海藻玉壺湯加減聯(lián)合西藥治療甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲狀腺功能減退臨床研究*

趙志祥，簡小兵

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，廣東 廣州 510130

甲狀腺結(jié)節(jié)是甲狀腺類疾病中較為常見的病癥，具體為甲狀腺細(xì)胞異常增生后出現(xiàn)在甲狀腺內(nèi)的腫塊，有單發(fā)與多發(fā)之分，大部分結(jié)節(jié)為良性，可通過藥物進行治療［1］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病與缺碘、甲狀腺炎、甲狀腺囊腫等有很大關(guān)系，甲狀腺炎、自身免疫性疾病以及腫物都可以被稱為甲狀腺結(jié)節(jié)，亞臨床甲狀腺功能減退（簡稱甲減）患者由于促甲狀腺激素增高，刺激甲狀腺組織生長，往往進一步導(dǎo)致甲狀腺腫大及甲狀腺結(jié)節(jié)加重［2］?；颊叱８杏X咽喉有異物感，吞咽困難，呼吸不暢，觸摸頸前時可感覺到腫塊［3］。甲狀腺結(jié)節(jié)屬中醫(yī)學(xué)“癭瘤”范疇，《諸病源候論》云：“癭者，憂恚氣結(jié)所生；亦曰飲沙水，沙隨氣入于脈搏頸下而成之?！卑`瘤與人的情志調(diào)節(jié)和飲食習(xí)慣有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為，甲狀腺結(jié)節(jié)是由情志失調(diào)以至于肝氣郁結(jié)、痰氣蘊結(jié)于頸前，導(dǎo)致氣血不暢，日久便造成痰凝氣滯血瘀，在頸前結(jié)塊，難以消散［4］。古代中醫(yī)家認(rèn)為，含碘的藥物對癭瘤有很好的治療效果，書籍中收錄了多種含碘方劑，《外科正宗》卷二中記載，海藻玉壺湯以散結(jié)軟堅、化痰瀉火為主，疏肝理氣為輔，對癭瘤類疾病有良效［5］。筆者采用海藻玉壺湯加減聯(lián)合西藥治療甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減，取得滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2015年12月至2020年3月就診于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院的80例甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組各40例。治療組男11例，女29例；年齡26～65（46.72±4.34）歲；甲狀腺結(jié)節(jié)分級：1級26例，2級12例，3級2例；結(jié)節(jié)大小1.72～3.11（2.27±0.64）cm。對照組男12例，女28例；年齡24～64（45.35±4.52）歲；甲狀腺結(jié)節(jié)分級：1級29例，2級10例，3級1例；結(jié)節(jié)大小1.69～3.08（2.16±0.61）cm。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［6］中癭瘤相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。頸部腫大，胸悶氣短，畏寒乏力，伴有胸脅脹滿，情緒低落，且舌苔白膩，脈弦澀。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國甲狀腺疾病診治指南》［7］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。部分患者感到咽喉疼痛，喉嚨中有異物與壓迫感，由此出現(xiàn)聲音嘶啞，吞咽困難的癥狀，經(jīng)過影像學(xué)檢查確認(rèn)為甲狀腺結(jié)節(jié)，且促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②甲狀腺結(jié)節(jié)為良性且TI-RADS分級［8］為前3級的患者；③研究對象及家屬對本研究均知情同意，簽署知情同意書。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①對本研究所用藥物存在過敏反應(yīng)的患者；②合并心、腎、肝等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者；③合并嚴(yán)重精神疾病的患者；④妊娠期或哺乳期患者。

1.5 治療方法對照組給予左甲狀腺素鈉片（Berlin-Chemie AG，注冊證號H20160235），每日早餐前1 h服用50μg，每日1次。每兩周增加50μg劑量，TSH＜4.0 uIU·mL-1后穩(wěn)定劑量，持續(xù)觀察12周。

治療組在對照組的基礎(chǔ)上服用海藻玉壺湯加減，具體藥物組成：海藻20 g，昆布10 g，浙貝母10 g，當(dāng)歸10 g，半夏8 g，陳皮8 g，川芎8 g，連翹8 g，青皮6 g，甘草5 g。肝氣失調(diào)者加柴胡10 g，郁金8 g；痰氣郁結(jié)者加夏枯草10 g，氣血不暢者加蜈蚣8 g。每日1劑，水煎300 mL，分早晚兩次服用，每次150 mL，連續(xù)服用12周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床癥狀積分 比較兩組患者治療前后臨床癥狀積分變化情況，從頸部腫大、胸悶氣短、畏寒乏力等方面進行評分，采用4級癥狀評分法，無癥狀計0分，輕度計1分，中度計2分，重度計3分［9］。

