補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS不孕癥療效的Meta分析

盛楠 曹夢(mèng)娣 趙薇

【摘 要】 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕癥的療效。方法：檢索CNKI、Wan Fang Data、VIP 、PubMed和CBM數(shù)據(jù)庫(kù)，查找補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕癥臨床療效觀察的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。采用Rev Man5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入文獻(xiàn)9篇，共810例患者，其中補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑治療組450例，單用來(lái)曲唑?qū)φ战M360例;在改善總有效率、妊娠率、子宮內(nèi)膜厚度、LH（促黃體生成激素）、FSH（促卵泡生成激素）水平方面，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑組優(yōu)于單用來(lái)曲唑組（P<0.05）;治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，安全性更高（P<0.05）。結(jié)論：與單純來(lái)曲唑治療相比，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑可有效改善多囊卵巢綜合征不孕癥患者的臨床癥狀，提高治療總有效率、妊娠率，增加子宮內(nèi)膜厚度，改善LH、FSH水平，且安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 補(bǔ)腎活血;來(lái)曲唑;多囊卵巢綜合征;不孕癥;Meta分析

【中圖分類號(hào)】R259?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2021）10-0053-06

Meta Analysis of the Treatment of Infertility in Polycystic Ovary with Chinese Herbal Medicines for Tonifying Kidney and Activating Blood Combined with Letrozole

SHENG Nan1 CAO Mengdi1 ZHAO Wei2*

1.Nanjing University of Chinese Medicine ，Nanjing 210023，China;

2.Nanjing Hospital of Chinese Medicine，Nanjing 210001，China

Abstract：Objective To evaluate the efficacy of kidney-tonifying and blood-activating herbs combined with letrozole in treating PCOS （Polycystic ovary syndrome）infertility. Methods To collect the randomized controlled trials about the clinical effect of treatment of PCOS infertility with kidney-tonifying and blood-activating herbs combined with letrozole by retrieval of CNKI， Wan Fang， VIP， PubMed and CBM databases. Meta analysis was carried out by Rev Man 5.3 software. Results A total of 9 articles were included. Totally 810 cases were included，including 450 in the treatment group and 360 in the control group;In terms of improving the total effective rate， pregnancy rate， endometrial thickness， LH levels， FSH levels， the treatment group is better than the control group（P<0.05）;The adverse reactions of treatment groups was lower than that of control group（P<0.05）. Conclusion Compared with letrozole treatment alone， the kidney-tonifying and blood-activating herbs combined with letrozole can effectively improve the clinical symptoms of patients with PCOS infertility， improve the total effective rate， pregnancy rate， increase the thickness of the endometrium， and regulate the levels of LH and FSH ，and have a high safety.

Keywords：Kidney-Tonifying and Blood-Activating Herbs; Letrozole; Polycystic Ovary Syndrome; Infertility; Meta Analysis

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）近年發(fā)病率逐年升高，臨床常表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、不孕、肥胖、多毛和痤瘡，遠(yuǎn)期可增加2型糖尿病及心腦血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重危害女性健康。排卵障礙為其主要臨床特征，PCOS導(dǎo)致70%左右的育齡期婦女出現(xiàn)排卵問題，是導(dǎo)致不孕的重要因素[1]。西醫(yī)主要通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌水平、促排卵途徑治療本病，但妊娠率不高[2]。來(lái)曲唑作為臨床常用促排卵藥物，通過降低雌激素負(fù)反饋?zhàn)饔茫龠M(jìn)促性腺按激素釋放激素的分泌，誘導(dǎo)卵泡發(fā)育及排卵，但其臨床整體療效有限。中醫(yī)認(rèn)為腎為封藏之本，內(nèi)藏先天之精，是生殖的根本。腎陽(yáng)腎陰的虛衰皆可導(dǎo)致瘀血的形成，從而阻塞胞脈，影響排卵。本研究通過檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，納入補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS不孕癥的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，明確補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑?qū)COS 不孕癥的臨床療效及安全性，為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索CNKI、Wan Fang Data、VIP、PubMed和CBM 數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間從建庫(kù)至2019年3月14日。中文檢索詞包括多囊卵巢、不孕癥、來(lái)曲唑、補(bǔ)腎活血等;英文檢索詞包括Polycystic ovary syndrome、Infertility、letrozole、randomized等。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法，合并手工檢索查漏補(bǔ)缺。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 使用補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS不孕癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，排除文獻(xiàn)綜述及回顧性研究。

研究對(duì)象：明確診斷為多囊卵巢排卵障礙性不孕患者，患者種族、年齡、病程、病例來(lái)源等不限;

治療措施：治療組干預(yù)措施為補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑;

