中藥注射液聯(lián)合倍他司汀治療后循環(huán)缺血眩暈的有效性和安全性Meta分析

★ 王瑞奇 黃春華 饒旺福（.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 南昌 330006；.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科 南昌 330006）

后循環(huán)缺血（posterior circulation ischemia, PCI）是神經(jīng)內(nèi)科常見的缺血性腦血管病，約占缺血性腦卒中的20%［1］，其原因多是動(dòng)脈粥樣硬化、心源性栓塞、小血管疾病等［2-3］。后循環(huán)缺血眩暈（posterior circulation ischemia vertigo，PCIV）是后循環(huán)缺血的常見癥狀，多由于椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)缺血，常見于中老年人。有研究表明，后循環(huán)缺血眩暈多發(fā)者能夠明顯增高腦梗死的發(fā)生率。由于后循環(huán)系統(tǒng)復(fù)雜的血管解剖結(jié)構(gòu)，西醫(yī)多采用藥物治療、血管內(nèi)治療和手術(shù)治療。倍他司汀能夠擴(kuò)張椎基底動(dòng)脈血管，改善微循環(huán)［4］，是臨床常用的改善眩暈藥物。

PCIV屬于中醫(yī)學(xué)的“眩暈”范疇，歷代醫(yī)家對(duì)于眩暈的病因多總結(jié)為風(fēng)、火、痰、瘀、虛等，中醫(yī)辨證后多使用祛風(fēng)、化痰、活血、補(bǔ)虛等方法治療。近年來，隨著中藥注射液的廣泛應(yīng)用，有多 個(gè)隨機(jī) 對(duì) 照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）報(bào)道中藥注射液在治療PCIV方面取得顯著療效。當(dāng)前研究中藥注射液聯(lián)合倍他司汀治療PCIV的文獻(xiàn)較多，但缺少系統(tǒng)的分析與評(píng)價(jià)，本研究旨在評(píng)價(jià)中藥注射液聯(lián)合倍他司汀治療PCIV的安全性與有效性，為臨床操作者安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：RCT，語言僅限中英文。（2）研究對(duì)象：符合公認(rèn)的后循環(huán)缺血診斷標(biāo)準(zhǔn)并伴有眩暈癥狀者均可納入，年齡、種族、性別不限。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組均采用中藥注射液聯(lián)合倍他司汀治療，對(duì)照組僅采用倍他司汀或中藥注射液。（4）結(jié)局指標(biāo)：①有效率（主要結(jié)局指標(biāo)）；②DHI眩暈癥狀評(píng)分；③復(fù)發(fā)率。有多項(xiàng)研究將椎基底動(dòng)脈血流速度和血液流變學(xué)指標(biāo)納入結(jié)局指標(biāo)，但考慮到其對(duì)臨床療效判定缺乏實(shí)際意義，故不納入本項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非RCT，如系統(tǒng)評(píng)價(jià)、綜述等；（2）中藥注射液非靜脈用藥，如灌腸等；（3）其他干擾治療；（4）無相關(guān)結(jié)局指標(biāo)；（5）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)取最新的1篇；（6）數(shù)據(jù)或全文無法獲取的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WANFANG）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、 EMbase、PubMed和The Cochrane Library等。檢索時(shí)限為建庫至2020年3月3日。中文檢索詞：中藥注射液、注射液、倍他司汀、敏使朗、眩暈、后循環(huán)缺血眩暈、椎基底動(dòng)脈缺血性眩暈。英文檢索詞：“Chinese medicine in jection”“injection”“Betahistine”“vertigo”“posterior circulation ischemia vertigo”。

