腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后危險(xiǎn)因素分析

俞程程　　朱文燕　　徐情

[摘要] 目的 探討術(shù)前纖維蛋白原和血小板計(jì)數(shù)在預(yù)測腎透明細(xì)胞癌患者（CCRCC）預(yù)后中的價(jià)值。 方法 回顧性分析我院2005年1月至2015年1月行手術(shù)治療的300例非轉(zhuǎn)移性CCRCC患者的臨床資料。應(yīng)用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素生存分析，比較患者臨床病理特征與腫瘤特異性生存（CSS）和無復(fù)發(fā)生存（RFS）的關(guān)系，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析，篩選與CSS和RFS有關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示，纖維蛋白原是以CSS和RFS為終點(diǎn)事件的預(yù)后因素（P<0.001，P<0.001）。血小板計(jì)數(shù)是以RFS為終點(diǎn)事件的預(yù)后因素（P<0.001）。多因素分析結(jié)果顯示，纖維蛋白原是以CSS和RFS為終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)后因素（P<0.001，P=0.029）。血小板計(jì)數(shù)是以RFS為終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.015）。 結(jié)論 術(shù)前纖維蛋白原和血小板計(jì)數(shù)是CCRCC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因子，對預(yù)后評估具有十分重要的臨床意義。

[關(guān)鍵詞] 纖維蛋白原;血小板計(jì)數(shù); 預(yù)后;腎透明細(xì)胞癌

[中圖分類號(hào)] R737.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）12-0005-05

Analysis on the prognostic risk factors in patients with clear cell renal cell carcinoma

YU Chengcheng1? ?ZHU Wenyan2? ?XU Qing1

1.Department of Urology Surgery， the Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao? ?266003， China; 2.Operation Room， the Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao? ?266003， China

[Abstract] Objective To explore the value of preoperative fibrinogen and platelet count in predicting the prognosis of clear cell renal cell carcinoma（CCRCC）. Methods The clinical data of 300 cases of patients with non-metastatic CCRCC who underwent surgical treatment in our hospital from January 2005 to January 2015 were retrospectively analyzed.The univariate survival analysis was performed by Kaplan-Meier method and Log-rank test， and the correlation between the clinicopathological features and the cancer-specific survival（CSS） and recurrence-free survival（RFS） was compared. Cox proportional hazards regression model was used to analyze independent risk factors， and the independent risk factors related to CSS and RFS were screened. Results Univariate analysis showed that fibrinogen was a prognostic factor with cancer-specific survival （CSS） and recurrence-free survival （RFS） as end points（P<0.001， P<0.001）. Platelet count was a prognostic factor of RFS as an end point（P<0.001）. Multivariate analysis showed that fibrinogen was an independent prognostic factor with CSS and RFS as end points（P<0.001， P=0.029）. Platelet count was an independent prognostic factor with RFS as an end point（P=0.015）. Conclusion Preoperative fibrinogen and platelet count are independent impacting factors on the prognosis of patients with CCRCC， which are of great clinical significance for prognosis evaluation.

[Key words] Fibrinogen; Platelet count; Prognosis; Clear cell renal cell carcinoma

腎癌（Renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系中常見的惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的2%～3%，腎透明細(xì)胞癌（Clear cell renal cell carcinoma，CCRCC）是其主要的組織學(xué)類型[1-2]。越來越多的證據(jù)表明凝血因子和腫瘤生物活性存在相互關(guān)聯(lián)，凝血因子可能在人類腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中具有重要價(jià)值[3-5]。惡性腫瘤患者體內(nèi)的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)失常，患者的凝血功能存在異常，而這與惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移以及并發(fā)靜脈血栓等密切相關(guān)，也決定了腫瘤患者的預(yù)后以及生活質(zhì)量。目前隨著腫瘤病理學(xué)研究的進(jìn)展，惡性腫瘤生物學(xué)行為與凝血功能的相關(guān)性受到廣泛關(guān)注。有文獻(xiàn)報(bào)道，凝血系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)變化與胃癌、乳腺癌及食管癌等的進(jìn)展和淋巴結(jié)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移相關(guān)。血小板（Platelet，PLT）和纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）作為凝血途徑中的重要因子，其預(yù)測腫瘤預(yù)后的價(jià)值已經(jīng)在多種腫瘤中得到驗(yàn)證[6-7]，但其在腎透明細(xì)胞癌中的研究國內(nèi)鮮有報(bào)道。因此本研究的目的重在探究PLT和FIB在預(yù)測腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后中的價(jià)值，并對影響腎透明細(xì)胞癌患者的預(yù)后危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2005年1月至2015年1月行手術(shù)治療的300例非轉(zhuǎn)移性CCRCC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲;②我院初診并術(shù)后病理證實(shí)的非轉(zhuǎn)移性CCRCC患者;③患者術(shù)前3 d有完整的血常規(guī)化驗(yàn)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受過放療或化療;②既往有腫瘤病史或者慢性炎癥病史;③住院期間確診患有慢性炎癥;④合并自身免疫性疾病。隨訪300例CCRCC患者，男202例，女98例。年齡23～81歲，中位年齡54歲，隨訪時(shí)間4～131個(gè)月，中位隨訪時(shí)間48個(gè)月。

