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    選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑及其代表藥物

    2021-07-27 08:02:13王剛謝萍
    甘肅科技縱橫 2021年5期
    關(guān)鍵詞:托伐普坦利尿劑心力衰竭

    王剛 謝萍

    第一作者:王剛 (1991-),男,漢族,甘肅蘭州人,大學(xué)本科,主要從事心血管疾病方面的研究。

    通訊作者:謝萍

    通訊地址:甘肅省人民醫(yī)院,心內(nèi)一科,甘肅省蘭州市東崗西路204號(hào),730000

    【摘要】體液潴留及其并發(fā)癥在人類發(fā)展的歷史過(guò)程中,始終是東西方醫(yī)學(xué)繞不開(kāi)的一個(gè)難題。利尿劑作為糾正體液潴留的重要手段,有著不可替代的作用,隨著近代科學(xué)的巨大進(jìn)步,利尿劑也迎來(lái)了大發(fā)展。目前排鈉利尿劑使用較為廣泛且較多,如袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、保鉀利尿劑等,但這類利尿劑并不能解決所有類型的體液潴留問(wèn)題。近些年來(lái)隨著保鈉排水利尿劑即選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑——托伐普坦的問(wèn)世,由于其獨(dú)特的排水保鈉作用,使得糾正體液潴留的治療大大地改變,并且適用于各類伴有高容性或等容性低鈉血癥的疾病,包括充血性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌異常綜合征等。醫(yī)生在臨床工作中有更加豐富的選擇,更為患者生存提供了一種可靠的選擇。

    【關(guān)鍵詞】利尿劑,排水利尿劑,托伐普坦,心力衰竭

    中圖分類號(hào):R932

    體液平衡在維持正常生理活動(dòng)中至關(guān)重要,當(dāng)體液潴留或不足時(shí),機(jī)體會(huì)產(chǎn)生各種各樣的問(wèn)題,其中體液過(guò)多則會(huì)使器官和組織超負(fù)荷,產(chǎn)生各種各樣的并發(fā)癥。在人類發(fā)展的歷史中曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)的放血治療也屬于糾正體液潴留的一種手段。而當(dāng)利尿劑橫空出世之后,在解決體液潴留方面迅速取得了巨大的成功,作用舉足輕重。當(dāng)利尿劑抵抗或傳統(tǒng)利尿劑療效不佳時(shí),新型利尿劑——血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦可以選擇性作用于V2受體,在減少水的重吸收的同時(shí),不增加尿液中的鈉離子,糾正體液潴留,延緩心力衰竭的發(fā)展。

    1.1??利尿劑

    自人類史上第一個(gè)人工合成利尿劑——氯噻嗪?jiǎn)柺酪詠?lái),人工合成利尿劑取得了非常顯著的進(jìn)步,得到了巨大的發(fā)展,并逐漸發(fā)展為兩個(gè)大的分支,即排鈉利尿劑和排水利尿劑。

    排鈉利尿劑經(jīng)典代表藥物有20世紀(jì)五六十年代合成的螺內(nèi)酯和呋塞米等。后來(lái)在90年代又合成了拉托塞米等,其作用效果和呋塞米等基本相同[1]。傳統(tǒng)利尿劑包括:碳酐酶抑制劑、袢利尿劑、噻嗪類利尿劑以及保鉀利尿劑,其分別作用于:近曲小管上皮細(xì)胞、髓袢升支粗段、遠(yuǎn)曲小管和髓袢升支遠(yuǎn)端以及集合管表皮鈉通道。時(shí)至今日,此類利尿劑仍然是解決體液潴留的主力軍,得到了廣泛的使用。

    但排鈉利尿劑發(fā)揮作用時(shí)也有其弊端,就是沒(méi)有將高負(fù)荷量的水分和電解質(zhì)分開(kāi),易導(dǎo)致鈉、鉀等電解質(zhì)的丟失,所以電解質(zhì)紊亂是此類藥物最易導(dǎo)致的副作用,特別是低鉀或高鉀血癥,可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。而當(dāng)機(jī)體原本就處于電解質(zhì)紊亂狀況時(shí),使用排鈉利尿劑甚至?xí)又匚蓙y。其余常見(jiàn)的副作用還包括高尿酸血癥、酸堿平衡紊亂及導(dǎo)致糖、脂代謝紊亂,另外袢利尿劑還具有耳毒性。而排水利尿劑的問(wèn)世在保留了利尿作用的同時(shí)避開(kāi)了這些問(wèn)題。