1.4 資料提取根據(jù)上述規(guī)定的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)自進(jìn)行篩選，然后交叉核對(duì)，如遇分歧可交由黃春華副主任醫(yī)師進(jìn)行仲裁。在EXCEL中建立文獻(xiàn)信息提取表，文獻(xiàn)提取的內(nèi)容包括：題目、作者、摘要、發(fā)表時(shí)間、病例數(shù)、分配方法、干預(yù)措施、療程和結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估參照Cochrane評(píng)價(jià)者偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，對(duì)最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析采用Stata 14.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)局指標(biāo)為二分類變量則采用RR和95 %可信區(qū)間（CI）表示，為連續(xù)變量則采用SMD和95 %可信區(qū)間（CI）表示。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若無明顯異質(zhì)性（I2＜50 %，P＞0.10），選擇固定效應(yīng)模型；反之則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，異質(zhì)性較大時(shí)應(yīng)分析其異質(zhì)性來源?？赏ㄟ^敏感性分析來探尋潛在異質(zhì)性。對(duì)于納入文獻(xiàn)較多的結(jié)局指標(biāo)（≥10 篇）應(yīng)采用漏斗圖檢測(cè)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程共檢索出文獻(xiàn)481篇，其中中文文獻(xiàn)452篇，英文文獻(xiàn)29篇，集中導(dǎo)入到Note Express 3.2進(jìn)行管理，查重后剔除重復(fù)文獻(xiàn)278篇，剩余203篇，通過閱讀標(biāo)題、摘要及全文最終納入11項(xiàng)［5-15］研究，具體篩選流程及納入文獻(xiàn)基本特征見圖1、表1。

圖1 文獻(xiàn)具體篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)11項(xiàng)研究均為中國(guó)研究，研究時(shí)間在2010—2019年，其中10項(xiàng)為雙臂研究，1項(xiàng)［14］三臂研究。共納入972名患者，其中試驗(yàn)組462名，對(duì)照組510名，有2項(xiàng)研究［5,7］采用隨機(jī)數(shù)字表法，9項(xiàng)研究?jī)H提及隨機(jī)。所有研究均未提及分配隱藏和盲法，有1項(xiàng)研究［11］報(bào)告有對(duì)照組的失訪，結(jié)局指標(biāo)均無選擇性報(bào)道。偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例見圖2。

圖2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析

2.3.1 有效率共有11項(xiàng)研究報(bào)道了有效率，對(duì)有效率進(jìn)行Meta分析，無明顯異質(zhì)性（P=0.981，I2=0 %），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的有效率優(yōu)于對(duì)照組［RR＝1.26，95 %CI（1.19，1.33），P＜0.01），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖3。

圖3 有效率Meta分析

2.3.1.1 劑型亞組分析由于試驗(yàn)組倍他司汀劑型存在差異，有8項(xiàng)研究［5,7-9,11-13,15］采用倍他司汀注射液，3項(xiàng)研究［6,10,14］采用倍他司汀片劑。針對(duì)倍他司汀劑型進(jìn)行亞組分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示中藥注射液無論聯(lián)合倍他司汀注射液［RR=1.23，95 %CI（1.15，1.31），P＜0.01］或倍他司汀片劑［RR=1.31，95 %CI（1.19，1.43），P＜0.01］，其有效率均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖4。

圖4 亞組Meta分析（不同劑型）

2.3.1.2 干預(yù)措施亞組分析有9項(xiàng)研究［5-7,9-14］為中藥注射液聯(lián)合倍他司汀對(duì)比單用倍他司汀，有3項(xiàng)研究［8,14-15］為中藥注射液聯(lián)合倍他司汀對(duì)比單用中藥注射液，異質(zhì)性檢驗(yàn)各研究間均無明顯異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型合并，結(jié)果顯示中藥注射液聯(lián)合倍他司汀療效優(yōu)于單用倍他司汀［RR=1.25，95 %CI（1.17,1.32），P＜0.01］或單用中藥注射液［RR=1.29，95 %CI（1.15，1.45），P＜0.01］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖5。

圖5 亞組Meta分析（不同干預(yù)措施）

2.3.2 敏感性分析以有效率作為研究對(duì)象，對(duì)納入的14項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示每個(gè)獨(dú)立的研究結(jié)果對(duì)總體合并效應(yīng)量無明顯影響。

2.3.3 DHI眩暈癥狀評(píng)分共有6項(xiàng)研究［5,7-11］報(bào)道了DHI眩暈癥狀評(píng)分，進(jìn)行Meta分析顯示各研究間存在明顯異質(zhì)性（P=0，I2=89.4 %），進(jìn)行敏感性分析無明顯差異。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組降低DHI評(píng)分的能力優(yōu)于對(duì)照組［SMD=-1.80，95 % CI（-2.02，-1.58），P＜0.05］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖6。