1.2 方法

采用電話與門診隨訪相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括患者的生存情況、死亡時(shí)間及死亡方式。隨訪截止時(shí)間為2016年12月、失訪或死亡。以PLT（100～300）×109/L為正常參考值，根據(jù)300×109/L將患者分為高、低PLT兩組。以FIB 2.0～4.0 g/L為正常參考值，根據(jù)4.0 g/L將患者分為高、低FIB兩組。年齡分組以60歲為界限分為高齡組和低齡組，根據(jù)手術(shù)方式分為根治性腎切除組和腎部分切除兩組，病理分級(jí)定義1/2級(jí)為早期分組，3/4級(jí)為晚期分組，病理分期定義pT1～2為早期分組，pT3～4為晚期分組。具體分組為：<60歲者119例，≥60歲者181例;男181例，女119例;吸煙者66例，無吸煙者234例;高血壓患者117例，無高血壓者183例;糖尿病患者45例，無糖尿病者255例;體檢發(fā)現(xiàn)221例，有癥狀者79例;有腫瘤壞死9例，無腫瘤壞死291例;腎部分切除257例，腎根治切除43例;FIB<4 g/L者250例，F(xiàn)IB≥4 g/L者50例;PLT<300×109/L者220例，PLT≥300×109/L者80例;G1/2期145例，G3/4期155例;pT1～2期189例，pT3～4期111例。

以腫瘤特異性生存（Cancer-specific survival，CSS）和無復(fù)發(fā)生存（Recurrence-free survival，RFS）為終點(diǎn)事件進(jìn)行分組，其中因腫瘤特異性病逝患者12例，無腫瘤特異性生存者288例;無復(fù)發(fā)生存患者282例，復(fù)發(fā)生存患者18例。

1.3 觀察指標(biāo)

采用χ2和Fisher′s確切概率法進(jìn)行各組間臨床病理特征的比較。對患者臨床資料如年齡、性別、是否吸煙、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、發(fā)現(xiàn)方式、手術(shù)方式、腫瘤壞死情況、病理T分期、病理分級(jí)、PLT、FIB進(jìn)行單因素生存分析，篩選出與CCRCC預(yù)后相關(guān)的因素，將其納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。應(yīng)用（x±s）描述服從正態(tài)分布的計(jì)量資料，應(yīng)用中位數(shù)（極差）描述非正態(tài)分布的連續(xù)性資料。各組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2和Fisher′s 確切概率法。應(yīng)用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析，應(yīng)用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CCRCC患者一般情況及CSS單因素生存分析

隨訪截止時(shí)，共有40例患者失訪，13例患者因心腦血管疾病等其他意外原因死亡，13例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，8例患者死于腫瘤相關(guān)因素。單因素分析結(jié)果顯示，發(fā)現(xiàn)方式（P<0.001，P<0.001）、腫瘤壞死（P<0.001，P<0.001）、病理T分期（P<0.001，P<0.001）、FIB（P<0.001，P<0.001）分別是以CSS和RFS為終點(diǎn)事件的預(yù)后因素。腫瘤分級(jí)（P<0.001）是以CSS為終點(diǎn)事件的預(yù)后因素，PLT（P<0.001）是以RFS為終點(diǎn)事件的預(yù)后因素。

2.2 CCRCC患者多因素生存分析

Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析，結(jié)果顯示腫瘤壞死、病理T分期、腫瘤分級(jí)、FIB是以CSS為終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.006，P<0.001，P=0.013，P<0.001）。同時(shí)，病理T分期、PLT、FIB是以RFS為終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)后因素（P<0.001，P=0.015，P=0.029）。

