炎，可使用青霉素，但忌用氨芐西林，避免出現(xiàn)藥物相關(guān)性皮疹。若出現(xiàn)持續(xù)高熱不退，可應(yīng)用非甾體抗炎藥（布洛芬混懸液或?qū)σ阴０被樱┩藷?。若合并脾腫大，應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)，以免出現(xiàn)脾破裂。治療1周后復(fù)查指標(biāo)以評(píng)定療效。

1.5.2 治療組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合四妙清瘟敗毒飲加減治療，具體藥物組成：石膏30 g，知母10 g，桔梗6 g，金銀花10 g，玄參10 g，水牛角15 g，黃芩10 g，生地黃10 g，牡丹皮10 g，柴胡12 g，當(dāng)歸10 g，夏枯草10 g，赤芍10 g，連翹10 g，甘草6 g。頸部淋巴結(jié)腫大明顯者加浙貝母、貓爪草各10 g；熱甚者加柴胡12 g；咽喉潰爛者加射干6 g；大便秘結(jié)者加生大黃3 g。6歲以下兒童用上方2/3量，可給予中藥單味配方顆粒，每日1劑，每日2次，適量水沖服。治療1周后復(fù)查指標(biāo)以評(píng)定療效。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 比較兩組患兒治療前后中醫(yī)證候積分變化情況，根據(jù)患兒腹脹、口渴、納呆、大便、肢體困重、惡心、嘔吐、身熱等證候進(jìn)行評(píng)分，輕度計(jì)為1分，中度計(jì)為2分，重度計(jì)為3分。

1.6.2 臨床癥狀緩解時(shí)間 記錄兩組患兒咳嗽時(shí)間、發(fā)熱時(shí)間、咽峽炎、淋巴結(jié)、肝脾大緩解時(shí)間。

1.6.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 比較兩組患兒治療后獲得性免疫應(yīng)答反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)（CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋）、肝功能［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartateaminotransferase，AST）］、異常淋巴細(xì)胞比率及EBDNA變化情況。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效：臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少率≥70%；有效：臨床癥狀和體征好轉(zhuǎn)，證候積分減少率50%～70%；無效：臨床癥狀和體征無改善或加重，證候積分減少率＜50%。

證候積分減少率＝（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%

有效率＝（治愈＋有效）/n×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組IM患兒臨床療效比較治療組有效率為94.28%，對(duì)照組有效率為80.00%，兩組患兒有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組IM患兒臨床療效比較

2.2 兩組IM患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較兩組患兒治療后中醫(yī)證候積分低于本組治療前，治療后治療組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組IM患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

表2 兩組IM患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別 n 治療前 治療后對(duì)照組 35 19.37±5.29 16.23±8.51*治療組 35 20.06±5.12 11.26±5.84*△

2.3 兩組IM患兒臨床癥狀緩解時(shí)間比較治療組患兒發(fā)熱、咽峽炎、頸部淋巴結(jié)、肝脾腫大好轉(zhuǎn)等時(shí)間短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組IM患兒臨床癥狀緩解時(shí)間比較 （±s，d）

表3 兩組IM患兒臨床癥狀緩解時(shí)間比較 （±s，d）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05

組別 n 退熱時(shí)間 咽峽炎改善 淋巴結(jié)減小 肝縮小 脾縮小對(duì)照組 35 4.40±1.63 1.26±1.20 3.77±1.51 2.74±1.51 2.80±2.07治療組 35 3.29±1.34* 0.74±1.30* 2.80±0.99* 1.66±1.78* 1.77±1.51*

2.4 兩組IM患兒治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較治療后治療組CD4＋、CD4＋/CD8＋、ALT、AST高于對(duì)照組，CD8＋、異常淋巴細(xì)胞比率、EBDNA低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組IM患兒治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 （±s）

表4 兩組IM患兒治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 （±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05

組別 n CD4＋/% CD8＋/% CD4＋/CD8＋ 異常淋巴細(xì)胞比率/% ALT/U·L-1 AST/U·L-1EBDNA對(duì)照組35 29.14±4.51 50.21±7.02 0.59±0.13 7.51±5.52 39.54±3.8 37.14±13.6 0.37±0.05治療組35 32.28±5.03*44.70±5.91*0.74±0.18* 4.74±3.67 43.54±8.3*45.72±16.5*0.11±0.03*