結(jié)局指標(biāo)：包含總有效率、妊娠率、性激素水平、超聲指標(biāo)（子宮內(nèi)膜厚度、卵泡直徑、周期排卵率）及不良反應(yīng)等相關(guān)指標(biāo)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不同數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)檢出的文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅納入一篇，余排除;治療組聯(lián)合其他干預(yù)措施及含有多個(gè)對(duì)照組的文獻(xiàn);綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、臨床經(jīng)驗(yàn)等非臨床RCT研究文獻(xiàn);存在數(shù)據(jù)錯(cuò)誤或欠缺的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和提取資料，并交叉核對(duì)，如遇分歧，可兩人協(xié)商或?qū)で蟮谌浇鉀Q。提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者姓名及時(shí)間等;②研究對(duì)象的基本特征、各組樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等;③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)Cochrane手冊(cè)5.1.0版[3]中的方法對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①是否采用隨機(jī)分配方法;②是否進(jìn)行分配隱藏;③是否對(duì)受試者和干預(yù)實(shí)施者實(shí)施盲法;④是否對(duì)結(jié)局測(cè)評(píng)者采取盲法;⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整;⑥有無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果;⑦是否存在其他偏倚來(lái)源。每個(gè)條目分為“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不確定風(fēng)險(xiǎn)”3個(gè)等級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析方法 使用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)型變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 （SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用χ2檢驗(yàn)與I2定量分析研究結(jié)果間的異質(zhì)性，以選取效應(yīng)模型。當(dāng)P>0.1，I2<50% 時(shí)，說(shuō)明各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型;當(dāng)P<0.1，I2>50% 時(shí)，說(shuō)明各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果以森林圖表示，發(fā)表偏倚以漏斗圖分析。

結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初始檢出相關(guān)文獻(xiàn)295篇，所檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)及檢出文獻(xiàn)數(shù)量具體如下：CNKI（n=62）、Wanfang（n=102）、Vip （n=59）、Pubmed（n=3）、CBM（n=69），手工查漏得到2篇，查重后剩余129篇，閱讀題目與摘要后剩余25篇，閱讀全文復(fù)篩，最終納入文獻(xiàn)9篇。具體流程如圖1所示。

2.2 納入研究基本特征 本研究共納入810例患者，其中治療組450例，對(duì)照組360例。治療組干預(yù)措施為補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑，對(duì)照組干預(yù)措施為來(lái)曲唑。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入研究中3篇使用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇使用奇偶數(shù)字法，4篇僅提及隨機(jī)字樣，1篇未提及分組產(chǎn)生方法;納入所有試驗(yàn)均未提及分配隱藏、盲法;納入所有試驗(yàn)的研究資料完整，并不存在選擇性報(bào)告結(jié)果的現(xiàn)象，其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知。具體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總?cè)鐖D2、圖3所示。

3 Meta分析結(jié)果

3.1 總有效率 納入研究中共8篇文獻(xiàn)報(bào)道臨床總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：χ2=2.66，P=0.91，I2=0%，提示異質(zhì)性小，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.64，95%CI（3.02，7.14），P<0.00001]，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS不孕癥的總有效率高于單純來(lái)曲唑治療，如圖4所示。

3.2 妊娠率 納入研究中共8篇文獻(xiàn)報(bào)道妊娠率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：χ2=0.77，P=1.00，I2=0%，提示異質(zhì)性小，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.14，95%CI（2.23，4.43），P<0.00001]，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS不孕癥的妊娠率高于單純來(lái)曲唑治療，如圖5所示。

3.3 子宮內(nèi)膜厚度 納入研究中共6篇文獻(xiàn)報(bào)道子宮內(nèi)膜厚度。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：χ2=96.99，P<0.00001，I2=95%，提示各研究間存在明顯異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。逐篇排除文獻(xiàn)查找異質(zhì)性來(lái)源，發(fā)現(xiàn)剔除王瑞玉[8]研究結(jié)果后，異質(zhì)性改變（χ2=35.97，P<0.00001，I2=89%），余逐篇剔除異質(zhì)性改變不明顯，考慮王瑞玉的研究結(jié)果與其他研究差異較大，為異質(zhì)性的來(lái)源之一，其他可能由測(cè)量方式、檢查時(shí)間等差異造成。結(jié)果顯示，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑在增加子宮內(nèi)膜厚度方面優(yōu)于單用來(lái)曲唑[SMD=2.48，95%CI（1.43，3.52），P<0.00001]，如圖6所示。