圖6 DHI眩暈癥狀評(píng)分Meta分析

2.3.4 不良反應(yīng)有7項(xiàng)研究［6-7,11-15］報(bào)告了不良反應(yīng)，其中3項(xiàng)研究［6,12,14］報(bào)道試驗(yàn)組與對(duì)照組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。其余4項(xiàng)研究［7,11,13,15］報(bào)道試驗(yàn)組不良反應(yīng)9例，對(duì)照組不良反應(yīng)4例，主要包括惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、面色潮紅、頭暈等，所有不良反應(yīng)經(jīng)停藥及對(duì)癥治療后均有好轉(zhuǎn)。對(duì)4項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1，26，P=0.209），表明中藥注射液聯(lián)合倍他司汀治療不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的增加。

2.3.5 發(fā)表偏倚評(píng)估對(duì)有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，結(jié)果顯示分散點(diǎn)多分布在中部偏右位置，且左右對(duì)稱性較差，表明存在發(fā)表偏倚，見圖7。

圖7 有效率漏斗圖

3 討論

后循環(huán)缺血是由于血管狹窄、原位血栓形成或栓塞導(dǎo)致腦組織缺血的臨床綜合征，也是神經(jīng)內(nèi)科常見的導(dǎo)致眩暈的原因［16-18］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療后循環(huán)缺血多采用藥物治療 （靜脈溶栓、抗凝、抗血小板治療） 和血管內(nèi)治療 （動(dòng)脈溶栓、血管成形術(shù)、支架植入術(shù)） 等［19］，但由于藥物治療的副作用和血管內(nèi)治療的有創(chuàng)性使西醫(yī)治療在臨床使用受限。中藥注射液作為傳統(tǒng)用藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝結(jié)合的成果，是中藥現(xiàn)代化的重要產(chǎn)物之一, 由于生物利用度高、作用快、不良反應(yīng)較少等優(yōu)勢(shì), 在臨床各環(huán)節(jié)治療中發(fā)揮著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

近年來已有1項(xiàng)中藥注射液聯(lián)合西藥治療PCIV的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證明中藥注射液聯(lián)合西藥治療確有優(yōu)勢(shì)［20］，然而存在一些問題：（1）對(duì)照組分為單獨(dú)使用前列地爾注射液或單獨(dú)使用天麻素注射液，沒有進(jìn)行亞組分析，無法從亞組異質(zhì)性判斷結(jié)果的穩(wěn)定性；（2）未進(jìn)行敏感性分析，探究是否存在潛在異質(zhì)性，未檢測(cè)發(fā)表偏倚；（3）有效率作為主要結(jié)局指標(biāo)，仍有3項(xiàng)研究未進(jìn)行報(bào)道，不排除有陰性結(jié)果未報(bào)道的可能性。本研究根據(jù)倍他司汀的不同劑型和對(duì)照組不同干預(yù)措施（單獨(dú)使用倍他司汀或中藥注射液）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示均無異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析無潛在異質(zhì)性，納入文獻(xiàn)均報(bào)道有效率作為主要結(jié)局指標(biāo)，所得結(jié)果較為可靠。

通過本項(xiàng)研究初步證實(shí)了中藥注射液聯(lián)合倍他司汀在提高有效率和降低 DHI眩暈癥狀評(píng)分方面均優(yōu)于單用倍他司汀或中藥注射液。在不良反應(yīng)方面，兩組對(duì)比無明顯差異，表明中藥注射液聯(lián)合倍他司汀不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，用藥安全性較高。提示臨床工作者，可適當(dāng)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予中藥注射液聯(lián)合治療，給患者帶來更大的臨床療效。

同時(shí)本研究的結(jié)果也具有一定的局限性，主要表現(xiàn)在：（1）本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，大多數(shù)研究?jī)H提及隨機(jī)，所有研究未進(jìn)行盲法和分配隱藏，均是導(dǎo)致偏倚的潛在來源。（2）納入研究存在一定的異質(zhì)性，在DHI眩暈癥狀評(píng)分時(shí)，各研究間存在明顯異質(zhì)性。其原因可能與各研究對(duì)納入的PCIV患者的特征描述不全面有關(guān)，如納入研究的年齡分布不夠?qū)ΨQ，病情輕重程度不一，用藥的種類、劑量、頻率不一致等。由于當(dāng)前研究證據(jù)的可靠性偏低，未來仍需開展更加嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步夯實(shí)這一結(jié)論。