    1.2??排水利尿劑的問(wèn)世

    十九世紀(jì)末,Oliver 和 Schaffer發(fā)現(xiàn)了血管加壓素,20世紀(jì)初隨著進(jìn)一步的研究,發(fā)現(xiàn)AVP可以拮抗排尿,遂也被稱為抗利尿激素。鑒于此,人們發(fā)現(xiàn)了其潛在的醫(yī)用價(jià)值,并且很快就開(kāi)始研究相關(guān)的AVP受體拮抗劑。但早期的研究結(jié)果并不理想,所以很多開(kāi)發(fā)者退出了這類研究。在沉寂了很多年后,1983年日本大冢公司開(kāi)始重啟血管加壓素受體拮抗劑的研究,之后經(jīng)過(guò)成千上萬(wàn)次的合成和篩選后,發(fā)現(xiàn)了第1個(gè)血管加壓素V2受體拮抗劑OPC-31260,即莫扎伐普坦。在經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究之后,該公司合成了OPC-41061,即托伐普坦,1998年該公司則正式宣布合成了托伐普坦。自此,一類新的且不同于傳統(tǒng)排鈉利尿劑的產(chǎn)品誕生了。自2009年5月截至2017年底,托伐普坦被全球超過(guò)40個(gè)國(guó)家或地區(qū)批準(zhǔn)通過(guò)。近些年來(lái),因其顯著高效且不同于傳統(tǒng)利尿劑的作用,國(guó)內(nèi)外多個(gè)臨床指南中都推薦使用托伐普坦。

    2.1??托伐普坦的藥理作用

    對(duì)于人體體液平衡方面的調(diào)節(jié),血管加壓素是公認(rèn)最重要的激素,而它的分泌則主要受到來(lái)自滲透壓感受器和壓力感受器兩方面的調(diào)節(jié)。隸屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族的V受體,可分為V1(V1a)、V2和V3(V1b),它們廣泛分布于血管平滑肌細(xì)胞、遠(yuǎn)曲小管和集合管、垂體前葉和胰島。而托伐普坦是一種選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑,主要作用于V2受體,而V2受體則主要通過(guò)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)途徑發(fā)揮作用。

    托伐普坦的分子式為:C26H25IN203;相對(duì)分子質(zhì)量為:448.94;CAS登記號(hào):150683-30-0。在與V2受體相結(jié)合的能力方面,托伐普坦是血管加壓素的1.8倍;而相比于V1a受體,其與V2受體的結(jié)合能力達(dá)29倍以上。所以托伐普坦與V2受體的結(jié)合,對(duì)于血管加壓素來(lái)說(shuō)是一種競(jìng)爭(zhēng)性抑制,這種競(jìng)爭(zhēng)性抑制的結(jié)合使水通道蛋白(AQP2)從內(nèi)膜上脫落,導(dǎo)致血管加壓素結(jié)合位點(diǎn)的減少,也就無(wú)法發(fā)揮其拮抗利尿的作用;其次,托伐普坦使患者大量的潴留水隨尿液排出,顯著減少水潴留,降低容量負(fù)荷,但不會(huì)影響組織內(nèi)電解質(zhì)的水平,這種特性使得托伐普坦不會(huì)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)及?RAAS系統(tǒng)[2];另外,托伐普坦還能抑制環(huán)磷酸腺苷生成和積聚,利用減少水容量而升高了血液中鈉的濃度;最后,研究其對(duì)患者多囊腎治療的機(jī)制發(fā)現(xiàn),托伐普坦主要的作用是減少環(huán)磷酸腺苷的積聚,從而通過(guò)減少囊液分泌使得內(nèi)襯上皮增生,進(jìn)而抑制囊腫生長(zhǎng)。有研究表明,與安慰劑相比,托伐普坦抑制水分在腎臟的重吸收,使之隨尿液排出增加的同時(shí),并不增加尿液中鈉、鉀等離子的濃度,反之會(huì)糾正心力衰竭患者的稀釋性低鈉血癥,從而能顯著減輕患者的體重和水腫程度。

