三陰性乳腺癌臨床及超聲圖像特征與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析

劉心培，查海玲，鞏海燕，丁志穎，王 慧，栗翠英

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲診斷科，江蘇 南京 210029

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指同時(shí)缺乏雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達(dá)的乳腺癌［1］。TNBC占所有乳腺癌發(fā)病率的10%～27%［2］，與其他乳腺癌亞型相比，TNBC通常具有腫塊更大、淋巴結(jié)陽(yáng)性率更高、侵襲性更強(qiáng)、復(fù)發(fā)率較高、預(yù)后差等特點(diǎn)［3-4］。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌的主要轉(zhuǎn)移途徑，且患者的腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)臨床治療策略的選擇具有重要意義［5］。目前關(guān)于超聲對(duì)TNBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的研究較少。本文旨在探討TNBC的影響因素，準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，進(jìn)而精準(zhǔn)地選擇腋窩淋巴結(jié)的手術(shù)方案。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月—2019年9月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的162例TNBC女性患者，年齡27～78歲，平均年齡（51.98±0.79）歲，并根據(jù)腋窩淋巴結(jié)病理學(xué)情況分為轉(zhuǎn)移組（n=104）和非轉(zhuǎn)移組（n=58）。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 手術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為原發(fā)性TNBC患者；② 術(shù)前在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行超聲評(píng)估且影像學(xué)資料保留完整者；③ 腋窩清掃患者及前哨淋巴結(jié)陰性，未進(jìn)一步進(jìn)行腋窩清掃者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 超聲檢查前對(duì)腫塊或淋巴結(jié)進(jìn)行細(xì)針穿刺或組織學(xué)活檢等檢查的患者；② 檢查前接受過(guò)局部放療、全身化療、內(nèi)分泌治療等患者；③ 臨床或病理學(xué)檢查結(jié)果資料留存不完全者；④ 腋窩淋巴結(jié)病理學(xué)檢查提示為孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移者；⑤ 多發(fā)病灶者。

1.2 儀器與方法

采用意大利Esaote公司的MyLab Twice彩色多普勒超聲診斷儀，線(xiàn)陣探頭頻率為4～13 MHz。由2名工作經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲診斷科醫(yī)師回顧并分析患者超聲圖像，出現(xiàn)分歧時(shí)，商討后達(dá)成一致。參考2019年版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南［6］以及2013年版美國(guó)放射學(xué)會(huì)（American College of Radiology，ACR）乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BIRADS）［7］對(duì)患者進(jìn)行檢查，患者取仰臥位或側(cè)臥位，雙側(cè)手臂外展上舉，充分暴露雙側(cè)乳房及腋窩。

圖像參數(shù)分析內(nèi)容包括腫塊的大小、形態(tài)、是否平行于皮膚、邊緣、回聲模式、病灶后方回聲、鈣化及血流評(píng)估。① 腫塊大小：≤2或2～5或＞5 cm；② 腫塊形態(tài)：規(guī)則或不規(guī)則；③ 是否平行位生長(zhǎng)；④ 邊緣：光整或不光整；⑤ 回聲模式：均勻或不均勻；⑥ 病灶后方回聲：衰減、增強(qiáng)、不變或混合；⑦ 鈣化：以超聲圖像顯示為準(zhǔn)，分為有鈣化和無(wú)鈣化；⑧ 血流：參照Adler分級(jí)法［8］分為0～Ⅰ級(jí)、Ⅱ～Ⅲ級(jí)。

1.3 臨床病理學(xué)特征

本研究將患者分為≤45歲（n=43）和＞45歲（n=119）兩個(gè)年齡段；南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科采用中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)［9］確定Ki-67增殖指數(shù)臨界值：≤14%為低增殖組（n=15），＞14%為高增殖組（n=147）；組織學(xué)分級(jí)分為Ⅰ～Ⅱ級(jí)（包括Ⅱ級(jí)，n=51）、Ⅲ級(jí)（n=111）兩組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用頻數(shù)分布和百分率對(duì)樣本分組變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述；對(duì)單因素變量分類(lèi)間的差異描述采用χ2檢驗(yàn)；將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素logistic回歸模型，采用逐步回歸篩選獨(dú)立影響因素；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理學(xué)特征與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

年齡≤45歲、組織學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)的患者淋巴結(jié)陽(yáng)性率較高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而Ki-67增殖指數(shù)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 超聲特征與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

腫塊直徑越大（＞20 mm）、邊緣不光整、Adler血流分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)者淋巴結(jié)陽(yáng)性發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；腫塊的象限、形態(tài)、與皮膚的位置關(guān)系、回聲模式、病灶后方回聲、有無(wú)鈣化組內(nèi)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2），典型病例圖像見(jiàn)圖1、2。

圖1 典型病例1（患者，女性，39歲，腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性）腫塊的超聲圖像

表2 超聲特征與TNBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

圖2 典型病例2（患者，女性，57歲，腋窩淋巴結(jié)陰性）腫塊的超聲圖像

2.3 logistic回歸模型分析

患者的年齡、腫塊的大小、組織學(xué)分級(jí)和腫塊邊緣為T(mén)NBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表3 臨床病理學(xué)及超聲圖像特征與TNBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的logistic回歸分析