1.6.2 甲狀腺激素水平 治療前后取患者空腹靜脈血，離心后得到血清，使用全自動化學(xué)分析儀對游離三碘甲狀腺激素（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離四碘甲狀腺激素（free tetraodothyronine，F(xiàn)T4）及TSH水平進行測定［10］。

1.6.3 甲狀腺因子水平 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者治療前后血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）及胰島素樣生長因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）水平。

1.6.4 超聲指標(biāo) 采用超聲造影測量兩組患者治療前后微血管密度（microvessel density，MVD）及結(jié)節(jié)大小。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效：臨床癥狀完全消失，頸內(nèi)腫塊消失或明顯變小，且中醫(yī)證候積分減少＞70%；有效：臨床癥狀部分改善，頸內(nèi)腫塊變小，且中醫(yī)證候積分減少＞30%；無效：臨床癥狀未得到改善甚至惡化，頸內(nèi)腫塊無變化或繼續(xù)變大，且中醫(yī)證候積分改善＜30%。

有效率＝（顯效＋有效）/n×100%

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05差異具統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者臨床療效比較治療組有效率為90.00%，對照組有效率為67.50%，兩組患者有效率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者治療前后臨床癥狀積分比較兩組患者治療后臨床癥狀積分低于本組治療前，且治療組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者治療前后臨床癥狀積分比較 （±s，分）

表2 兩組甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者治療前后臨床癥狀積分比較 （±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間 頸部腫大 胸悶氣短 畏寒乏力對照組 40 治療前3.16±0.31 3.34±0.45 3.23±0.34 40治療后 1.85±0.34* 2.07±0.31* 2.12±0.44*治療組 40治療前 3.15±0.32 3.36±0.47 3.21±0.31 40治療后 1.17±0.24*＃ 1.33±0.37*＃ 1.26±0.53*＃

2.3 兩組甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者治療前后甲狀腺激素水平比較兩組患者治療后FT4、FT3與本組治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療后TSH低于本組治療前，且治療后治療組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者治療前后甲狀腺激素水平比較 （±s）

表3 兩組甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者治療前后甲狀腺激素水平比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間 FT4（c/pmol·L-1）FT3（c/pmol·L-1）TSH（ρ/μg·L-1）對照組 40治療前15.10±3.57 4.45±0.48 9.60±1.33 40治療后 15.76±4.60 4.36±0.38 3.43±0.46*治療組40治療前 14.26±4.32 4.44±0.47 9.62±1.29 40治療后 14.45±4.56 4.22±0.36 2.59±0.34*＃

2.4 兩組甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者治療前后甲狀腺因子水平比較兩組患者治療后VEGF、IGF-I水平低于本組治療前，TGF-β1高于本組治療前，且治療后治療組患者VEGF、IGF-I水平低于對照組，TGF-β1水平高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者治療前后甲狀腺因子水平比較 （±s）

表4 兩組甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者治療前后甲狀腺因子水平比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間VEGF（ρ/ng·L-1）TGF-β1（ρ/ng·L-1）IGF-I（ρ/μg·L-1）對照組 40 治療前42.31±19.71 208.72±44.78 34.38±10.52 40治療后 38.68±14.24*226.76±46.82* 31.46±10.28*治療組 40治療前 43.21±20.81 209.67±47.71 35.45±10.48 40治療后 27.34±8.38*＃352.58±86.72*＃24.21±6.83*＃

2.5 兩組甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者治療前后MVD及結(jié)節(jié)大小比較兩組患者治療后MVD及結(jié)節(jié)大小小于本組治療前，且治療后治療組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者治療前后MVD及結(jié)節(jié)大小比較 （±s）

表5 兩組甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者治療前后MVD及結(jié)節(jié)大小比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n MVD/條·HP-1治療前 治療后結(jié)節(jié)大?。╒/cm3）治療前 治療后對照組40 45.82±9.67 39.47±8.24*34.58±9.29 27.36±8.89*治療組40 46.44±10.21 34.63±7.53*＃34.73±9.34 23.34±7.25*＃

3 討論

甲狀腺結(jié)節(jié)多為良性結(jié)節(jié)，且體積較小，多采用針灸、內(nèi)服中藥或外敷等方法治療，可取得較好療效。也有少部分甲狀腺結(jié)節(jié)為惡性，惡性結(jié)節(jié)或較大的良性結(jié)節(jié)需進行手術(shù)切除［11］。甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生是由于情志抑郁，臟腑氣機運行失調(diào)，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，氣血不暢，日久化為痰火，加上外邪風(fēng)熱入侵，痰凝血瘀于頸前形成癭瘤。臨證時多以疏肝理氣、化痰散瘀為治療原則［12］。由于女性的生理結(jié)構(gòu)較為特殊，且性格敏感，情緒容易受到外界影響，一旦受到病毒入侵，加之內(nèi)分泌失調(diào)，容易引起甲狀腺結(jié)節(jié)，因此女性患者居多［13］。