    2.2??托伐普坦的適應(yīng)征

    托伐普坦可用于治療各類伴有高容性或等容性低鈉血癥的疾病,包括充血性心力衰竭、肝硬化伴低鈉血癥以及抗利尿激素分泌異常綜合征等。電解質(zhì)紊亂在臨床上比較常見(jiàn),常見(jiàn)鈉、鉀離子紊亂。目前,托伐普坦已被批準(zhǔn)用于治療高容量或等容量低鈉血癥,或已經(jīng)出現(xiàn)了明顯低鈉血癥的癥狀,但不允許嚴(yán)格控制體液而進(jìn)行糾正的原發(fā)病的患者。而今唯一可以用于治療因肝硬化引起的低鈉血癥的“普坦類”藥物,也只有托伐普坦。失代償期肝硬化患者,醛固酮代謝受阻,導(dǎo)致水鈉調(diào)節(jié)代謝紊亂,常合并稀釋性低鈉血癥。臨床上使用醛固酮受體拮抗劑和袢利尿劑常用于控制肝硬化所致水鈉潴留,改善腹水,但并不總能緩解腹脹、下肢水腫、呼吸困難等癥狀。而托伐普坦是失代償期肝硬化患者難治性腹水的理想治療方法,可明顯改善難治性腹水所表現(xiàn)的腹脹等相關(guān)癥狀,提高生活質(zhì)量。另外一個(gè)與傳統(tǒng)利尿劑的不同之處在于,托伐普坦的作用部位在集合管的血管一側(cè),腎功能受損、腎小球?yàn)V過(guò)率降低并不能影響托伐普坦的治療效果,這提高了該藥物的安全性,使得使用人群范圍擴(kuò)大。

    2.3??托伐普坦在治療心力衰竭方面的應(yīng)用

    治療急慢性心力衰竭的關(guān)鍵是減輕容量超負(fù)荷,從而減少心力衰竭患者的再住院率,提高生活質(zhì)量。使用利尿劑仍是心衰治療的重要手段。多部心衰指南均強(qiáng)烈推薦,急性心力衰竭患者住院起始治療或心衰患者在院外出現(xiàn)充血癥狀時(shí),應(yīng)使用袢利尿劑以減輕充血癥狀。但在臨床實(shí)際應(yīng)用中,逐漸加大的袢利尿劑的劑量和利尿劑抵抗,均限制了利尿作用的最大化。由于托伐普坦獨(dú)特的排水作用,其現(xiàn)已成為治療充血性心力衰竭住院患者的重要工具,通過(guò)在日本的應(yīng)用資料,使用托伐普坦的有效性和安全性方面,有利的證據(jù)越來(lái)越多[3]。急性心力衰竭,包括慢性心力衰竭的急性惡化,最主要的治療方式是立即穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué),并且改善器官過(guò)度充血和改善體循環(huán)淤血。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),利尿劑的作用便凸顯出來(lái),其有效的排水作用是一個(gè)相當(dāng)關(guān)鍵的手段,因?yàn)樵诩毙孕牧λソ呋颊咧写蟾?0%的人有充血癥狀。而在此之前,通常給予呋塞米以快速解決急性心力衰竭帶來(lái)的相關(guān)問(wèn)題,然而,呋塞米有幾個(gè)負(fù)面影響:降低腎小球?yàn)V過(guò)率和刺激血漿腎素活性。持續(xù)靜脈注射呋塞米在保護(hù)腎功能方面可能沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。越來(lái)越多的住院后不久的急性心力衰竭患者,已開(kāi)始使用托伐普坦。當(dāng)呋塞米靜脈注射在急性心力衰竭(IIa級(jí)和證據(jù)等級(jí)A)患者的第一個(gè)60分鐘無(wú)效時(shí),可以考慮在第二個(gè)60分鐘注射托伐普坦[4]?,F(xiàn)在,顯示托伐普坦急性作用的報(bào)告越來(lái)越多。綜合最近的研究結(jié)果,托伐普坦的最佳給藥時(shí)機(jī)、最佳劑量以及其他利尿劑的最佳調(diào)整可能是托伐普坦治療急性心力衰竭成功的關(guān)鍵[3]。有研究顯示,入院后失代償性心力衰竭患者越早使用托伐普坦,能提高對(duì)藥物的反應(yīng)性、縮短住院時(shí)間,并且降低患者的住院病死率[5]。