3 討論

傳染性單核細(xì)胞增多癥是一種由EB病毒感染引起的全身免疫異常性疾病，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大；實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為外周血中異型淋巴及T淋巴細(xì)胞、肝功能異常等［11-13］。EB病毒陽(yáng)性的IM患兒體內(nèi)B淋巴細(xì)胞隨著疾病的進(jìn)展而在血液中大量增殖，同時(shí)表達(dá)大量的特異性抗原分子，進(jìn)而誘導(dǎo)機(jī)體固有免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體對(duì)EB病毒的免疫清除［14-16］。機(jī)體免疫狀態(tài)不同，IM患兒疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后亦不同，多數(shù)IM患兒經(jīng)治療后可獲痊愈，但若患兒免疫功能低下或免疫缺陷時(shí)候，部分IM患兒可進(jìn)展為慢性活動(dòng)性EB病毒感染、EB病毒相關(guān)性嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥或X連鎖淋巴增值綜合征，甚至是腫瘤性疾病［17-18］。EB病毒侵襲人體細(xì)胞后，被感染的B淋巴細(xì)胞表面抗原可生成EB病毒特異性抗原，患兒體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)化為CD8＋T殺傷細(xì)胞，進(jìn)一步殺死感染的B淋巴細(xì)胞則達(dá)到有效清除EB病毒的目的，從而使IM患兒的臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)乃至痊愈［19-20］。嬰幼兒不能對(duì)EB病毒產(chǎn)生充分的免疫應(yīng)答反應(yīng)，在臨床中很少見到嬰幼兒時(shí)期的IM典型病例［21］。IM患兒體內(nèi)免疫細(xì)胞表面可同時(shí)表達(dá)正性刺激因子和免疫抑制因子，兩者相互作用維持IM患兒機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)和免疫耐受。因此，患兒機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)在EB病毒清除過程中有著非常重要的作用［22］。

中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中并無傳染性單核細(xì)胞增多癥病名的記載，但溫病學(xué)的“溫病”癥狀符合傳染性單核細(xì)胞增多癥的臨床表現(xiàn)：如發(fā)熱、咽紅、爛乳蛾、肝脾腫大、淺表淋巴結(jié)腫大、偶有皮疹、舌質(zhì)紅、脈數(shù)等。中醫(yī)認(rèn)為小兒為“純陽(yáng)之體”，《河間六書·小兒論》曰：“大概小兒病在純陽(yáng)，熱多冷少?！比~天士曰：“小兒熱病最多者，以其體質(zhì)屬陽(yáng)，六氣著人，氣血皆化為熱。”小兒臟腑嬌嫩，體質(zhì)為陽(yáng)，氣血未足，感受外邪易從火熱［23］。患兒感受溫?zé)峄鸲局?，通過衛(wèi)、氣、營(yíng)、血侵襲人體，熱邪在衛(wèi)則表現(xiàn)為發(fā)熱鼻塞等表證；邪在衛(wèi)外不解進(jìn)而入里則入氣分，氣分郁熱則見高熱、爛乳蛾等癥；熱入營(yíng)血，痰熱火毒流入經(jīng)絡(luò)臟腑則可見痰核瘰疬、咳嗽痰喘等癥；溫?zé)峄鸲居舴e臟腑則出現(xiàn)肝脾腫大；熱毒迫入營(yíng)血發(fā)于肌膚則表現(xiàn)為皮疹［24-25］。課題組所在團(tuán)隊(duì)認(rèn)為本病病機(jī)為熱、毒、痰、瘀，辨證的關(guān)鍵是依據(jù)溫病學(xué)的衛(wèi)、氣、營(yíng)、血進(jìn)行辨證。

現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，清瘟敗毒飲具有解熱、拮抗血小板凝聚、抗菌、抗病毒、保肝、抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、解毒、強(qiáng)心、利尿等藥理作用［26］。邢聰?shù)龋?7］研究發(fā)現(xiàn)，清瘟敗毒飲能提高T淋巴細(xì)胞亞群并能改善機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。四妙清瘟敗毒飲中生地黃、玄參清熱涼血、養(yǎng)陰生津；水牛角、牡丹皮熱涼血、解毒化瘀；當(dāng)歸養(yǎng)血活血、行氣止痛、祛瘀生新；桔梗、赤芍可清熱利咽、散瘀活血；金銀花清熱解毒、涼血化瘀，與連翹合用則可疏風(fēng)清熱、透熱以達(dá)表；柴胡、黃芩二藥合用可升輕降濁，既調(diào)肝脾之氣機(jī)，又可透表泄熱；夏枯草活血軟堅(jiān)可破癥散癭結(jié)氣對(duì)患兒肝脾腫大、淺表淋巴結(jié)腫大有較好的緩解作用。諸藥合用，共奏清熱瀉火、解毒涼血、化瘀消結(jié)止痛之功。

本研究結(jié)果顯示，治療組患兒的住院期間發(fā)熱時(shí)間短于對(duì)照組，ALT、AST、CD4＋、CD4＋/CD8＋高于對(duì)照組明顯升高，CD8＋、異常淋巴細(xì)胞比率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明其可能通過改善患兒體內(nèi)獲得性免疫應(yīng)答而達(dá)到治療目的。

綜上所述，四妙清瘟敗毒飲加減治療兒童EB病毒相關(guān)IM，可提高患兒獲得性免疫應(yīng)答反應(yīng)，改善中醫(yī)證候，縮短臨床癥狀改善時(shí)間。