2.3 CCRCC患者生存率分析

通過Kaplan-Meier分析，低FIB組和高FIB組的1、3、5年RFS率分別為100.0%（300/300），99.0%（297/300），97.0%（291/300）和99.0%（297/300），96.0%（288/300），89.0%（267/300），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.050;P<0.05）。見圖1。低PLT組和高PLT組的1、3、5年RFS率分別為100.0%（300/300），99.0%（297/300），98.0%（294/300）和100.0%（300/300），96.0%（288/300），85.0%（255/300），1、3、5年CSS率分別為100.0%（300/300），99.0%（297/300），97.0%（291/300）和99.0%（297/300），96.0%（288/300），95.0%（285/300），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.534，6.817，P<0.05）。見圖2～3。

3 討論

盡管最近在CCRCC的遺傳和分子改變方面的研究取得了明顯進(jìn)展，如基因突變、染色體畸變和微RNA表達(dá)差異的研究，但CCRCC患者的常規(guī)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評估目前仍依賴于傳統(tǒng)的臨床病理預(yù)后變量。應(yīng)用常規(guī)的檢測指標(biāo)，如血常規(guī)、出凝血檢測指標(biāo)建立新型腫瘤預(yù)后預(yù)測模型，將使臨床CCRCC患者的預(yù)后診斷變得極為簡便，將有助于患者的臨床評估和治療。

本研究探討了FIB和PLT在CCRCC患者中預(yù)后評估的臨床意義。發(fā)現(xiàn)高FIB、PLT水平與進(jìn)展性病理特征如高病理分期之間存在明顯相關(guān)性。單因素生存分析表明術(shù)前高FIB的CCRCC患者的預(yù)后較低FIB患者差，無復(fù)發(fā)生存率低于低FIB患者。而高PLT患者的腫瘤特異性生存率和無復(fù)發(fā)生存率都低于低PLT患者。將各影響因素納入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析，結(jié)果表明PLT是影響無復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，F(xiàn)IB是影響腫瘤特異性生存率和無復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

有研究表明，高纖維蛋白原血癥和肝癌[8]、胃癌[6]、腎癌[9]、卵巢癌[10]和乳腺癌[11]等多種惡性腫瘤關(guān)系密切，多項(xiàng)研究證明FIB是影響腫瘤預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是目前關(guān)于術(shù)前FIB在CCRCC患者中預(yù)后評估價(jià)值的研究并不多。Du等[12]首先研究了FIB在286例接受根治性腎切除術(shù)的CCRCC患者中預(yù)后評估的價(jià)值，他們發(fā)現(xiàn)術(shù)前FIB與腫瘤分級(jí)、病理T分期和腫瘤大小存在明顯相關(guān)性。同時(shí)他們也證實(shí)術(shù)前FIB是無進(jìn)展生存和總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，其研究結(jié)果與我們的研究結(jié)果相一致。Pichler等[13]回顧性分析了994例接受根治性腎切除或腎部分切除的腎癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高FIB患者的無轉(zhuǎn)移生存率、腫瘤特異性生存率和總生存率都較差，這同樣與本研究結(jié)果一致。類似地，血小板增多癥也在某些惡性腫瘤患者中被發(fā)現(xiàn)，PLT與腫瘤預(yù)后的關(guān)系也得以廣泛研究。本研究中證明PLT是影響無復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，驗(yàn)證了Erdemir等[14]、Wosnitzer等[15]的發(fā)現(xiàn)。

關(guān)于FIB和PLT影響腫瘤預(yù)后的機(jī)制學(xué)者們做了相關(guān)研究。目前有大量研究表明惡性腫瘤與系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，因此腫瘤進(jìn)展引起的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)高纖維蛋白原血癥[16]。此外，癌細(xì)胞本身可以通過刺激單核細(xì)胞合成、表達(dá)纖維蛋白原等多種促凝物質(zhì)激活凝血系統(tǒng)[17]。Palumbo等[18]認(rèn)為FIB可促進(jìn)腫瘤間質(zhì)形成，并能促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞在微血管中的持續(xù)粘附，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤的進(jìn)展和傳播。血小板作為另一種重要的凝血物質(zhì)，可通過提供促凝表面而促進(jìn)癌癥相關(guān)凝血，并可積聚起來防止腫瘤細(xì)胞受到免疫反應(yīng)的損傷[19]。也有學(xué)者認(rèn)為，血小板通過作為促血管生成和抗血管生成蛋白的動(dòng)態(tài)存儲(chǔ)器而在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起作用[20-21]。

綜上所述，F(xiàn)IB和PLT影響腫瘤預(yù)后的機(jī)制較為復(fù)雜，但是明確的是FIB和PLT增高與惡性腫瘤預(yù)后不良相關(guān)。本研究表明，術(shù)前FIB是影響CCRCC患者腫瘤特異性生存率和無復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PLT是影響CCRCC患者無復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這對于預(yù)后評估具有十分重要的臨床意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 顧方六.腎腫瘤//吳階平.吳階平泌尿外科學(xué)[M].濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2004：889-917.