    SMILE研究是一項(xiàng)在托伐普坦上市后對(duì)其持續(xù)監(jiān)測(cè)的研究,該研究顯示,在2011年至2015年間連續(xù)接受托伐普坦治療的患者中,43.6%的患者在實(shí)際臨床實(shí)踐中持續(xù)接受托伐普坦治療兩周以上[6]。其中,48.6%的患者為80歲以上的老年人。兩周后,他們?cè)谙轮[、肺淤血、呼吸困難、第三心音和肺部啰音方面的臨床癥狀在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善,但改善的患者數(shù)量在臨床上是細(xì)微的,這可能表明或許存在相當(dāng)多的“無(wú)應(yīng)答者”。在另一些研究中,有時(shí)會(huì)遇到對(duì)托伐普坦治療無(wú)反應(yīng)的患者,他們的尿量保持不變,他們的臨床癥狀也沒(méi)有改善??紤]到此,老年人群對(duì)托伐普坦的反應(yīng)可能是托伐普坦長(zhǎng)期治療成功的關(guān)鍵。在一項(xiàng)SMILE研究的子分析中提到,托伐普坦在80歲以上患者中的療效與年輕患者相似[7]。

    2.4??托伐普坦的不良反應(yīng)

    口干、口渴、頭暈、惡心、低血壓等癥狀都是托伐普坦常見(jiàn)的不良反應(yīng)。由于其在利尿的同時(shí)升高血中鈉離子的速度過(guò)快,所以高鈉血癥成為了托伐普坦的主要并發(fā)癥,會(huì)導(dǎo)致較為嚴(yán)重的滲透性脫髓鞘綜合征。鑒于此,英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局曾發(fā)出警告:在使用過(guò)程中,托伐普坦會(huì)導(dǎo)致人體內(nèi)血鈉濃度增加過(guò)于快速,因此容易引發(fā)較為嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀改變?nèi)鐫B透性脫髓鞘。對(duì)于血鈉水平較低和有滲透性脫髓鞘綜合征風(fēng)險(xiǎn)的患者,在使用托伐普坦時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的血電解質(zhì)水平。并且建議,在治療過(guò)程中調(diào)節(jié)血鈉的速度應(yīng)控制在前5個(gè)小時(shí)內(nèi)不大于6mmol/L,而后的6個(gè)小時(shí)內(nèi)則不大于8mmol/L。

    • ?總結(jié)

    當(dāng)選擇不同的利尿劑時(shí),臨床醫(yī)生需要判斷患者的不同病情,尤其是電解質(zhì)水平和引起電解質(zhì)紊亂的原因,以及藥物自身的特性,選擇不當(dāng)甚至?xí)又夭∏椤R蛩罅魧?dǎo)致稀釋性低鈉血癥的患者,身體內(nèi)潴留的水分更多,需選擇血管加壓素受體拮抗劑;相反地,如果患者因鹽過(guò)多導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境滲透壓升高,使用傳統(tǒng)利尿劑;另外,可以聯(lián)合不同的利尿劑,來(lái)糾正鈉鹽和水分同時(shí)潴留的情況。當(dāng)一類不依賴排鈉而排水藥物的出現(xiàn),增添了利尿劑的空白,各個(gè)品種作用于腎小管和集合管的不同位置,也豐富了臨床醫(yī)生的選擇,極大的支持了他們的工作,更為患者的生存提供了又一道保障。

    參考文獻(xiàn)

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    [5]?Matsukawa R, Kubota T, Okabe M, et al. Early use of V2 receptor antagonists is associated with a shorter hospital stay and reduction in in-hospital death in patients with decompensated heart failure[J]. Heart Vessels, 2016, 31(10): 1650-8.

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    [7]?Kinugawa K, Inomata T, Sato N, et al. Who Needs Longer Tolvaptan Treatment?[J]. Int Heart J, 2017, 58(1): 30-35.

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