3.4 性激素LH 納入研究中共5篇文獻(xiàn)報(bào)道性激素LH。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：χ2=79.69，P<0.00001，I2=95%，提示各研究間存在明顯異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。逐篇排除文獻(xiàn)查找異質(zhì)性來(lái)源，發(fā)現(xiàn)剔除鄧敬慧[11]研究結(jié)果后，異質(zhì)性改變（χ2=27.90，P<0.00001，I2=89%），余逐篇剔除異質(zhì)性改變不明顯，對(duì)鄧敬慧的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其治療后組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.47）。整體看來(lái)，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑在改善LH水平方面優(yōu)于單用來(lái)曲唑[SMD=-1.46，95%CI（-2.49，-0.43），P<0.05]，如圖7所示。

3.5 性激素FSH 納入研究中共3篇文獻(xiàn)報(bào)道性激素FSH。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：χ2=3.53，P=0.43，I2=0%，提示異質(zhì)性小，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.07，95%CI（-1.34，-0.80），P<0.00001]，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑在改善FSH水平方面高于單純來(lái)曲唑治療，如圖8所示。

3.6 不良反應(yīng)納入研究中共3篇文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)。治療組共報(bào)道不良反應(yīng)6例，包括胃腸道反應(yīng)4例，關(guān)節(jié)疼痛1例，頭暈1例;對(duì)照組共報(bào)道不良反應(yīng)16例，包括：胃腸道反應(yīng)8例，關(guān)節(jié)疼痛4例，呼吸困難2例，頭暈2例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：χ2=1.70，P=0.43，I2=0%，提示異質(zhì)性小，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.33，95%CI（0.12，0.89），P<0.05]，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS不孕癥的不良反應(yīng)更少，如圖9所示。

3.7 發(fā)表偏倚 繪制臨床總有效率情況的漏斗圖，結(jié)果顯示，各研究在漏斗圖中的分布呈不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，如圖10所示。

4 小結(jié)

多囊卵巢綜合征為常見的內(nèi)分泌疾病之一，尚無(wú)有效的治愈手段，主要特征表現(xiàn)為胰島素抵抗、高雄激素血癥及排卵障礙，是女性不孕的常見病因?？肆_米芬雖為公認(rèn)促排卵的一線藥物，但由于其易導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常生長(zhǎng)，宮頸黏液分泌增多， 在提高排卵率的同時(shí)，阻礙了受精和胚胎著床[13]。而來(lái)曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜及宮頸粘液影響較小，因此在提高妊娠率方面，來(lái)曲唑作用優(yōu)于克羅米芬[14]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病發(fā)病主要責(zé)之于腎?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩疲骸芭佣咛旃镏?，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子。”腎氣充盛是女性月經(jīng)來(lái)潮及受孕的基礎(chǔ)?，F(xiàn)代研究[15]表明，補(bǔ)腎類中藥可以提高體內(nèi)雌激素水平，促進(jìn)卵泡的發(fā)育及黃體功能，還可以增強(qiáng)垂體和卵巢的反應(yīng)性，從而改善腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的功能。腎中有元陰元陽(yáng)，若腎陽(yáng)不足，血液不溫，凝聚成瘀，阻礙卵子的排出;若腎陰不足，煎灼成瘀，阻礙胞脈，卵子亦無(wú)法排出。兩者皆可導(dǎo)致不孕，如《諸病源候論·婦人雜病諸候》所言：“積氣結(jié)搏于子臟，致陰陽(yáng)血?dú)獠徽{(diào)和，病結(jié)積而無(wú)子?！毖芯縖16]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血中藥可改善PCOS不孕癥患者體內(nèi)激素水平，提高妊娠率。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS不孕癥的療效與安全性，在提高妊娠率，改善子宮內(nèi)膜、性激素LH、FSH水平方面，聯(lián)合治療組療效高于單純西藥組，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于單純西藥組，其總有效率更高。但納入的文獻(xiàn)存在方法學(xué)質(zhì)量偏倚，研究的質(zhì)量不高，同時(shí)所檢索的相關(guān)文獻(xiàn)中，尚未發(fā)現(xiàn)陰性報(bào)道，導(dǎo)致可能存在發(fā)表偏倚。納入文獻(xiàn)均未提及樣本量的估算，部分研究樣本量較小。上述因素可影響研究結(jié)果準(zhǔn)確性，導(dǎo)致其證據(jù)質(zhì)量不高。綜上所述，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS不孕癥對(duì)比單純西藥治療療效更佳，且安全性更高。鑒于本研究的局限性，仍需要大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步驗(yàn)證補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS不孕癥的療效及安全性。

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（收稿日期：2020-10-23 編輯：劉 斌）

作者簡(jiǎn)介：盛楠（1994-）女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)婦科學(xué)。Email：shengnan313@163.com

通信作者：趙薇（1968-）女，漢族，碩士，主任中醫(yī)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)婦科學(xué)。Email：13851618926@163.com