[2] 李鳴，何志嵩，高江平，等.多中心腎癌臨床特征分析[J].中華泌尿外科雜志，2010，31（2）：77-80.

[3] Perisanidis C，Psyrri A，Cohen EE，et al.Prognostic role of pretreatment plasma fibrinogen in patients with solid tumors：A systematic review and meta-analysis[J]. Cancer Treat Rev，2015，41（10）：960-970.

[4] Tas F，Kilic L，Duranyildiz D.Coagulation tests show significant differences in patients with breast cancer[J].Tumour Biol，2014，35（6）：5985-5992.

[5] Wang RT，Zhang LQ，Mu YP，et al.Prognostic significance of preoperative platelet count in patients with gallbladder cancer[J].World J Gastroenterol，2015， 21（17）：5303-5310.

[6] Yu W，Wang Y，Shen B.An elevated preoperative plasma fibrinogen level is associated with poor overall survival in Chinese gastric cancer patients[J].Cancer Epidemiol，2016，42：39-45.

[7] Qiu J，Yu Y，F(xiàn)u Y，et al.Preoperative plasma fibrinogen， platelet count and prognosis in epithelial ovarian cancer[J].J Obstet Gynaecol Res，2012，38（4）：651-657.

[8] Wang GY，Jiang N，Yi HM，et al.Pretransplant elevated plasma fibrinogen level is a novel prognostic predictor for hepatocellular carcinoma recurrence and patient survival following liver transplantation[J].Ann Transplant，2016，21：125-130.

[9] Obata J，Tanaka N，Mizuno R，et al.Plasma fibrinogen level： An independent prognostic factor for disease-free survival and cancer-specific survival in patients with localized renal cell carcinoma[J].BJU Int，2016，118（4）： 598-603.

[10] Stephan P，Christoph G，Veronika S，et al.Plasma fibrinogen levels and prognosis in patients with ovarian cancer：A multicenter study[J].The Oncologist，2009，14（10）：979-985.

[11] Mei Y，Zhao S，Lu X，et al.Clinical and prognostic significance of preoperative plasma fibrinogen levels in patients with operable breast cancer[J].PLoS One，2016，11（1）：543-549.

[12] Du J，Zheng JH，Chen XS，et al.High preoperative plasma fibrinogen is an independent predictor of distant metastasis and poor prognosis in renal cell carcinoma[J].Int J Clin Oncol，2013，18（3）：517-523.

[13] Pichler M，Hutterer GC，Stojakovic T，et al.High plasma fibrinogen level represents an independent negative prognostic factor regarding cancer-specific，metastasis-free，as well as overall survival in a European cohort of non-metastatic renal cell carcinoma patients[J].Br J Cancer， 2013，109（5）：1123-1129.

[14] Erdemir F，Kilciler M，Bedir S，et al.Clinical significance of platelet count in patients with renal cell carcinoma[J].Urol Int，2007，79（2）：111-116.

[15] Wosnitzer M，Polland A，Hai Q，et al.Role of preoperative platelet level in clinical and pathological outcomes after surgery for renal cortical malignancies[J].BJU Int，2011， 108（1）：73-79.

[16] Yu W，Wang Y，Shen B.An elevated preoperative plasma fibrinogen level is associated with poor overall survival in Chinese gastric cancer patients[J].Cancer Epidemiol，2016，42：39-45.

[17] Falanga A，Panova-Noeva M，Russo L.Procoagulant mechanisms in tumour cells[J].Best Pract Res Clin Haematol，2009，22（1）：49-60.

[18] Palumbo JS，Kombrinck KW，Drew AF，et al.Fibrinogen is an important determinant of the metastatic potential of circulating tumor cells[J].Blood，2000，96：3302-3309.

[19] Bambace NM，Holmes CE.The platelet contribution to cancer progression[J].J Thromb Haemost，2011，9（2）：237-249.

[20] Gay LJ， Felding-Habermann B.Contribution of platelets to tumour metastasis[J].Nat Rev Cancer，2011，11（2）：123-134.

[21] 鞠林成，史亞興，張輝，等.腎透明細(xì)胞癌中連環(huán)蛋白-δ的表達(dá)及臨床意義[J].疑難病雜志，2019，18（3）：285-288.

（收稿日期：2020-11-23）