本研究結(jié)果顯示，治療組有效率高于對照組，臨床癥狀積分也明顯低于對照組，這與柴淑芳等［14］的研究結(jié)果相一致，說明了海藻玉壺湯加減治療甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減，可有效提高患者臨床療效，并改善其臨床癥狀。海藻玉壺湯中海藻為君藥，性寒，味苦咸，為清化熱痰藥，可軟堅消腫、化痰散結(jié)，主治癭瘤、瘰疬；昆布?xì)w肝、胃、腎經(jīng)，可軟堅散結(jié)、化痰消腫，行止咳平喘之效；連翹為清熱藥，可輔助海藻與昆布行散結(jié)消腫、化解郁熱的功效；浙貝母性平，消熱化痰、解郁消癰，可用來治療胸悶、脘腹脹滿；當(dāng)歸為補血類藥，可活血化瘀，治療失眠、心悸；半夏與陳皮，均有燥濕化痰、祛痞散瘀、理氣開胃之功效，可用來治療胸脅脹滿、咳痰反胃；川芎性溫味辛，有行氣止痛、活血化瘀的作用；青皮歸肝、膽、胃經(jīng)，具有疏肝理氣、消積散結(jié)之功效；柴胡疏肝解郁；郁金清心解郁、活血化瘀；夏枯草清肝明目、消火散結(jié)；蜈蚣鎮(zhèn)靜止痛、通絡(luò)散結(jié)；甘草能調(diào)和諸藥，緩和藥性。諸藥合用，共奏散結(jié)軟堅化痰，化瘀疏肝理氣之效。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者FT4、FT3水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療組患者TSH、VEGF、IGF-I水平低于本組治療前及對照組治療后，且TGF-β1水平高于本組治療前及對照組治療后，MVD及結(jié)節(jié)大小得到顯著改善，這與王鴻等［15］的研究結(jié)果相一致。缺碘是臨床上導(dǎo)致結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及甲狀腺功能減退的共同原因之一，缺碘刺激甲狀腺濾泡增生而導(dǎo)致甲狀腺腫大。海藻與昆布中含有豐富的碘元素，通過補充碘來參與甲狀腺素的合成，可使甲狀腺組織更好吸收炎性滲出物，從而促進結(jié)節(jié)組織溶解，降低TSH水平［16］。VEGF又被稱為血管通透因子，能夠增加血管通透性，還能促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，維持血管的正常生成，TGF-β1可抑制甲狀腺細(xì)胞增殖，IGF-I能促進甲狀腺細(xì)胞分裂，使結(jié)節(jié)生長更快［17］。有研究［18］表明，VEGF與MVD呈正相關(guān)，VEGF水平高則表明MVD值更高。當(dāng)甲狀腺出現(xiàn)結(jié)節(jié)時，VEGF促進甲狀腺血管的生成，并可促進IGF-I合成，人體通過合成并消耗TGF-β1來延緩細(xì)胞增殖。蜈蚣內(nèi)含的組胺樣物質(zhì)可通過調(diào)節(jié)一氧化氮與內(nèi)皮素的平衡，來抑制VEGF的表達，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞。浙貝母中的貝母乙素與貝母甲素可松弛支氣管平滑肌，以緩解氣管痙攣，起到止咳的作用，其富含的總生物堿可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，達到軟化腫塊的效果。甲狀腺結(jié)節(jié)患者的甲狀腺壁微循環(huán)常受到阻礙而出現(xiàn)異常，川芎含有的川芎嗪具有抑制血小板聚集、擴張微血管、增加血流速度等作用，可改善人體微循環(huán)，使氣血暢通。連翹揮發(fā)油能拮抗內(nèi)毒素所引起的炎癥、發(fā)熱與腫痛，減輕對甲狀腺的刺激。多項研究［19-20］表明，海藻玉壺湯中的柚皮素、谷甾醇、海藻多糖等物質(zhì)可通過激活機體的免疫系統(tǒng)來達到抗腫瘤的目的，同時其還有著抗感染、抗菌、改善血液循環(huán)與抗動脈粥樣硬化的作用，對甲狀腺結(jié)節(jié)患者有很好療效。

綜上所述，海藻玉壺湯加減聯(lián)合西藥可改善甲狀腺結(jié)節(jié)合并亞臨床甲減患者臨床療效，降低臨床癥狀積分，有利于患者甲狀腺激素水平與因子水平的恢復(fù)，縮小甲狀腺結(jié)節(jié)。