3 討 論

TNBC是一種高度異質(zhì)性的乳腺腫瘤，與其他亞型的乳腺癌相比，TNBC對(duì)化療的反應(yīng)較敏感，但侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展快、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后及生存率較差［1］。因此，對(duì)TNBC的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷尤為重要。腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)可以明確淋巴結(jié)狀態(tài)，但會(huì)帶來(lái)上肢水腫等并發(fā)癥，已逐步被前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）所代替，但SLNB仍有8.8%的假陰性率［10］，且SLNB的標(biāo)準(zhǔn)操作包含核素顯像，具有費(fèi)用高、有一定輻射等缺點(diǎn)。目前超聲作為乳腺癌檢查的主要手段，對(duì)于腋窩淋巴結(jié)診斷的特異度和靈敏度分別為49%～85%和96%［11-12］，既往有乳腺癌腋窩淋巴結(jié)預(yù)測(cè)模型報(bào)道［13］，尚缺乏TNBC的影像學(xué)腋窩淋巴結(jié)預(yù)測(cè)模型。

已有研究［14-15］顯示，年齡為乳腺癌發(fā)生的獨(dú)立影響因素，Ma等［14］的研究結(jié)果提示，在年輕的TNBC患者中（≤39歲），更容易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；在Radecka等［16］的報(bào)告中指出，年輕患者（≤40歲）乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)更高，ER表達(dá)率更低，更容易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。依據(jù)Anders等［17］的研究分組，本研究將患者分為≤45歲組和＞45歲組，前組的腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性率明顯高于后組，提示年齡與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移間存在相關(guān)性，且為T(mén)NBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

Ki-67增殖指數(shù)的高低反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性。目前，Ki-67在乳腺癌的治療、預(yù)測(cè)、預(yù)后等臨床工作中缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，CSCO指南［6］提出Ki-67臨界值定義應(yīng)根據(jù)各實(shí)驗(yàn)室具體情況決定，因此其在各個(gè)臨床工作階段的分界值難以一致［18］。以往對(duì)于Ki-67與乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究結(jié)果各不相同，楊麗等［19］研究認(rèn)為Ki-67增殖指數(shù)是預(yù)測(cè)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素，且轉(zhuǎn)移率與Ki-67增殖指數(shù)呈正相關(guān)，但也有研究［20］提示Ki-67增殖指數(shù)與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)明顯相關(guān)性。本研究根據(jù)Ki-67增殖指數(shù)將患者分為低陽(yáng)性率組（≤14%）和高陽(yáng)性率組（＞14%），單因素分析結(jié)果顯示，Ki-67增殖指數(shù)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與TNBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)性。但本次研究樣本量有限，且分組標(biāo)準(zhǔn)并未進(jìn)行細(xì)致探討，結(jié)果并不能完全否認(rèn)Ki-67增殖指數(shù)與TNBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無(wú)關(guān)，因此Ki-67的預(yù)測(cè)價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究［21］。

本研究結(jié)果提示，腫塊組織學(xué)分級(jí)與TNBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于Ⅰ～Ⅱ級(jí)，且多因素分析結(jié)果是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，組織學(xué)分級(jí)越高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率就越高，與Guo等［22］的研究結(jié)果一致。病理組織學(xué)分級(jí)越高，腫瘤惡性度越高、分化越差、侵襲性越強(qiáng)，越容易出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

二維超聲評(píng)估的腫塊大小多數(shù)小于術(shù)后病理學(xué)檢查所見(jiàn)，這里我們主要討論二維超聲圖像上的腫塊大小與TNBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。本研究的單因素和多因素分析結(jié)果也均顯示腫塊大小與TNBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性［13］，腫塊直徑＞20 mm的患者更容易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且腫塊大小是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫塊越大，其發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性就越大（P＜0.05）。

超聲目前是國(guó)內(nèi)乳腺癌檢查的主要手段之一，主要采用BI-RADS分類(lèi)進(jìn)行診斷［7］。腫塊的邊緣是否光整是辨別良惡性的主要特征之一，腫塊邊緣不光整（毛刺、分葉、成角等）表明其惡性程度更高，向周?chē)橄俳M織浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。本研究提示腫塊邊緣情況與TNBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，腫塊邊緣不光整容易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外在TNBC患者中血流Ⅱ～Ⅲ級(jí)的患者發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較高，說(shuō)明腫瘤惡性程度較高。而腫塊的形態(tài)不規(guī)則以及不平行于皮膚是乳腺癌普遍的生長(zhǎng)方式，這種生長(zhǎng)方式便于腫瘤更好地與周?chē)慕M織接觸以吸收養(yǎng)分。TNBC自身是一種異質(zhì)性疾病，故其超聲表現(xiàn)復(fù)雜多樣，但大多表現(xiàn)為不均勻低回聲、鈣化較少，與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并沒(méi)有太大的相關(guān)性［23］，可能是因?yàn)槟[瘤的惡性程度較高，生長(zhǎng)較快，壞死較為嚴(yán)重，而鈣化還未形成，偶有導(dǎo)管內(nèi)微鈣化。

本研究仍有不足之處：① 樣本量較少，得出的結(jié)論客觀(guān)性仍顯不足。② 未進(jìn)行前哨淋巴結(jié)和非前哨淋巴結(jié)的分組研究。③ 前哨淋巴結(jié)陰性，未進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃的患者，腋窩淋巴結(jié)仍有低概率轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。④ 未對(duì)腫瘤病理學(xué)類(lèi)型、腫瘤大小、是否存在脈管癌栓進(jìn)行分析。

綜上所述，TNBC患者中，年齡≤45歲、組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)、腫塊直徑越大（＞20 mm）、邊緣不光整以及Adler血流分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)者更容易發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，綜合超聲表現(xiàn)可以幫助臨床醫(yī)師提高對(duì)TNBC腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)能力，更好地選擇腋窩淋巴結(jié)的手術(shù)方案，減少不必要的SLNB及不必要的腋窩清掃。本研究樣本量較少，僅對(duì)腫塊二維超聲進(jìn)行了分析，今后將結(jié)合超聲造影、彈性成像及淋巴結(jié)超聲表現(xiàn)進(jìn)一步探討。